Actilyse®

Zur thrombolytischen Therapie bei aku­tem Herzinfarkt

• 90 Minuten (akzeleriertes)-Infusionsschema (s. Abschnitt 4.2) für Patienten innerhalb 6 Stunden nach Beginn der Symptome

• 3-Stunden-Infusionsschema (s. Abschnitt 4.2) für Patienten innerhalb 6 - 12 Stunden nach Beginn der Symptome und gesicherter Di­a­gno­se.

Bei Patienten mit aku­tem Herzinfarkt konnte durch Actilyse nachgewiesenermaßen die 30-Tage-Sterblichkeit gesenkt werden.

Zur thrombolytischen Therapie bei aku­ter mas­si­ver Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität

Die Di­a­gno­se Lungenembolie sollte möglichst mit­tels Pulmonalisangiographie oder nichtinvasiver Verfahren wie Lungenszintigraphie gesichert werden. Ein günstiger Einfluss auf Mortalität und Spätmorbidität ist bei Patienten mit Lungenembolie nicht nachgewiesen.

Zur thrombolytischen Therapie des aku­ten ischämischen Schlaganfalls (AIS) innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome und nach Ausschluss ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Blutung.

Actilyse sollte von ei­nem mit der Thrombolyse erfahrenen Arzt verordnet werden, der über ent­sprechende Möglichkeiten zur Überwachung der Be­handlung verfügt.

Die Anwendung von Actilyse sollte so früh wie möglich nach Symptombeginn erfolgen. Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Akuter Herzinfarkt

Dosierung
a) 90-Minuten (akzeleriertes)-Infusionsschema für Patienten mit aku­tem Herzinfarkt, bei denen mit der Be­handlung innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen werden kann.
Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 65 kg:

Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 65 kg sollte eine gewichtsbezogene Gesamtdosierung ent­sprechend der nachfolgenden Tabelle erfolgen:

b) 3-Stunden-Infusionsschema für Patienten mit aku­tem Herzinfarkt, bei denen mit der Be­handlung innerhalb 6 - 12 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen werden kann.
Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 65 kg:

Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 65 kg:

Begleittherapie:
Eine antithrombotische Begleittherapie nach den In­ter­na­tio­nalen Leitlinien für die Be­handlung von Patienten mit ST-Hebungsinfarkt wird empfohlen.

Art der Anwendung
Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös an­ge­wendet werden und ist für die unmit­telbare Anwendung bestimmt. Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alte­pla­se sind nicht für diese Indikation angezeigt. Hinsichtlich der Anleitung vor der Rekonstitution bzw. Anwendung bitte Abschnitt 6.6 beachten.

Akute massive Lungenembolie

Dosierung
Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 65 kg:
Es sollte eine Gesamtdosis von 100 mg Alte­pla­se in 2 Stunden verabreicht werden. Die größte Er­fahrung liegt mit folgendem Infusionsschema vor:

Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 65 kg:

Begleittherapie
Nach der Gabe von Actilyse sollte eine He­pa­rinisierung begonnen (oder wieder aufgenommen) werden, sobald die Werte der aPTT unterhalb des zweifachen der oberen Normalwertgrenze liegen. Die Infusion sollte angepasst werden, um aPTT Werte zwischen 50 und 70 s (1,5 - 2,5faches des Referenzwertes) aufrechtzuerhalten.

Art der Anwendung
Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös an­ge­wendet werden und ist zur unmit­telbaren Anwendung bestimmt. Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alte­pla­se sind nicht für diese Indikation angezeigt. Hinsichtlich der Anleitung vor der Rekonstitution bzw. Anwendung bitte Abschnitt 6.6 beachten.

Akuter ischämischer Schlaganfall

Die Anwendung darf nur unter der Ve­rantwortung und Nachsorge ei­nes speziell in der neurovaskulären Be­handlung erfahrenen Arztes vorgenommen werden. (s. Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung
Die empfohlene Gesamtdosis beträgt 0,9 mg Alte­pla­se/kg Körpergewicht (insgesamt höchstens 90 mg), beginnend mit ei­ner Anwendung von 10 % der Gesamtdosis in Form ei­nes initialen intravenösen Bo­lus und unmit­telbar anschließender intravenöser Infusion der restlichen Gesamtdosis über 60 Minuten.

*an­ge­wendet in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 1 mg/ml über 60 min als Infusion mit konstanter Infusionsrate.

Begleittherapie
Arzneimit­tel mit Einfluss auf Blut­ge­rinnung/Thrombozytenfunktion
Sicherheit und Wirk­samkeit dieses Dosisregimes wurde bei gleichzeitiger Gabe von He­pa­rin oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern wie Ace­tylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Be­handlung mit Actilyse nicht aus­reichend untersucht. Daher darf innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Be­handlung mit Actilyse aufgrund des erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos keine Gabe von intravenösem He­pa­rin oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern wie Ace­tylsalicylsäure erfolgen. Sofern He­pa­rin anderweitig indiziert erscheint (z. B. zur Prophylaxe von tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­sen), darf die Dosis 10.000 I.E. täglich subkutan nicht überschreiten.

Art der Anwendung
Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös an­ge­wendet werden und ist zur unmit­telbaren Anwendung bestimmt. Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alte­pla­se sind nicht für diese Indikation angezeigt. Hinsichtlich der Anleitung vor der Rekonstitution bzw. Anwendung bitte Abschnitt 6.6 beachten.

Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen liegen begrenzte Er­fahrungen vor. Actilyse ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren zur Be­handlung ei­nes aku­ten ischämischen Schlaganfalls kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Dosierung für Jugendliche ≥ 16 Jahren ist die gleiche wie für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.4 zu Empfehlungen einzusetzender Bildgebungsverfahren vor der Anwendung).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Ge­gen­anzeigen bei aku­tem Herzinfarkt, aku­ter mas­si­ver Lungenembolie und aku­tem ischämischem Schlaganfall:

Actilyse ist kon­tra­in­di­ziert in Situationen, die mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko einhergehen, wie bei:

• wesentlicher Blut­ge­rin­nungs­störung akut oder innerhalb der letzten 6 Monate

• bekannter hämorrhagischer Diathese

• manifester oder kurz zurückliegender schwerer oder lebensgefährlicher Blutung

• Schädigung des Zentralnervensystems in der Anamnese (z. B. Neoplasma, Aneurysma, in­tra­kra­ni­el­le oder spi­nale Operation)

• kurz zurückliegender (weni­ger als 10 Tage) Entbindung, kurz zurückliegender Punktion ei­nes nicht komprimierbaren Blutgefäßes (z. B. Vena subclavia oder Vena jugularis)

• unkontrollierbarer schwerer ar­te­ri­eller Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

• bakterieller Endokarditis, Perikarditis

• aku­ter Pan­krea­ti­tis

• aktiven ulzerativen Er­krankungen im Gastroin­tes­ti­naltrakt, Ösophagusvarizen, bekannten ar­te­ri­ellen Aneurysmata und/oder ar­te­ri­eller/venöser Missbildung

• Neoplasie mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko

• schwerer Le­bererkrankung einschließlich Le­berversagen, Zirrhose, Pfort­ader­hoch­druck (Ösophagusvarizen) und aktiver He­pa­ti­tis

• größeren Operationen oder schweren Traumen innerhalb der vergangenen 3 Monate.

Zusätzliche Ge­gen­anzeigen bei aku­tem Herzinfarkt und aku­ter mas­si­ver Lungenembolie

• Jeder hämorrhagische Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannten Ur­sprungs in der Anamnese

• Anamnestisch bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, außer ei­nem ge­genwärtigen aku­ten ischämischen Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden.

• Patienten, die eine wirksame orale Antikoagulanzientherapie erhalten (z. B. Vi­ta­min‑K‑Antagonisten mit INR > 1,3) (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzliche Ge­gen­anzeigen bei aku­tem ischämischem Schlaganfall

• geringfügige neurologische Defizite oder Symptome, die sich vor Infusionsbeginn rasch bessern

• klinisch (z. B. NIHSS > 25) bzw. durch geeignete bildgebende Verfahren nachgewiesener schwerer Schlaganfall

• be­ste­hende, anamnestisch bekannte in­tra­kra­ni­el­le Blutung oder Verdacht darauf

• Nachweis für eine in­tra­kra­ni­el­le Blutung (ICH) im Computertomogramm

• Symptome, die auf eine Subarachnoidalblutung hinweisen, selbst bei nor­ma­lem Computertomogramm

• Patienten, die eine wirksame Antikoagulation erhalten (z. B. Vi­ta­min‑K‑Antagonisten mit INR > 1,7) (siehe Abschnitt 4.4).

• He­pa­ringabe innerhalb der vergangenen 48 Stunden und Thromboplastinzeit oberhalb des Normalwertes

• Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese und be­glei­ten­dem Diabetes

• Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate

• Thrombozytenzahl unter 100 000/mm3

• systolischer Blutdruck > 185 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 110 mm Hg oder wenn der Blutdruck unter sorgfältiger Be­handlung nicht unter diese Werte gesenkt werden kann

• Blutzucker < 50 mg/dl (siehe Abschnitt 4.4) oder > 400 mg/dl (< 2,8 mM oder > 22,2 mM).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Actilyse ist bei Kindern unter 16 Jahren zur Be­handlung ei­nes aku­ten ischämischen Schlaganfalls kon­tra­in­di­ziert (Jugendliche ≥ 16 Jahre siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Die geeignete Packungsgröße von Alte­pla­se sollte sorgfältig und ent­sprechend der beabsichtigten Anwendung ausgewählt werden. Die 2 mg Durchstechflasche von Alte­pla­se ist wegen des Risikos ei­ner mas­si­ven Unterdosierung nicht angezeigt zur Anwendung bei aku­tem Herzinfarkt, aku­ter mas­si­ver Lungenembolie oder aku­tem ischämischem Schlaganfall. Nur die 10 mg, 20 mg oder 50 mg Durchstechflaschen sind zur Anwendung bei diesen Indikationen angezeigt.
Es wird empfohlen, bei der Be­handlung mit Actilyse auf jeden Fall die üblichen Geräte und Medikamente zur Reanimation bereitzustellen.

Über­emp­find­lich­keit
Immunvermit­telte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Actilyse kön­nen durch den Wirkstoff Alte­pla­se oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le verursacht werden. Eine anhaltende Bildung von Antikörpern ge­gen das re­kom­bi­nante, menschliche Gewebs-Plas­mi­no­genaktivator-Molekül wurde nach einmaliger Be­handlung nicht be­ob­ach­tet. Es liegen keine systematischen Er­fahrungen zu ei­ner wiederholten Anwendung von Actilyse vor.
Es be­steht außerdem ein Risiko für Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, die durch nicht-immunologische Mechanismen vermit­telt werden.

Das Angioödem ist die am häufigsten unter Actilyse berichtete Über­emp­find­lich­keitsreaktion. Dieses Risiko kann bei der Therapie des aku­ten ischämischen Schlaganfalls und/oder bei gleichzeitiger Be­handlung mit ACE-Hem­mern erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die mit Actilyse behandelt werden, sind während und bis zu 24 Stunden nach der Infusion auf ein Angioödem zu überwachen.

Bei Auftreten ei­ner schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktion (z. B. Angioödem) sollte die Infusion abgebrochen und unverzüglich geeignete Be­handlungsmaßnahmen eingeleitet werden. Diese kön­nen auch eine Intubation umfassen.

Blutungen
Die häufigste Kom­plikation im Rahmen ei­ner Actilyse-Therapie be­steht in Blutungen. Eine gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, die die Blut­ge­rinnung oder Blutplättchenfunktion beeinflussen, kann zu Blutungen beitragen (siehe Abschnitt 4.3) (siehe Abschnitt 4.2 zu AIS). Da die Therapie mit Actilyse zu ei­ner Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus fri­schen Punktionsstellen kommen. Eine thrombolytische Therapie erfordert daher eine sorgfältige Beobachtung sämtlicher möglicher Blutungsstellen (darunter solche nach Einführung ei­nes Katheters, operative Gefäßfreilegung und Nadelpunktion). Die Anwendung starrer Katheter, intramuskuläre In­jektionen und nicht unbedingt erforderliche Maßnahmen am Patienten sollten während der Therapie mit Actilyse vermieden werden.
Sollte eine potenziell bedrohliche Blutung, insbesondere eine ze­re­brale Blutung, auftreten, muss die fibrinolytische Therapie abgebrochen werden. Eine gleichzeitige Gabe von He­pa­rin muss ebenfalls sofort beendet werden. Wegen der kurzen Halbwertszeit und des geringen systemischen Effekts von Actilyse auf die Ge­rin­nungs­fak­toren ist im Allgemeinen eine Substitution von Ge­rin­nungs­fak­toren nicht notwendig. In den meisten Fällen lassen sich Blutungen durch Unterbrechung der fibrinolytischen und antikoagulatorischen Therapie, Volu­men­er­satz und manuelle Kompression des blutenden Gefäßes beherrschen. Wurde innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung He­pa­rin verabreicht, sollte die Gabe von Pro­ta­min erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutung damit nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutprodukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Kryopräzipitaten, Frischplasma (fresh frozen plasma) und Blutplättchen sollte in Erwägung gezogen werden; dabei ist klinische und Laborkontrolle nach jeder Ver­ab­rei­chung erforderlich. Anzustreben ist ein Fi­bri­no­genspiegel von 1 g/l durch die Kryopräzipitat-Transfusion. Als letzte Alterna­ti­ve kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.

Bei älteren Patienten be­steht eine erhöhte in­tra­kra­ni­el­le Blutungsgefahr; bei diesen Patienten sollte daher das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig geprüft werden.

Der therapeutische Nutzen ist besonders sorgfältig ge­gen eventuelle Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei:

• kleinen fri­schen Traumen wie Biopsien, Punktion größerer Gefäße, intramuskulären In­jektionen

• länger andauernde (> 2 Minuten) oder trau­matische Wiederbelebungsmaßnahmen oder Herzdruckmassage

• Patienten unter oraler Antikoagulanzientherapie: Der Einsatz von Actilyse kann in Betracht gezogen werden, wenn die Dosierung oder die Zeit seit der letzten Einnahme ei­ner Antikoagulanzientherapie eine restliche Wirk­samkeit unwahrscheinlich erscheinen lassen. Dies ist durch geeignete Tests auf antikoagulative Ak­ti­vi­tät betreffender Produkte, die keine klinisch relevante Ak­ti­vi­tät auf das Koagulationssystem zeigen (z.B. INR ≤ 1,3 (aku­ter Herzinfarkt und Lungenembolie) oder INR ≤ 1,7 (AIS) für Vi­ta­min-K-Antagonisten oder andere relevante Tests für andere orale Antikoagulanzien sind innerhalb des jeweiligen Normbereichs) zu bestätigen.

Thromboembolie
Die Anwendung von Actilyse kann das Risiko für thromboembolische Er­eignisse bei Patienten mit be­ste­henden Thromben, z. B. Linksherzthrombus (Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder Vor­hof­flim­mern usw.), erhöhen.

Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher nur begrenzte Er­fahrungen vor.
Wenn die Anwendung von Actilyse zur Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls bei sorgsam ausgewählten Jugendlichen ≥ 16 Jahren erwogen wird, ist der Nutzen auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis sorgfältig ge­gen die Risiken abzuwägen und ggf. mit dem Patienten und den Sorgeberechtigten zu besprechen. Jugendliche ≥ 16 Jahre sind ent­sprechend den Anweisungen in der Fachinformation für Erwachsene zu behandeln, nachdem mit geeigneten Bildgebungsverfahren „Stroke Mimics“ ausgeschlossen wurden und ein Arterienverschluss für das neurologische Defizit bestätigt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei aku­tem Herzinfarkt und aku­ter mas­si­ver Lungenembolie

Eine Dosis von mehr als 100 mg Alte­pla­se darf wegen ei­nes zusätzlich erhöhten in­tra­kra­ni­el­len Blu­tungs­ri­si­kos nicht verabreicht werden.

Daher ist besonders darauf zu achten, dass die Alte­pla­se-Dosis ent­sprechend den im Abschnitt 4.2 gegebenen Hinweisen infundiert wird.

Wie bei allen Thrombolytika ist der erwartete therapeutische Nutzen sehr sorgfältig ge­gen eventuelle Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei Patienten mit:

• ei­nem systolischen Blutdruck > 160 mm Hg (siehe Abschnitt 4.3)

• ei­nem Körpergewicht < 50 kg

• fortgeschrittenem Alter, d. h. Patienten ab 75 Jahren, da hier das Risiko intraze­re­braler Blutungen erhöht sein kann.

GPIIb/IIIa-Antagonisten
Gleichzeitige Gabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blu­tungs­ri­si­ko.

Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei aku­tem Herzinfarkt

Arrhythmie:
Eine koronare Thrombolyse kann zu ei­ner reperfusionsassoziierten Arrhythmie führen.
Reperfusionsarrhythmien könnten zu ei­nem Herzstillstand führen, kön­nen lebensbedrohlich sein und erfordern eventuell eine konventionelle anti­ar­rhyth­mi­sche Therapie.

Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei aku­tem ischämischen Schlaganfall

Eine thrombolytische Be­handlung erfordert eine ange­mes­sene Überwachung. Die Be­handlung darf nur unter der Ve­rantwortung von und Überwachung durch Ärzte durchgeführt werden, die in der neurovaskulären Versorgung und in der Anwendung thrombolytischer Be­handlungen geschult und erfahren sind und über die notwendigen Möglichkeiten zur Überwachung dieser Anwendung verfügen. Für die Bestätigung der Be­handlungsindikation kön­nen gegebenenfalls ferndia­gnos­tische Maßnahmen in Betracht gezogen werden, siehe Abschnitte 4.1 und 4.2.

Besondere Warnhinweise/Umstände im Zusammenhang mit vermindertem Nutzen-Risiko-Verhältnis:

Blutungen
Die intraze­re­brale Blutung stellt die bedeutendste Nebenwirkung der Be­handlung ei­nes aku­ten ischämischen Schlaganfalls dar (bis zu 15 % der Patienten, jedoch ohne einen hierdurch verursachten Anstieg der Gesamtmortalität und ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmortalität und schwerwiegender Behinderung zusammen betrachtet, d. h. modified Rankin Scale 5 und 6).
Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit ei­nem aku­ten ischämischen Schlaganfall, die mit Actilyse behandelt werden, ein deutlich hö­he­res Risiko in­tra­kra­ni­el­ler Blutungen, zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen.
Dies gilt insbesondere unter folgenden Bedingungen:

• je mehr Zeit zwischen dem Einsetzen der Schlaganfall-Symptome und Be­handlungsbeginn verstreicht, desto geringer fällt der klinische Nettonutzen aus. Deshalb sollte die Anwendung von Actilyse nicht verzögert werden.

• Patienten, die mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (ASS) vorbehandelt sind, kön­nen ein hö­he­res Risiko für intraze­re­brale Blutungen und/oder Mortalität haben, besonders wenn die Be­handlung mit Actilyse sich verzögert.

• im Vergleich mit jüngeren Patienten kann es bei Patienten im fortgeschrittenen Alter (über 80 Jahren) unabhängig von der Be­handlung zu ei­nem et­was schlechteren Be­handlungsergebnis kommen. Es ist auch wahrscheinlicher, dass bei ihnen die Schwere der Schlaganfälle ausgeprägter ist, was bei ei­ner thrombolytischen Be­handlung zu ei­nem hö­he­ren absoluten Risiko für intraze­re­brale Blutungen führen kann im Vergleich zu leichteren Schlaganfällen oder im Vergleich mit nicht behandelten Patienten. Auch wenn die verfügbaren Daten darauf hinweisen, dass der Nettonutzen von Actilyse bei Patienten über 80 Jahren im Vergleich mit jüngeren Patienten geringer ausfällt, kann Actilyse bei Patienten über 80 Jahren nach in­di­vi­du­el­ler Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Patienten im fortgeschrittenen Alter sind erst nach sorgfältiger Prüfung zu behandeln, wobei sowohl der allgemeine Gesundheitszustand als auch der neurologische Status zu berücksichtigen sind.

Besondere Patientengruppen mit re­du­ziertem Nutzen-Risiko-Verhältnis
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei ei­ner Anwendung von Actilyse ist bei AIS‑Patienten eingehend zu prüfen, wenn Folgendes zutrifft:

• Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit ei­nem Schlaganfall in der Vorgeschichte (s. auch Abschnitt 4.3) oder ei­nem schlecht ein­ge­stel­lten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv anzusehen.

• Bei Patienten mit ei­nem sehr leichten Schlaganfall überwiegen die Risiken den zu erwartenden Nutzen (s. Abschnitt 4.3).

• Patienten mit sehr schwerem Schlaganfall sollten wegen des hö­he­ren Risikos von intraze­re­bralen Blutungen bzw. erhöhtem Sterblichkeitsrisiko nicht behandelt werden (s. Abschnitt 4.3).

• Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten be­steht eine größere Gefahr ei­nes ungünstigen Ausgangs einschließlich schwerwiegender Blutungen und des Todes. Für diese Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders eingehend erwogen werden.

• Bei Schlaganfall-Patienten sinkt die Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Ausgang mit zunehmender Dauer zwischen dem Einsetzen der Symptome und Einleitung der Be­handlung, zunehmendem Lebensalter, zunehmendem Schweregrad des Schlaganfalls sowie erhöhtem Blutglucosespiegel zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme; die Wahrscheinlichkeiten für bleibende schwerwiegende Behinderungen und Tod oder symptomatische in­tra­kra­ni­el­le Blutungen steigen dabei unabhängig von der Art der Be­handlung.

• Krampfanfall bei Einsetzen ei­nes Schlaganfalls (Eine thrombolytische Therapie bei diesen Patienten ist nur dann in Betracht zu ziehen, wenn kein Verdacht auf einen Stroke Mimic oder ein signifikantes Kopftrauma be­steht).

• Bei Patienten mit ei­nem anfänglichen Blutzuckerwert < 50 mg/dl kann eine Thrombolyse in Betracht gezogen werden, nachdem die Blutzuckerwerte auf einen normalen Wert korrigiert wurden, sofern die AIS-Di­a­gno­se be­stehen bleibt (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung des Blutdrucks
Es ist eine Blutdrucküberwachung während der Be­handlung und in den ersten 24 Stunden nach der Alte­pla­se-Be­handlung erforderlich. Eine intravenöse antihypertensive Therapie wird empfohlen, wenn der systolische Wert bei > 180 mmHg oder der diastolische Wert bei > 105 mmHg liegt.

Sonstige besondere Warnhinweise
Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen.
Wegen erhöhter Blutungsgefahr sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebehandlung mit Alte­pla­se keine Be­handlung mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern begonnen werden.

Actilyse enthält Poly­sor­bat 80
Dieses Arzneimit­tel enthält 1,0 mg, 2,0 mg bzw. 5,0 mg Poly­sor­bat 80 pro 10‑mg-, 20‑mg- bzw. 50‑mg-Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Actilyse und Arzneimit­teln, die nor­mal­erweise bei Patienten mit aku­tem Myo­kard­infarkt, aku­ter mas­si­ver Lungenembolie oder aku­tem ischämischen Schlaganfall eingesetzt werden, durchgeführt.

Arzneimit­tel mit Einfluss auf Blut­ge­rinnung/Thrombozytenfunktion
Arzneimit­tel, welche die Blut­ge­rinnung beeinflussen oder die Thrombozytenfunktion verändern, kön­nen die Blutungsgefahr vor, während oder nach ei­ner Be­handlung mit Alte­pla­se erhöhen. Diese Präparate sollen in den ersten 24 Stunden nach der Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls mit Actilyse vermieden werden. Hinsichtlich der Vorbehandlung mit diesen Sub­stan­zen siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4.

ACE-Hem­mer
Die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern kann das Risiko ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Gabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blu­tungs­ri­si­ko.

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Alte­pla­se bei Schwangeren vor. Nicht-klinische Studien, die mit Alte­pla­se in hö­he­ren Dosierungen als beim Men­schen durchgeführt wurden, zeigten eine fe­tale Unreife und/oder Embryotoxizität. Embryotoxizität ist auf die bekannte pharmakologische Wirkung von Alte­pla­se zurückzuführen. Alte­pla­se gilt nicht als teratogen (siehe Abschnitt 5.3).
Im Fall ei­ner aku­ten le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung ist der Nutzen ge­gen das eventuelle Risiko abzuwägen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Alte­pla­se in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Alte­pla­se beim Tier in die Milch übergeht.
Actilyse sollte mit Vorsicht bei stillenden Müttern an­ge­wendet werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung von Actilyse unterbrochen werden soll.

Fertilität
Klinische Daten zur Fertilität sind für Actilyse nicht verfügbar. Nicht-klinische Studien, die mit Alte­pla­se durchgeführt wurden, zeigten keine unerwünschte Wirkung in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht zutreffend.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit Actilyse in Verbindung gebracht werden, sind Blutungen verschiedenster Art, die in ei­nem Abfall des Hämatokrit- und/oder Hämoglobinwertes resultieren.

Die Nebenwirkungen werden nachstehend nach Häufigkeit und Sys­tem­or­gan­klas­sen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit wird gemäß fol­gen­der Konvention angegeben: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), Selten (≥1/10 000, <1/1 000), Sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Abgesehen von intraze­re­bralen/in­tra­kra­ni­el­len Blutungen als Nebenwirkung in der Indikation Schlaganfall und Reperfusionsarrhythmien in der Indikation aku­ter Myo­kard­infarkt gibt es keinen me­di­zi­ni­schen Grund anzunehmen, dass das qualitative und quantitative Nebenwirkungsprofil in den Indikationen aku­te massive Lungenembolie und aku­ter ischämischer Schlaganfall unterschiedlich von dem in der Indikation aku­ter Myo­kard­infarkt ist.

Tabelle 1 Nebenwirkungen bei aku­tem Herzinfarkt, aku­ter mas­si­ver Lungenembolie und aku­tem ischämischem Schlaganfall

* Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

** Herzerkrankungen
Wie bei anderen fibrinolytischen Sub­stan­zen wurden die oben genannten Er­eignisse als Folgeerscheinung ei­nes Herzinfarktes und / oder ei­ner thrombolytischen Be­handlung berichtet. Diese kardialen Er­eignisse können lebensbedrohlich sein und zum Tode führen.

*** Häufigkeitsberechnung
Diese Nebenwirkungen wurden nach Zulassung des Arzneimit­tels be­ob­ach­tet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht größer als „selten“, könnte jedoch nied­ri­ger sein. Eine genaue Berechnung der Häufigkeit ist nicht möglich, da diese Nebenwirkungen nicht in klinischen Studiendatenbanken mit 8 299 Patienten auftraten.

Für Patienten, die einen Schlaganfall (einschließlich in­tra­kra­ni­el­ler Blutungen) oder andere schwerwiegende Blutungen erlitten, sind Fälle bleibender Behinderung und Todesfälle beschrieben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Wenn die empfohlene Maximaldosis überschritten wird, steigt das Risiko in­tra­kra­ni­el­ler Blutungen.
Bei Überdosierung von Actilyse kann es trotz der relativen Fibrinspezifität zu ei­nem klinisch bedeutsamen Abfall von Fi­bri­no­gen und anderer Ge­rin­nungs­fak­toren kommen.

Therapie
In den meisten Fällen reicht es, die physiologische Erholung der Faktoren nach Beendigung der Therapie mit Actilyse abzuwarten. Bei schweren Blutungen ist die Gabe von Frischplasma (fresh frozen plasma) zu empfehlen, erforderlichenfalls kön­nen syn­thetische Antifibrinolytika gegeben werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotisches Mittel, ATC Code: B 01 A D 02.

Wirkmechanismus
Der Wirkstoff von Actilyse ist Alte­pla­se, ein re­kom­bi­nan­ter, menschlicher Gewebs-Plas­mi­no­genaktivator, ein Glykoprotein, welches Plas­mi­no­gen direkt zu Plasmin ak­ti­viert. Bei intravenöser Ver­ab­rei­chung bleibt Alte­pla­se im Kreislauf relativ inaktiv. Nach Bindung an Fibrin ak­ti­viert Alte­pla­se das ebenfalls an Fibrin ge­bun­dene Plas­mi­no­gen zu Plasmin, welches das Fibringerinnsel abbaut, sodass es zu ei­ner Auflösung kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Auf Grund der relativen Fibrinspezifität kommt es nach ei­ner Dosis von 100 mg Alte­pla­se nach 4 Stunden zu ei­nem mäßigen Abfall des Fi­bri­no­gens auf et­wa 60 % des Ausgangswertes. Nach 24 Stunden erreicht dieser im Allgemeinen wieder 80 %.
Plas­mi­no­gen und alpha-2-Antiplasmin fallen nach 4 Stunden auf et­wa 20 % bzw. 35 % des Ausgangswertes und steigen wieder auf 80 % nach 24 Stunden. Ein ausgeprägter, längerdauernder Fi­bri­no­genabfall wird nur bei wenigen Patienten be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In ei­ner an über 40 000 Patienten mit aku­tem Herzinfarkt durchgeführten Studie (GUSTO) führte die Gabe von 100 mg Alte­pla­se über 90 Minuten und ei­ner be­glei­ten­den Infusion von intravenösem He­pa­rin zu ei­ner nied­ri­geren Sterblichkeit nach 30 Tagen (6,3 %) im Vergleich zur Gabe von 1,5 Mio. E Strep­to­ki­na­se über 60 Minuten mit intravenösem oder subkutanem He­pa­rin (7,3 %). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten war 60 und 90 Minuten nach der Thrombolysebehandlung eine hö­he­re Infarkt-bezogene Offenheitsrate als bei Strep­to­ki­na­se zu beobachten. Nach 180 Minuten oder später waren keine Unterschiede in der Offenheitsrate festzustellen.

Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate ist unter Actilyse im Vergleich zu Patienten ohne thrombolytische Therapie nied­ri­ger.

Die Freisetzung des Enzyms alpha-Hy­dro­xybu­ty­rat-de­hy­dro­ge­nase (HBDH) ist vermindert. Die globale Ventrikelfunktion und auch die regionale Wandbewegung sind im Vergleich zu Patienten ohne fibrinolytische Therapie besser erhalten.

Akuter Herzinfarkt

Für Patienten, die innerhalb 6 – 12 Stunden nach Symptombeginn mit 100 mg Alte­pla­se über 3 Stunden behandelt wurden, zeigte eine Studie mit Placebo-Kontrolle (LATE) eine Senkung der 30-Tage-Sterblichkeit. Bei Patienten mit noch vorhandenen eindeutigen Anzeichen ei­nes aku­ten Herzinfarkts kann auch eine innerhalb 24 Stunden eingeleitete Therapie nützlich sein.

Akute massive Lungenembolie

Bei Patienten mit aku­ter mas­si­ver Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität kommt es nach Gabe von Actilyse zu ei­ner schnellen Abnahme der Größe des Thrombus und des Pul­mo­nal­ar­te­rien­drucks. Sterblichkeitsdaten sind nicht verfügbar.

Patienten mit aku­tem ischämischem Schlaganfall

In zwei in den USA durchgeführten Studien (NINDS A/B) wies ein signifikant hö­he­rer Patientenanteil mit Alte­pla­se ein günstiges Be­handlungsergebnis auf als mit Placebo (keine oder minimale bleibende Behinderung). Diese Befunde wurden in der ECASS-III-Studie (siehe Absatz unten) bestätigt, nachdem in der Zwischenzeit zwei in Europa durchgeführte Studien sowie eine wei­te­re US-amerikanische Studie in Settings, die in den wesentlichen Punkten nicht mit der ge­genwärtigen eu­ropäischen Produktinformation übereinstimmten, dies nicht nachweisen konnten.

Bei der ECASS-III-Studie handelte es sich um eine eu­ropäische placebokontrollierte Doppelblindstudie mit Patienten, bei denen ein aku­ter Schlaganfall in ei­nem Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurde. Die Gabe des Prüfpräparats in der ECASS-III-Studie ent­sprach der eu­ropäischen Produktinformation für Actilyse bei der Indikation Schlaganfall, mit Ausnahme der oberen Zeitgrenze bis zum Einsetzen der Be­handlung (4,5 Stunden). Als primärer Endpunkt wurde eine Behinderung nach 90 Tagen festgelegt, unterteilt in günstiges (mo­di­fi­zierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungünstiges (mRS 2 bis 6) Be­handlungsergebnis. Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert (418 Alte­pla­se / 403 Placebo). Mit Alte­pla­se erzielten mehr Patienten (52,4 %) ein günstiges Be­handlungsergebnis als in der Placebo-Grup­pe (45,2 %; Odds-Ratio [OR] 1,34; 95 % CI 1,02 - 1,76; p = 0,038). Die Inzidenz von intraze­re­bralen Blutungen/symptomatischen intraze­re­bralen Blutungen war in der Alte­pla­se-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe höher (intraze­re­brale Blutungen 27,0 % im Vergleich zu 17,6 %, p = 0,0012; symptomatische intraze­re­brale Blutungen gemäß ECASS III Definition 2,4 % im Vergleich zu 0,2 %, p = 0,008). Die Sterblichkeitsrate war gering und es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Alte­pla­se (7,7 %) und Placebo (8,4 %; p = 0,681). Die Ergebnisse ei­ner Untergruppe der ECASS-III-Studie bestätigen, dass eine längere OTT mit ei­nem zunehmenden Risiko für Sterblichkeit und symptomatische in­tra­kra­ni­el­le Blutungen verbunden ist. Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie weisen einen positiven klinischen Netto-Nutzen von Alte­pla­se im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach, wobei die gepoolten Daten zeigen, dass der klinische Netto-Nutzen für Alte­pla­se im Zeitfenster über 4,5 Stunden nicht mehr günstig ist.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Actilyse bei der Be­handlung von aku­ten ischämischen Schlaganfällen (AIS) innerhalb von bis zu 4,5 Stunden nach Auftreten ei­nes Schlaganfalls bis zum Beginn der Be­handlung (OTT) wird durch eine noch andauernde Registerstudie untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis In Stroke Registry). In dieser Beobachtungsstudie wurden Daten zur Sicherheit von 21 566 Patienten, die innerhalb ei­nes Zeitfensters von 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 2 376 Patienten, die in ei­nem Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach Einsetzen ei­nes AIS behandelt wurden, verglichen. Die Inzidenz ei­ner symptomatischen in­tra­kra­ni­el­len Blutung (gemäß der Definition in SITS-MOST) war im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden höher (2,2 %) als im Zeitfenster von 0 bis zu 3 Stunden (1,7 %). Die Sterblichkeitsraten nach 3 Monaten waren beim Vergleich des Zeitfensters von 3 bis 4,5 Stunden (12,0 %) mit dem Zeitfenster von bis zu 3 Stunden (12,3 %) vergleichbar. Die nicht-adjustierte Odds-Ratio lag bei 0,97 (95 % CI: 0,84 - 1,13, p = 0,70) und die adjustierte Odds-Ratio bei 1,26 (95 % CI: 1,07 - 1,49, p = 0,005). Die Beobachtungsdaten des SITS-Registers bestätigen die Hinweise aus klinischen Studien, dass die Zeitdauer nach Auftreten ei­nes Schlaganfalls bis zum Beginn der Be­handlung (OTT) ein wichtiger Prädiktor für das Be­handlungsergebnis nach Therapie ei­nes aku­ten Schlaganfalls mit Actilyse darstellt.

Ältere Patienten (> 80 Jahren)
Metaanalysen von adjustierten Daten von 6 756 Patienten, darunter auch Personen über 80 Jahren, aus neun ran­do­mi­sier­ten Studien, in denen Alte­pla­se mit Placebo oder unverblindeten Kontrollen verglichen wurde, untersuchten das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Alte­pla­se bei Patienten > 80 Jahren. Die Wahrscheinlichkeit ei­nes guten Be­handlungsergebnisses nach ei­nem Schlaganfall (mRS 0‑1 an Tag 90/180) nahm unabhängig vom Alter in allen Altersgruppen (p‑Wert der Interaktion 0,0203) bei frühem Be­handlungsbeginn zu und war mit ei­nem größeren Nutzen verbunden.

Die Wirkung der Alte­pla­se-Be­handlung war bei Patienten bis 80 Jahren [mittlere Be­handlungsverzögerung 4,1 Stunden: 990/2512 (39 %) mit Alte­pla­se behandelte Patienten vs. 853/2515 (34 %) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Be­handlungsergebnis an Tag  90/180; OR 1,25, 95%-KI 1,10-1,42] ähnlich wie bei jenen über 80 Jahren [mittlere Be­handlungsverzögerung 3,7 Stunden: 155/879 (18 %) mit Alte­pla­se behandelte Patienten vs. 112/850 (13 %) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Be­handlungsergebnis; OR 1,56, 95%-KI 1,17-2,08].

Bei Patienten über 80 Jahren, die bis zu 3 Stunden nach dem Er­eignis mit Alte­pla­se behandelt wurden, wurde ein gutes Be­handlungsergebnis bei 55/302 (18,2 %) im Vergleich zu 30/264 (11,4 %) in der Kontrollgruppe erzielt (OR 1,86, 95%-KI 1,11−3,13); bei jenen Patienten, die zwischen 3 und 4,5 Stunden nach dem Er­eignis mit Alte­pla­se behandelt wurden, war das Be­handlungsergebnis bei 58/342 (17,0 %) gut, im Vergleich zu 50/364 (13,7 %) in der Kontrollgruppe (OR 1,36, 95%-KI 0,87-2,14).

Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 trat innerhalb von 7 Tagen bei 231 (6,8 %) der 3.391 mit Alte­pla­se behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 44 (1,3 %) von 3 365 Patienten (OR 5,55, 95%-KI 4,01-7,70).
Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 mit töd­li­chem Ausgang trat innerhalb von 7 Tagen bei 91 (2,7 %) der mit Alte­pla­se behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 13 (0,4 %) Patienten (OR 7,14, 95%-KI 3,98-12,79).

Bei Patienten über 80 Jahren, die mit Alte­pla­se behandelt wurden, trat eine in­tra­kra­ni­el­le Blutung mit töd­li­chem Ausgang innerhalb von 7 Tagen bei 32/879 (3,6 %) auf, im Vergleich zu 4/850 (0,5 %) in der Kontrollgruppe (OR 7,95, 95%-KI 2,79-22,60).

Das SITS-ISTR-Register umfasst 8 658 Patienten > 80 Jahren, die < 4,5 Stunden nach Auftreten ei­nes Schlaganfalls behandelt wurden. Hieraus wurden die Daten von 2 157 Patienten, die > 3 bis 4,5 Stunden nach Auftreten ei­nes Schlaganfalls behandelt wurden mit denen von 6 501 Patienten, die < 3 Stunden behandelt wurden, verglichen.
Die funktionelle Unabhängigkeit (mRS-Score 0‑2) nach 3 Monaten betrug 36 bzw. 37 % (adjustierte OR 0,79, 95 %-KI 0,68‑0,92), die Mortalität lag bei 29,0 % bzw. 29,6 % (adjustierte OR 1,10, 95 %-KI 0,95‑1,28) und sICH (gemäß SITS-MOST-Definition) traten bei 2,7 % bzw. 1,6 % (adjustierte OR 1,62, 95 %-KI 1,12‑2,34) auf.

Kinder und Jugendliche
Daten aus ei­ner Registerstudie ohne Vergleichsgruppe zu Schlaganfallpatienten im Alter von 16 ‑ 17 Jahren mit bestätigter Alte­pla­se-Therapie stammen aus dem SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - In­ter­na­tio­nal Stroke Thrombolysis Register, ein unabhängiges internationales Register). Zwischen 2003 und Ende 2017 wurden im SITS-Register insgesamt 25 Patienten mit bestätigter Anwendung von Alte­pla­se in der Altersgruppe 16 ‑ 17 Jahre erfasst. Die mediane Alte­pla­se-Dosis in dieser Altersgruppe betrug 0,9 mg/kg (0,83 ‑ 0,99 mg/kg). Bei 23 von 25 Patienten wurde die Be­handlung innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach Auftreten der ersten Schlaganfallsymptome eingeleitet (19 nach 3 h; 4 nach 3 ‑ 4,5 h; 1 nach 5 ‑ 5,5 h; 1 Fall: keine Angaben). Das Körpergewicht betrug 56 ‑ 90 kg. Bei den meisten Patienten lag ein mit­tel­schwe­rer oder ein mit­tel­schwe­rer bis schwerer Schlaganfall mit ei­nem medianen NIHSS-Ausgangswert von 9,0 vor (1 - 30).
Bei 21 von 25 Patienten waren mRS-Scores am Tag 90 vorhanden. Am Tag 90 wiesen 14 von 21 Patienten einen mRS-Score von 0‑1 auf (keine Symptome oder keine wesentliche Behinderung), und 5 wei­te­re Patienten hatten mRS=2 (leichte Behinderung). Das heißt, dass 19 von 21 Patienten (mehr als 90%) am Tag 90 gemäß mRS ein günstiges Endergebnis erreicht hatten. Bei den übrigen 2 Patienten war das gemeldete Endergebnis eine mit­tel­schwe­re bis schwere Behinderung (mRS=4; n=1) bzw. war innerhalb von 7 Tagen der Tod eingetreten (mRS=6; n=1). Bei vier Patienten war kein mRS-Score am Tag 90 angegeben. Laut den letzten verfügbaren Informationen hatten 2 dieser 4 Patienten am Tag 7 mRS=2 und 2 der 4 Patienten berichteten am Tag 7 über eine eindeutige allgemeine Verbesserung.
Das Register verfügte auch über Sicherheitsdaten zu den Nebenwirkungen Blutungen und ze­re­bralem Ödem. Bei kei­nem der 25 Patienten in der Alterskategorie 16 ‑ 17 Jahre waren symptomatische intraze­re­brale Blutungen (sICB, ICB-Typ PH2) aufgetreten. In 5 Fällen entwickelte sich nach der Alte­pla­se-Be­handlung ein ze­re­brales Ödem. Bei 4 von 5 Patienten mit ze­re­bralem Ödem wurde entweder ein mRS zwischen 0 und 2 am Tag 90 angegeben oder sie zeigten am Tag 7 nach der Be­handlung eine allgemeine Verbesserung. Bei ei­nem Patienten wurde am Tag 90 mRS=4 (mit­tel­schwe­re bis schwere Behinderung) angegeben. Kei­ner dieser Fälle verlief tödlich.
Zusammengefasst enthielt das SITS-Register 25 Berichte über Patienten zwischen 16 und 17 Jahren mit aku­tem ischämischem Schlaganfall, die gemäß den Empfehlungen für Erwachsene mit Alte­pla­se behandelt worden waren. Obwohl die geringe Fallzahl keine statistische Analyse zulässt, zeigen die Gesamtergebnisse eine positive Tendenz, wobei diese Patienten die ent­sprechende Dosis für Erwachsene erhalten hatten. Im Vergleich zu Erwachsenen lassen die Daten kein erhöhtes Risiko für symptomatische intraze­re­brale Blutungen oder Ödeme erkennen.

Alte­pla­se wird rasch aus dem Blut eliminiert und haupt­säch­lich in der Le­ber metabolisiert (Plasmaclearance 550 – 680 ml/min). Unter physiologischen Bedingungen ist der Großteil der Alte­pla­se im Blutkreislauf an einen In­hi­bi­tor ge­bun­den. Die hepatische Clearance von Alte­pla­se wird durch das Vorkommen anderer Pro­te­ine, einschließlich Alte­pla­se-In­hi­bi­toren, nicht beeinflusst. Kom­plexe aus Alte­pla­se und ihrem In­hi­bi­tor werden wie freie Alte­pla­se eliminiert. Die dominante Plasmahalbwertszeit t ½ α beträgt 4 – 5 Minuten. Dies bedeutet, dass nach 20 Minuten weni­ger als 10 % der Anfangskon­zentration im Plasma vorhanden sind. Für die restliche in ei­nem tiefen Kompartiment befindliche Men­ge ergibt sich eine zweite Halbwertszeit von et­wa 40 Minuten.

Bei subchronischen Toxizitätsuntersuchungen an Ratten und Affen wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen festgestellt. Mutagenitätstests erbrachten kei­nerlei Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Bei trächtigen Tieren wurden nach intravenöser Gabe pharmakologisch aktiver Dosen keine teratogenen Effekte gesehen. Bei Ka­nin­chen wurde ab ei­ner Dosis von mehr als 3 mg/kg/Tag Embryotoxizität be­ob­ach­tet (Absterben des Embryos, Reifungsverzögerung). Keine Beeinträchtigung der peri- und postnatalen Entwicklung oder der Fertilität wurde bei Ratten bei Dosen bis 10 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet.

Pul­ver:
Ar­gi­nin
Phos­phor­säu­re (E 338) (zur pH-Einstellung)
Poly­sor­bat 80 (E 433)

Lö­sungs­mit­tel:
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Die ent­sprechend den Angaben her­ge­stellte gebrauchsfertige Lö­sung kann mit ste­riler isotonischer 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­ridlösung für In­jektionszwe­cke bis zu ei­ner Minimalkon­zentration von 0,2 mg Alte­pla­se pro ml weiter ver­dünnt werden.

Eine wei­te­re Verdünnung, die Verwendung von Was­ser für In­jektionszwe­cke oder kohlenhydrathaltiger Infusionslösungen wie z. B. Dex­tro­se sind hierfür nicht geeignet, da bei diesen Verdünnungen ver­mehrt Trübungen der gebrauchsfertig zubereiteten Lö­sung be­ob­ach­tet werden.

Actilyse darf mit anderen Arzneimit­teln weder in derselben Infusionsflasche gemischt noch gleichzeitig über denselben Zugang gegeben werden (auch nicht mit He­pa­rin).

Unge­öff­nete Durchstechflaschen
2 Jahre für Actilyse Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektions- bzw. Infusionslösung, 10 mg Packungsgröße
3 Jahre für Actilyse Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektions- bzw. Infusionslösung, 20 mg und 50 mg Packungsgröße

Gebrauchsfertig zubereitete Lö­sung
Die gebrauchsfertig zubereitete Lö­sung ist bei Temperaturen von 2 °C bis 8 °C 24 Stunden und bei Temperaturen bis 25 ºC 8 Stunden nach Rekonstitution stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel unverzüglich nach Rekonstitution an­ge­wendet werden. Falls eine sofortige Anwendung nicht erfolgt, liegen Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor Anwendung der gebrauchsfertigen Lö­sung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C sein.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht über 25 ºC lagern.

La­ge­rungs­be­din­gun­gen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Pul­ver:
Sterile Durchstechflaschen zu 10 ml, 20 ml oder 50 ml aus Glas, die mit ei­nem ste­rilen, si­li­ko­ni­sierten, grauen Butylgummistopfen und Alu­mi­ni­um/Kunststoff Flip-off-Kappe verschlossen sind.

Lö­sungs­mit­tel:
Für die 10-mg-, 20-mg- und 50-mg Packungsgrößen ist das Was­ser für In­jektionszwe­cke abhängig von der Größe der Pul­ver-Durchstechflaschen in 10 ml, 20 ml oder 50 ml Durchstechflaschen gefüllt. Die Durchstechflaschen mit Was­ser für In­jektionszwe­cke sind mit Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­um/Kunststoff Flip-off-Kappen verschlossen.

Überleitungskanülen (nur enthalten bei den Packungsgrößen 20 mg und 50 mg)

Packungsgrößen:

10 mg:
1 Durchstechflasche mit 467 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektions- bzw. Infusionslösung
1 Durchstechflasche mit 10 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke

20 mg:
1 Durchstechflasche mit 933 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektions- bzw. Infusionslösung
1 Durchstechflasche mit 20 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke
1 Überleitungskanüle

50 mg:
1 Durchstechflasche mit 2333 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektions- bzw. Infusionslösung
1 Durchstechflasche mit 50 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke
1 Überleitungskanüle

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Für die Rekonstitution auf eine Endkon­zentration von 1 mg Alte­pla­se per ml sollte das gesamte mitgelieferte Lösungsmit­tel in die Durchstechflasche mit dem Actilyse-Pul­ver gegeben werden. Zu diesem Zweck muss die in den 20-mg- und 50-mg Packungsgrößen enthaltene Überleitungskanüle verwendet werden.
Bei der 10 mg Durchstechflasche sollte eine Spritze benutzt werden.

Für die Rekonstitution auf eine Endkon­zentration von 2 mg Alte­pla­se per ml sollte nur die Hälfte des mitgelieferten Lösungsmit­tels verwendet werden (siehe Tabelle unten). In diesen Fällen sollte immer eine Spritze benutzt werden, um die benötigte Men­ge an Lösungsmit­tel in die Durchstechflasche mit dem Actilyse-Pul­ver zu geben.

Der Inhalt ei­ner Durchstechflasche Actilyse (10 mg, 20 mg oder 50 mg) wird unter aseptischen Bedingungen mit Was­ser für In­jektionszwe­cke ent­sprechend der folgenden Tabelle gelöst, so dass eine Endkon­zentration von entweder 1 mg Alte­pla­se/ml oder 2 mg Alte­pla­se/ml erhalten wird.

Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös verabreicht werden. Die 1 mg/ml gebrauchsfertig zubereitete Lösung kann mit ste­riler isotonischer 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­ridlösung für In­jektionszwe­cke bis zu ei­ner Mindestkon­zentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden. Eine auftretende Trübung der gebrauchsfertig zubereiteten Lösung kann bei wei­te­rer Verdünnung nicht ausgeschlossen werden. Eine wei­te­re Verdünnung der 1 mg/ml gebrauchsfertig zubereiteten Lösung mit ste­rilem Was­ser für In­jektionszwe­cke oder im Allgemeinen der Gebrauch von Koh­len­hy­dratlösung, z. B. Glu­co­se wird nicht empfohlen, da bei diesen Verdünnungen ver­mehrt Trübungen der gebrauchsfertig zubereiteten Lösung be­ob­ach­tet werden. Actilyse darf nicht mit anderen Arzneimit­teln in ei­ner Infusionslösung gemischt werden (auch nicht mit He­pa­rin).

Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.

Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Anweisungen für die Rekonstitution von Actilyse

1	Die Rekonstitution sollte unmit­telbar vor der Anwendung durchgeführt werden.
2	Entfernen Sie die Schutzkappe der Durchstechflasche mit dem Was­ser für In­jektionszwe­cke bzw. der Durchstechflasche mit der Actilyse-Tro­cken­subs­tanz, indem Sie sie mit dem Daumen nach oben drücken.
3	Wischen Sie die Gum­mistopfen der Durchstechflaschen mit ei­nem Al­ko­holtupfer ab.
4	Nehmen Sie die Überleitungskanüle* aus ihrer Verpackung. Die Überleitungskanüle ist ste­ril und muss nicht nochmals desinfiziert oder ste­rilisiert werden. Nehmen Sie zunächst nur eine Schutzkappe ab.
5	Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Was­ser für In­jektionszwe­cke aufrecht auf eine stabile Fläche. Stechen Sie von oben vorsichtig aber fest mit der Überleitungskanüle vertikal durch die Mitte des Gum­mistopfens, ohne die Kanüle zu drehen.
6	Halten Sie die Durchstechflasche mit Was­ser für In­jektionszwe­cke und die Überleitungskanüle mit ei­ner Hand an den beiden seitlichen Griffplatten fest. Nehmen Sie die zweite Schutzkappe von der Überleitungskanüle ab.
7	Halten Sie die Durchstechflasche mit dem Was­ser für In­jektionszwe­cke und die Überleitungskanüle mit ei­ner Hand an den beiden seitlichen Griffplatten fest. Halten Sie die Durchstechflasche mit der Actilyse-Tro­cken­subs­tanz senkrecht über die Überleitungskanüle und platzieren Sie die Spitze der Kanüle direkt in der Mitte des Gum­mistopfens.
	Drücken Sie die Durchstechflasche mit der Tro­cken­subs­tanz von oben auf die Überleitungskanüle und durchstechen Sie vorsichtig aber fest vertikal den Gum­mistopfen, ohne zu drehen.
8	Drehen Sie die beiden Durchstechflaschen um, sodass das gesamte Was­ser in die Durchstechflasche mit der Tro­cken­subs­tanz fließen kann.
9	Ziehen Sie die leere Durchstechflasche zusammen mit der Überleitungskanüle ab und entsorgen Sie diese.
10	Schwenken Sie die Durchstechflasche mit der gebrauchsfertig zubereiteten Actilyse-Lösung vorsichtig, bis das restliche Pul­ver vollständig gelöst ist. Nicht schütteln, um Schaumbildung zu vermeiden.
	Falls sich Schaum gebildet hat, sollte die Lösung einige Minuten lang stehen gelassen werden, damit sich die Blasen auflösen können.
11	Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung enthält 1 mg/ml Alte­pla­se. Sie sollte klar und farblos bis leicht gelblich sein und keine Partikel enthalten.
12	Entnehmen Sie die benötigte Men­ge nur mit Nadel und Spritze. Um ein Auslaufen zu vermeiden, sollte nicht die Einstichstelle der Überleitungskanüle verwendet werden.
13	Die Lösung ist für den sofortigen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu entsorgen.

(*Wenn eine Überleitungskanüle im Kit enthalten ist. Die Rekonstitution kann auch mit Spritze und Nadel vorgenommen werden.)