Depo-Clinovir®

Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung von längerer Dauer (3 Monate) nur bei Frauen, die andere Methoden der Kon­tra­zep­ti­on nicht vertragen oder für die orale Kon­tra­zep­ti­va nicht geeignet sind.

Besondere Hinweise:
Nur Frauen mit nor­ma­lem Zyklusverlauf dürfen Depo‑Clinovir erhalten. Vor Anwendung von Depo‑Clinovir soll eine gründliche allgemeinärztliche sowie gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden.

Während der Anwendung von Depo‑Clinovir sind zunächst nach 3 Monaten und später in halbjährlichen Abständen je­weils allgemeinärztliche und gynäkologische Untersuchungen durchzuführen, um unerwünschte Wirkungen frühzeitig erfassen zu kön­nen.

Dosierung
Eine Depo‑Clinovir Fertigspritze wird tief intramuskulär injiziert (M. gluteus oder deltoideus).

Art der Anwendung
Die Ver­ab­rei­chung der ersten In­jektion sollte innerhalb von 5 Tagen nach dem Einsetzen ei­ner normalen Mens­tru­a­tion erfolgen. Die zweite und die darauf folgenden In­jektionen müssen in ei­nem Abstand von je­weils 12 bis 13 Wochen erfolgen. Beträgt das Intervall seit der letzten In­jektion mehr als 13 Wochen, ist vor der nächsten In­jektion eine Schwangerschaft auszuschließen.

Post partum: Sofern nicht gestillt wird, muss die In­jektion während der ersten 5 Tage post partum erfolgen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Muss die In­jektion zu ei­nem anderen Zeitpunkt gegeben werden, ist das Vorliegen ei­ner Schwangerschaft zuvor auszuschließen.

Stillenden Frauen darf die In­jektion erst nach Ablauf von 6 Wochen nach der Entbindung verabreicht werden, wenn das Enzymsystem des Säuglings weiter entwickelt ist (siehe Abschnitt 4.6).

Es gibt Hinweise darauf, dass es bei Frauen, denen Depo‑Clinovir unmit­telbar im Wochenbett verordnet wurde, zu anhaltenden und starken Blutungen kommen kann. Daher sollte dieses Arzneimit­tel im Wochenbett mit Vorsicht eingesetzt werden. Frauen, die erwägen, dieses Arzneimit­tel unmit­telbar nach der Geburt oder ei­nem Schwangerschaftsabbruch einzusetzen, sollten auf das erhöhte Risiko für ein Auftreten starker oder anhaltender Blutungen hingewiesen werden. Ärzte seien daran erinnert, dass die Ovulation bei ei­ner nicht stillenden Frau bereits 4 Wochen nach der Geburt einsetzen kann.

Wechsel von anderen Kon­tra­zep­ti­va: Beim Wechsel von anderen Verhütungsmethoden auf Depo‑Clinovir ist darauf zu achten, dass zum Zeitpunkt der ersten In­jektion ein kontinuierlicher Emp­fäng­nis­schutz be­steht, wobei der Wirkmechanismus von beiden Verhütungsmethoden zu berücksichtigen ist (z. B. hat die erste In­jektion bei Patientinnen, die von oralen Kon­tra­zep­ti­va zu Depo‑Clinovir wechseln, innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Pilleneinnahme zu erfolgen).

Anwendung bei eingeschränkter Le­berfunktion: Die Auswirkungen von Le­bererkrankungen auf die Pharmakokinetik von Depo‑Clinovir sind nicht bekannt. Da Depo‑Clinovir überwiegend hepatisch eliminiert wird, kann es möglicherweise von Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nur unzureichend metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Die Auswirkungen von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Depo‑Clinovir sind nicht bekannt. Da Depo‑Clinovir jedoch fast ausschließlich über die Le­ber eliminiert wird, sollte eine Dosis­an­pas­sung bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich sein.

Dauer der Anwendung: Unter Berücksichtigung der in den Abschnitten 4.1 und 4.4 genannten Hinweise ist eine längerfristige Anwendung von Depo‑Clinovir möglich.

Kinder und Jugendliche

Die intramuskuläre Anwendung von MPA vor der Menarche ist kon­tra­in­di­ziert.

Es liegen Untersuchungen zur Anwendung bei heranwachsenden Frauen (12 bis 18 Jahre) vor. Abgesehen von den Bedenken im Hinblick auf den Knochendichteverlust kann davon ausgegangen werden, dass die Verträglichkeit und Wirk­samkeit von intramuskulärem MPA bei erwachsenen Frauen und heranwachsenden Frauen nach der Menarche vergleichbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Depo‑Clinovir darf nicht an­ge­wendet werden

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat, Al­kyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­ate (Pa­ra­be­ne) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• bei be­ste­hen­der oder vermuteter Schwangerschaft (siehe ausführlich in Abschnitt 4.6),

• bei ungeklärten vaginalen Blutungen,

• bei Venenentzündungen oder Thromboembolie,

• bei aku­ten oder in der Vergangenheit aufgetretenen ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen,

• bei Verdacht auf sowie bei be­ste­hendem oder behandeltem Mamma- oder Endometri­umkarzinom. Für die Be­handlung des Mamma- oder Endometri­umkarzinoms ist Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat in der vorliegenden – zu nied­rigen – Dosierung nicht geeignet,

• bei Meningeom oder Meningeom in der Vorgeschichte,

• bei schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit und ohne Gelbsucht,

• bei Enzymstörungen, wie Dubin-Johnson- und Rotor-Syn­drom,

• wenn während ei­ner früheren Schwangerschaft Gelbsucht, schwerer Juckreiz und Herpes gestationis aufgetreten sind,

• 6 Wochen vor geplanten Operationen sowie nach Unfällen für die Dauer der Ruhigstellung,

• bei Osteoporose.

Depo‑Clinovir sollte nicht oder nur nach sorgfältiger Nutzen‑Risiko‑Bewertung an­ge­wendet werden:

• bei Patientinnen mit Porphyrie,

• bei allen Formen eingeschränkter Le­berfunktion,

• bei Venenentzündungen oder Thrombosen in der Vorgeschichte.

Von ei­ner erneuten In­jektion ist abzusehen, wenn unter der Be­handlung auftreten:

• erstmalig migräneartige oder ungewohnt starke Kopf­schmerzen,

• aku­te Sehstörungen jeder Art (Doppelbilder, par­ti­el­ler oder vollständiger Sehverlust) oder Exophthalmus,

• stärkerer Blutdruckanstieg,

• Wiederauftreten von De­pressionen,

• krankhafte Veränderungen der Le­berfunktionen/ Gelbsucht,

• krankhafte Veränderungen der Hormonspiegel (siehe auch Abschnitt 4.5).

Patientinnen, die in der Vergangenheit wegen De­pressionen behandelt wurden, sollten während der Be­handlung mit Depo‑Clinovir sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Bei Vorliegen ei­ner Sichelzellanämie ist vor Beginn der Be­handlung mit Depo‑Clinovir der vollständige Status des ro­ten Blutbildes aufzunehmen und während der Be­handlung in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Falls dieser sich unter der Be­handlung verschlechtert, darf die Be­handlung nicht fortgesetzt werden.

Sehr häufig treten Regelstörungen in Form von Schmier- oder Durchbruchblutungen und auch Amenorrhoen auf. Unerwartete vaginale Blutungen während der Therapie mit Depo‑Clinovir sollten abgeklärt werden.

Depo‑Clinovir hat eine lang anhaltende kontrazeptive Wirkung. Nach Absetzen des Präparates kann der Wiedereintritt des regelmäßigen Eisprungs stark verzögert sein und unter Umständen mehr als 1 Jahr betragen. Bei Frauen, die nach dem Absetzen des Präparates schwanger werden, beträgt die mediane Zeit zwischen der letzten Dosis und der Empfängnis 10 Monate (Spannweite: 4 bis 31 Monate) und hängt nicht von der Anwendungsdauer ab.

Depo‑Clinovir kann zu Flüssigkeitsretention führen. Depo‑Clinovir sollte Patienten, deren Krankheitsbild durch Flüssigkeitsretention negativ beeinflusst werden könnte, mit Vorsicht verabreicht werden.

Bei der Anwendung von Ges­ta­ge­nen wurde bei einigen Patientinnen eine Verminderung der Glu­co­setoleranz festgestellt. Daher sollten Diabetikerinnen und Patientinnen mit Prädiabetes oder latentem Diabetes bei Anwendung von Depo‑Clinovir sorgfältig be­ob­ach­tet werden (Glu­co­setoleranz überprüfen). Bei Diabetikerinnen muss der Antidiabetika- oder der In­su­linbedarf eventuell neu eingestellt werden.

Bei Raucherinnen, die hormonhaltige Arzneimit­tel zur Schwangerschaftsverhütung anwenden, be­steht ein erhöhtes Risiko, an zum Teil schwerwiegenden Folgen von Gefäßveränderungen (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall) zu erkranken. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und steigendem Zigarettenkonsum zu.
Frauen, die älter als 30 Jahre sind, sollen deshalb nicht rauchen, wenn sie hormonhaltige Arzneimit­tel zur Verhütung ei­ner Schwangerschaft anwenden. Wenn auf das Rauchen nicht verzichtet wird, sollen andere Verhütungsmethoden an­ge­wendet werden, besonders bei Vorliegen wei­te­rer Risikofak­toren. In diesen Fällen ist der Rat des behandelnden Arztes einzuholen.

Aufgrund des Ge­haltes an Methyl‑4‑hy­dro­xy­ben­zo­at und Pro­pyl‑4‑hy­dro­xy­ben­zo­at können bei der Anwendung dieses Arzneimit­tels Soforttypreaktionen wie Urtikaria, Angioödeme, Bron­cho­spas­mus, ana­phy­laktoide Reaktionen und Anaphylaxie auftreten. Möglich sind auch Spättypreaktionen wie Kontaktdermatitis. Depo‑Clinovir enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro 150 mg/ml, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Frauen sind darauf hinzuweisen, dass Depo‑Clinovir keinen Schutz ge­gen sexuell übertragbare Krankheiten (STIs), einschließlich ei­ner HIV‑Infektion (AIDS), bietet. Da es sich bei De­pot‑Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat (DMPA) um eine ste­rile In­jektion handelt, erhöht sich bei sachgemäßer Anwendung nicht die Wahrscheinlichkeit ei­ner sexuell übertragbaren Infektion. Safer‑Sex‑Praktiken, einschließlich der korrekten und kon­se­quen­ten Verwendung von Kondomen, verringern die Übertragung von STIs durch sexuellen Kontakt, einschließlich HIV.

Wenn solche Symptome/ Risikofak­toren auftreten, muss der Nutzen von Depo‑Clinovir ge­gen mögliche Risiken bei jeder einzelnen Frau abgewogen und mit der Frau diskutiert werden, bevor sie sich für die Anwendung entscheidet. Bei ei­ner Verschlechterung, Exazerbation bzw. dem 1. Auftreten ei­nes der­ar­ti­gen Symptoms bzw. Risikofak­tors muss die Frau ihren Arzt aufsuchen. Der Arzt muss dann entscheiden, ob Depo‑Clinovir abgesetzt werden soll.

Die Vorteile von Verhütungsoptionen und deren Risiken müssen für jede Frau individuell bewertet werden.

Verlust an Knochendichte

Vor der Anwendung von Depo‑Clinovir sollte eine Nutzen‑Risiko‑Bewertung erfolgen, da es bei Langzeitanwendung von Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat als In­jektion bei Frauen aller Altersgruppen zu ei­ner Verringerung der Knochendichte kommen kann.

Die Anwendung von MPA zur In­jektion re­du­ziert den Östrogenspiegel im Serum und ist mit ei­nem signifikanten Verlust an Knochendichte verbunden, da der Knochenmetabolismus mit dem Serum‑Östrogenspiegel korreliert (siehe Abschnitt 5.1). Der Knochendichteverlust steigt mit zunehmender Anwendungsdauer und ist bei einigen Frauen möglicherweise nicht vollständig reversibel, wenn die MPA‑Be­handlung abgesetzt wird und die ovarielle Östrogenbildung wieder ansteigt.

Dieser Verlust an Knochendichte ist in der Adoleszenz und dem frühen Erwachsenenalter von besonderer Bedeutung, da dies eine entscheidende Phase für den Knochenzuwachs ist. Es ist nicht bekannt, ob sich bei jüngeren Frauen durch die Anwendung von MPA die maximale Knochenmasse verringert und das Risiko für osteoporotische Frakturen im späteren Leben, d. h. nach der Menopause, erhöht.

Eine klinische Studie zur Beurteilung der Wirkung von Depo‑Clinovir auf die Knochendichte jugendlicher Frauen hat gezeigt, dass die Anwendung mit ei­nem statistisch signifikanten Rückgang der Knochendichte im Vergleich zu den Ausgangswerten verbunden war. Nach dem Absetzen von Depo‑Clinovir bei jugendlichen Frauen dauerte die Rückkehr der durchschnittlichen Knochendichte auf die Ausgangswerte für die Lendenwirbelsäule 1,2 Jahre, für die Hüfte 4,6 Jahre und für den Oberschenkelhals mindestens 4,6 Jahre (siehe Abschnitt 5.1). Bei einigen Teilnehmerinnen kehrte die Knochendichte während der Nachbeobachtungsdauer jedoch nicht vollständig auf die Ausgangswerte zurück, und die Langzeitergebnisse für diese Grup­pe sind nicht bekannt.

Eine groß angelegte Beobachtungsstudie bei vorwiegend erwachsenen Anwenderinnen von Kon­tra­zep­ti­va zeigte, dass die Anwendung von Depo‑Clinovir nicht zu ei­nem erhöhten Risiko von Knochenfrakturen führte. Wichtig ist, dass diese Studie nicht klären konnte, ob DMPA die Frakturrate im späteren Leben beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1 – Zusammenhang zwischen Frakturhäufigkeit und Anwendung von DMPA‑IM bei Frauen im gebärfähigen Alter).

MPA sollte zur Empfängnisverhütung über einen längeren Zeitraum (z. B. länger als 2 Jahre) nur dann an­ge­wendet werden, wenn andere Verhütungsmethoden nicht angezeigt sind. Bei langfristiger Anwendung von MPA sollte in regelmäßigen Abständen die Knochendichte überprüft werden. Bei heranwachsenden Frauen sollte bei der Auswertung der Knochendichte das Alter der Patientin und der Reifegrad des Skelettes mit berücksichtigt werden.

Bei Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten bei der Nutzen‑Risiko‑Bewertung ei­ner MPA‑Be­handlung andere Verhütungsmethoden in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen mit Osteoporoserisiko (z. B. metabolische Knochenkrankheit, chronischer Al­ko­hol- und/ oder Nikotinkonsum, nied­ri­ger Body‑Mass‑Index oder Essstörungen, z. B. Anorexia nervosa oder Bulimie, Fraktur nach leichtem Trauma in der Anamnese, Osteoporose in der Familienanamnese, Langzeitanwendung von Arzneimit­teln, die die Knochenmasse reduzieren können, wie Antikonvulsiva oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de) kann die MPA‑Be­handlung ein zusätzliches Risiko darstellen.

Eine aus­reichende Cal­cium- und Vi­ta­min‑D‑Zufuhr wird empfohlen.

Brustkrebs

Brustkrebs tritt bei Frauen unter 40 Jahren selten auf, unabhängig davon, ob sie hormonelle Verhütungsmit­tel anwenden oder nicht.

Ergebnisse epidemiologischer Studien verweisen hinsichtlich des Brustkrebsrisikos auf einen geringen Unterschied zwischen aktiven und ehemaligen Anwenderinnen von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va und Frauen, die nie hormonelle Verhütungsmit­tel an­ge­wendet haben. Das höhere Risiko bei aktiven und ehemaligen DMPA‑Anwenderinnen ist insbesondere bei jungen Frauen (siehe unten) im Verhältnis zum Gesamtrisiko für Brustkrebs gering und be­steht 10 Jahre nach der letzten Anwendung nicht mehr. Die Dauer der Anwendung scheint keine Rolle zu spielen.

Mögliche Anzahl zusätzlicher Fälle von Brustkrebs, diagnostiziert bis zu 10 Jahre nach Absetzen von Gestageninjektionen*

Meningeome

Es wurden Fälle von Meningeomen (einzeln und multipel) bei Patientinnen, die über einen längeren Zeitraum (mehrere Jahre) mit MPA behandelt wurden, berichtet. Patientinnen, die mit MPA behandelt werden, sollten ent­sprechend der klinischen Praxis auf Anzeichen und Symptome ei­nes Meningeoms überwacht werden. Wenn bei ei­ner Patientin ein Meningeom diagnostiziert wird, muss als Vorsichtsmaßnahme MPA abgesetzt werden.
In einigen Fällen wurde nach Absetzen der Be­handlung mit DMPA eine Schrumpfung des Meningeoms be­ob­ach­tet.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimit­tel enthält Poly­sor­bat 80 (siehe Abschnitt 2). Poly­sor­bat 80 kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Depo‑Clinovir durchgeführt.

Von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln einschließlich oraler Antikoagulanzien wurde selten berichtet, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen. Bei Patientinnen, die zusätzliche Arzneimit­tel anwenden, ist auf das mögliche Auftreten von Wechselwirkungen zu achten.

Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat (MPA) wird in vitro vornehmlich durch Hy­dro­xylierung über das mikrosomale Enzym CYP3A4 metabolisiert. Spezifische Studien zur Erfassung von Arzneimit­tel‑Wechselwirkungen im Hinblick auf die klinischen Wirkungen von Induktoren oder In­hi­bi­toren des CYP3A4 auf die Be­handlung mit MPA wurden nicht durchgeführt, sodass die klinischen Wirkungen von CYP3A4‑Induktoren oder -In­hi­bi­toren nicht bekannt sind.

Bei Frauen, die mit bekannten CYP3A4‑Induktoren behandelt werden, sollte in Betracht gezogen werden, vorübergehend eine Barrieremethode zusätzlich zu Depo‑Clinovir anzuwenden. Diese zusätzliche Verhütungsmethode sollte während der gesamten Dauer und 28 Tage nach Ende der Be­handlung mit Arzneimit­teln, die mikrosomale En­zy­me induzieren, eingesetzt werden.

Beeinflussung von Labortests:

Gewisse Hormonspiegel und Le­berfunktionstests kön­nen eventuell durch die Be­handlung mit Depo‑Clinovir beeinflusst werden, wie z. B. folgende Laborwerte:

• Go­na­do­tro­pin­spie­gel,

• Plasma‑Pro­ges­te­ronspiegel,

• Urin‑Pregnandiolspiegel,

• Plasma‑Östrogenspiegel,

• Plasma‑Kortisonspiegel,

• Plasmaspiegel des Sexualhormonbindenden Globulins,

• Glu­co­setoleranztest und

• Metyrapontest.

Daher sollten, falls bei ei­ner mit Depo‑Clinovir behandelten Patientin aus Untersuchungen ein hormon- oder leberbedingtes Krankheitsbild diagnostiziert wird, die genannten Tests nach Absetzen von Depo‑Clinovir nochmals wiederholt werden.

Bei histologischen Untersuchungen von endometrischem oder endozervikalem Ge­we­be sollte das Labor informiert werden, dass die Patientin mit Depo‑Clinovir behandelt wird.

Die Anwendung von Depo‑Clinovir ist in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor Beginn der Be­handlung muss das Bestehen ei­ner Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Falls Depo‑Clinovir versehentlich bei ei­ner Patientin während der Schwangerschaft eingesetzt wird, sollte sie über das mögliche Risiko ei­ner Fruchtschädigung aufgeklärt werden.

Wenn es 1 bis 2 Monate nach Ver­ab­rei­chung von Depo‑Clinovir zu ei­ner unerwünschten Schwangerschaft kommt, be­steht ein erhöhtes Risiko für ein geringes Geburtsgewicht. Dies wiederum ist verbunden mit ei­nem erhöhten Risiko für Neugeborenensterblichkeit. Insgesamt jedoch ist das mögliche Risiko gering, da Schwangerschaften unter Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat‑Therapie selten sind.

Einige Berichte lassen einen Zusammenhang zwischen ei­ner intrauterinen Exposition ge­genüber Ges­ta­ge­nen im 1. Trimester und genitalen Missbildungen bei männlichen und weib­li­chen Feten vermuten.

Depo‑Clinovir hemmt nicht die Milchproduktion bei stillenden Frauen. Es sollte aber in der Stillzeit, insbesondere in den ersten 6 Wochen, nur nach sorgfältiger Nutzen‑Risiko‑Bewertung an­ge­wendet werden, da geringe Men­gen des Wirk­stof­fes und sei­ner Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Dennoch sind bislang keine ungünstigen Wirkungen auf die Entwicklung von gestillten Kindern be­ob­ach­tet worden (siehe Abschnitt 5.2).

Um den Einfluss auf den neugeborenen Säugling, dessen Le­berfunktion direkt nach der Geburt noch nicht vollständig ausgereift ist, jedoch gering zu halten, wird empfohlen, dass stillende Mütter Depo‑Clinovir erst nach der 6. Woche post partum erhalten sollen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit sind unwahrscheinlich. Patientinnen, die sich unter Be­handlung mit Depo‑Clinovir benommen, schwindelig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Nachfolgend sind die berichteten Nebenwirkungen nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nach Markteinführung wurden bei intramuskulärer Ver­ab­rei­chung von Depo‑Clinovir Fälle von Osteoporose einschließlich osteoporotischer Frakturen be­ob­ach­tet. Ebenso wurden nach Markteinführung Fälle von Brustkrebs berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Methyl‑4‑hy­dro­xy­ben­zo­at und Pro­pyl‑4‑hy­dro­xy­ben­zo­at können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen und selten Bronchospasmen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt‑Georg‑Kiesinger Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Injizierbares Kon­tra­zeptivum/Gestagen,
ATC‑Code: G03AC06

Die kontrazeptive Wirkung von MPA beruht auf:

1. ei­ner Unterdrückung des präovulatorischen LH‑Gipfels und damit ei­ner Hemmung der Ovulation und ei­ner Störung der Follikelreifung,

2. ei­ner antiproliferativen Wirkung am Endometri­um,

3. ei­ner Erhöhung der Viskosität des Zervikalschleims, wodurch der Eintritt von Spermien in den Uterus behindert wird.

Der Pearl‑Index bei korrekter Anwendung liegt bei 0,3 (95 %‑KI: 0,1–0,5).

Änderungen der Knochendichte bei erwachsenen Frauen

In ei­ner kontrollierten klinischen Studie an erwachsenen Frauen, die intramuskulär verabreichtes De­pot‑Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat (DMPA‑IM) bis zu 5 Jahre lang an­ge­wendet hatten, wurde eine Abnahme der Knochendichte in der Wirbelsäule und im Hüftknochen von durchschnittlich 5 bis 6 % be­ob­ach­tet und keine signifikanten Änderungen in der Kontrollgruppe. Die Abnahme an Knochendichte war in den ersten 2 Jahren der Anwendung stärker ausgeprägt als in den folgenden Jahren. Die be­ob­ach­teten durchschnittlichen Änderungen der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule betrugen je­weils -2,9 %, -4,1 %, -4, 9 %, -4,9 % und -5,4 % nach 1, 2, 3, 4 bzw. 5 Jahren. Die durchschnittliche Abnahme der Knochendichte in den Hüft- und Schenkelhalsknochen hatte ähnliche Ausmaße. Für zusätzliche Informationen siehe Tabelle 1.

Während der Nachbeobachtungphase nach Absetzen von DMPA‑IM konnte eine Erhöhung der Knochendichte festgestellt werden, die annähernd den Ausgangswerten ent­sprach. Nach längerer Be­hand­lungs­dauer war die Wiederherstellungsrate der Knochendichte verlangsamt.

In derselben klinischen Studie wurde eine begrenzte Anzahl von Frauen, die über einen Zeitraum von 5 Jahren DMPA‑IM an­ge­wendet hatten, nach dem Absetzen von DMPA‑IM 2 Jahre lang nachbe­ob­ach­tet. Die Knochendichte erhöhte sich während des 2‑jährigen Zeitraums nach Therapieende in Richtung der Ausgangswerte. Zwei Jahre nach dem Absetzen der DMPA‑In­jektionen hatte die durchschnittliche Knochendichte in allen 3 Skelettabschnitten zugenommen, aber es bestanden weiterhin Defizite (siehe nachfolgende Tabelle 1).

Tabelle 1: Prozentuale Durchschnittswerte (mit 95 % Konfidenzintervall) der Änderungen an Knochendichte, bezogen auf den Ausgangswert bei ei­ner Grup­pe von Frauen nach 5‑jähriger Be­handlung mit DMPA‑IM und anschließendem 2‑jährigen Nachbeobachtungszeitraum bzw. bei der Kontrollgruppe nach ei­nem 7‑jährigen Beobachtungszeitraum

* Die Be­handlungsgruppe bestand aus Frauen, die über einen Zeitraum von 5 Jahren mit DMPA‑IM behandelt wurden. Die Kontrollgruppe bestand aus Frauen, die über diese Zeitspanne keine hormonellen Verhütungsmethoden an­ge­wendet haben.
** Die Be­handlungsgruppe bestand aus Frauen, die über einen Zeitraum von 5 Jahren mit DMPA‑IM behandelt wurden und über einen wei­te­ren Zeitraum von 2 Jahren be­ob­ach­tet wurden, in dem keine hormonellen Verhütungsmethoden an­ge­wendet wurden. Die Kontrollgruppe bestand aus Frauen, die über den gesamten Zeitraum von 7 Jahren keine hormonelle Verhütungsmethode an­ge­wendet haben. SA = Standardabweichung
KI = Konfidenzintervall

Änderungen der Knochendichte bei jugendlichen Frauen im Alter von 12 bis 18 Jahren

Ergebnisse ei­ner offenen, nicht ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie mit 150 mg DMPA‑IM alle 12 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 240 Wochen (4,6 Jahre) mit ei­ner Nachbeobachtungsphase bei weib­li­chen Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren zeigten ebenfalls, dass die i.m.-Anwendung von Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat mit ei­ner signifikanten Abnahme der Knochendichte ge­genüber den Ausgangswerten assoziiert ist. Bei Frauen, die über einen Zeitraum von 60 Wochen 4 oder mehr In­jektionen erhielten, betrug die durchschnittliche Abnahme der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule nach 240 Wochen (4,6 Jahren) ‑2,1 %; die durchschnittliche Abnahme der Knochendichte in der Hüfte und im Oberschenkelhalsknochen betrug ‑6,4 % bzw. ‑5,4 %. Siehe Tabelle 2. Im Gegensatz dazu ergab sich bei ei­ner nicht vergleichbaren Grup­pe unbehandelter Personen, die andere Ausgangswerte der Knochendichte als die DMPA‑Anwenderinnen aufwiesen, nach 240 Wochen ein durchschnittlicher Anstieg der Knochendichte von Lendenwirbelsäule, Hüfte und Oberschenkelhals um 6,4 %, 1,7 % und 1,9 %.

Tabelle 2 Prozentuale Durchschnittswerte (mit 95 % Konfidenzintervall) der Änderungen der Knochendichte (BMD) ge­genüber dem Ausgangswert bei jugendlichen Frauen mit ≥ 4 In­jektionen pro 60‑Wochen‑Zeitraum nach Skelettabschnitt

Ergebnisse der Nachbeobachtung von jugendlichen Teilnehmerinnen derselben Studie, die mindestens 1 DMPA‑In­jektion erhielten und bei denen mindestens 1 BMD‑Nachuntersuchung nach Absetzen von DMPA‑IM vorgenommen wurde, sind in Tabelle 3 dargestellt. Während der Be­handlung wurden in dieser Kohorte im Mittel 9 In­jektionen verabreicht. Zum Zeitpunkt der letzten DMPA‑In­jektion betrugen die prozentualen BMD‑Änderungen ge­genüber dem Ausgangswert in dieser Kohorte in der Wirbelsäule, Hüfte und im Oberschenkelhals -2,7 %, -4,1 % bzw. -3,9 %. Im Laufe der Zeit haben die mittleren BMD‑Defizite nach dem Absetzen von DMPA‑IM wieder die Ausgangswerte erreicht. Die Wiederherstellung auf die Ausgangswerte dauerte bei der Wirbelsäule 1,2 Jahre, bei der Hüfte 4,6 Jahre und beim Oberschenkelhals 4,6 Jahre. Es muss jedoch erwähnt werden, dass eine große Anzahl von Teilnehmerinnen die Studie nicht zu Ende geführt hat und die Ergebnisse daher nur auf ei­ner geringen Teilnehmerzahl basieren, wobei einige Teilnehmerinnen bei der Knochendichte der Hüfte nach 240 Wochen immer noch Defizite aufwiesen. Eine längere Be­hand­lungs­dauer und Rauchen waren mit ei­ner langsameren Wiederherstellung assoziiert. Siehe die nachfolgende Tabelle 3.

Tabelle 3 Mittlere prozentuale Änderungen (mit 95 % Konfidenzintervall) der Knochendichte (BMD) ge­genüber dem Ausgangswert bei jugendlichen Frauen nach dem Absetzen von DMPA

Zusammenhang zwischen Frakturhäufigkeit und Anwendung von DMPA‑IM (150 mg) bei Frauen im gebärfähigen Alter

Eine groß angelegte retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung der GPRD‑Datenbank (General Practice Research Database) umfasste 41 876 Frauen, die DMPA zur Empfängnisverhütung anwendeten. Für die Studie lagen Daten für 6 bis 24 Monate vor der ersten DMPA‑Anwendung und für durchschnittlich 5,5 Jahre nach der ersten DMPA‑In­jektion vor. Das be­ob­ach­tete Frakturrisiko war insgesamt in der DMPA‑Kohorte im Vergleich zu Nichtanwenderinnen sowohl „vor“ als auch „nach“ der DMPA‑Anwendung höher. Das Frakturrisiko wurde zwischen dem Zeitraum „nach“ der ersten DMPA‑In­jektion und dem Zeitraum „vor“ der ersten In­jektion verglichen: Relatives Risiko (Incident Risk Ratio) = 1,01 (95 % KI: 0,92, 1,11). Dies legt nahe, dass DMPA nicht zu ei­nem erhöhtem Frakturrisiko führte.

Der maximale Nachbeobachtungszeitraum betrug in dieser Studie 15 Jahre, daher können mögliche Auswirkungen von DMPA über den Zeitraum von 15 Jahren hinaus nicht bestimmt werden. Hervorzuheben ist, dass in dieser Studie nicht ermit­telt werden konnte, ob die Anwendung von DMPA eine Auswirkung auf das Frakturrisiko im späteren Leben, d. h. nach der Menopause, hat.

Meningeome

Basierend auf den Ergebnissen ei­ner französischen epidemiologischen Fall‑Kontroll‑Studie wurde ein Zusammenhang zwischen MPA und Meningeom be­ob­ach­tet. Diese Studie basierte auf Daten des französischen nationalen Gesundheitsdatensystems (SNDS – Système National des données de santé) und umfasste eine Population von 18 061 Frauen, die wegen ei­nes Meningeoms intrakranial operiert wurden, sowie 90 305 Frauen ohne Meningeom. Die Exposition ge­genüber injizierbarem MPAt 150 mg/3 ml wurde zwischen Frauen, die wegen ei­nes Meningeom intrakranial operiert wurden und zwischen Frauen ohne Meningeom verglichen. Die Analysen zeigten ein erhöhtes Risiko für Meningeome im Zusammenhang mit der Anwendung von MPA 150 mg/3 ml (9/18 061 (0,05 %) vs. 11/90 305 (0,01 %), OR 5,55 (95 % KI 2,27 bis 13,56)). Dieses erhöhte Risiko scheint in erster Linie mit ei­ner längeren Anwendung (≥ 3 Jahre) von MPA in Verbindung zu stehen.

Resorption

Depo‑Clinovir enthält 150 mg Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat in Form ei­ner mi­kro­kris­tal­linen Suspension. Nach tiefer intramuskulärer Gabe wird an der In­jektionsstelle ein De­pot gebildet, aus welchem langsam die Resorption erfolgt. Innerhalb 1 Woche nach der In­jektion werden maximale Serumspiegel von ca. 1 bis 6 ng/ml gebildet. In der folgenden Zeit kommt es zu ei­nem stetigen leichten Rückgang, bis zu ca. 0,5 ng/ml nach 3 Monaten, wobei die Serumspiegel relativ konstant bleiben. Normalerweise kann man Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat noch nach 6 Monaten oder länger im Serum nachweisen.

Die Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat‑Spiegel werden bei Langzeitgabe nicht im Serum kumuliert. Die Serumspiegel nach einmaliger bzw. achtmaliger Gabe in Abständen von 90 Tagen waren vergleichbar.

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von MPA beträgt durchschnittlich 86 %. Vorwiegend bindet sich MPA an Se­rum­al­bu­min, während keine Bindung an SHBG stattfindet.
Geringe Men­gen des Wirk­stof­fes gehen in die Muttermilch über. Kurz nach der In­jektion ist der Wirkstoffgehalt am höchsten und fällt danach rasch ab, wobei zwischen dem Blutspiegel der Mutter und dem Milchgehalt eine weitgehende Über­ein­stimmung be­steht. Weni­ger als 0,5 % der von der Mutter täglich resorbierten Dosis werden dem Säugling in der Muttermilch übermit­telt.

Biotransformation

MPA wird in der Le­ber durch P450‑En­zy­me weitgehend metabolisiert. Der MPA‑Metabolismus betrifft haupt­säch­lich Ring A und/oder eine Seitenketten‑Reduktion, wie Abspaltung der Ace­tylgruppe, Hy­dro­xylierung der Positionen 2, 6 und 21 oder eine Kombination dieser Reaktionen und resultiert so in der Bildung von mehr als 10 Metaboliten.

Elimination

Die meisten MPA‑Metaboliten werden als Glukuronidkonjugate und nur ein geringer An­teil als Sulfate mit dem Urin ausgeschieden.

Akute Toxizität

Die aku­te Toxizität von Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat nach oraler Aufnahme ist gering, die LD₅₀ beträgt bei Ratten mehr als 10 g/kg KG. Nach paren­te­ra­ler Gabe ist, abhängig vom Ap­pli­kationsweg, mit ei­ner hö­he­ren aku­ten Toxizität zu rechnen. Für intravenöse Gabe an Mäuse wurden 376 mg/kg KG als nied­rigste LD₅₀ ermit­telt.

Chronische Toxizität

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe hoher Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat‑Dosen an Ratten, Hunden und Affen wurden ähnliche Effekte wie nach anderen Ges­ta­ge­nen beschrieben, vor allem atrophische Ver­än­de­run­gen der Gonaden und Ver­än­de­run­gen der hormonellen Regulation. Bei Affen und Hunden wurden Erhöhungen der Plasmakon­zentrationen von In­su­lin und Wachstumshormon sowie Verminderungen von Kortisol, Es­tra­diol und Schilddrüsenhormon gefunden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Die vorliegenden In‑vitro‑ und In‑vivo‑Tests ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten erbrachten keine Hinweise auf einen tumorigenen Effekt. In Untersuchungen an Hunden wurde eine ver­mehrte Häufigkeit von Mammatumoren nach Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat be­ob­ach­tet. Da auch Effekte auf den Uterus (Metritis, Endometri­umhyperplasie) ausgeprägt waren und das na­tür­li­che Gestagen Pro­ges­te­ron ebenfalls die Häufigkeit von Mammatumoren ver­mehrte, wurde auf eine Spezies‑spezifisch erhöhte Sensitivität bei Hunden geschlossen. Es gilt als anerkannt, dass der Hund ein ungeeignetes Versuchstier zur Langzeittestung von Ges­ta­ge­nen ist. In 10‑Jahres‑Studien an Affen wurde eine erhöhte, nicht dosis­ab­hängige Rate nodulärer Hyperplasien der Brustdrüse gefunden. Dies ist ein typischer Gestageneffekt, der auch mit Pro­ges­te­ron auftritt.

Reproduktionstoxizität

Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat hatte bei Ka­nin­chen em­bryole­tale Wirkungen und verursachte bei subletalen Dosen Gaumenspalten. Dieser Effekt ist nicht unerwartet, da Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat kortikosteroidale Eigenschaften aufweist. Bei Primaten und auch beim Men­schen sind Vermännlichung bzw. Verweiblichung von Feten beschrieben worden.

Methyl‑4‑hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) und Pro­pyl‑4‑hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.), Ma­cro­gol 3350, Poly­sor­bat 80, Na­tri­um­chlo­rid, ggf. Salz­säu­re 36 % oder Na­tri­um­hy­dro­xid (Ph. Eur.) zur Einstellung des pH‑Werts, Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Nicht einfrieren.

Depo‑Clinovir ist eine Einweg‑Fertigspritze aus Glas (Typ‑I‑Glas, Ph. Eur.) mit ei­ner Verschlusskappe aus Gum­mi.
Eine In­jektionsnadel ist separat dazugepackt.

Packung mit 1 Fertigspritze zu 1 ml (N3)
Packung mit 6 Fertigspritzen zu je 1 ml

Hinweise für die Anwendung der Fertigspritze:

1. Blisterpapier der inneren Fertigspritzenumhüllung vollständig abziehen,

2. 15 bis 20 Sekunden kräftig schüt­teln, bis sich eine gleichförmige Suspension gebildet hat,

3. Verschlusskappe entfernen (Abb. 1),

4. Kanüle ste­ril aufsetzen (Abb. 2),

5. Kanülenschutzkappe entfernen (Abb. 3).

Die Fertigspritze ist jetzt gebrauchsfertig und sollte umgehend zur Anwendung kommen. Sollte es trotzdem zu Liegezeiten vor der Ap­pli­kation kommen, so muss die Spritze erneut kräftig geschüttelt werden. Die Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.