Diane^®-35

Be­handlung mäßig schwerer bis schwerer Akne aufgrund von An­dro­gen­emp­find­lich­keit (mit oder ohne Seborrhö) und/oder Hir­su­tis­mus bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter.

Diane-35 sollte erst nach dem Versagen ei­ner topischen Therapie oder systemischer Antibiotikabehandlungen zur Aknetherapie an­ge­wendet werden.

Da es sich bei Diane-35 gleichzeitig um ein hor­mo­na­les Kon­tra­zeptivum handelt, darf es nicht in Kombination mit anderen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Diane-35 unterdrückt die Ovulation und ist damit kontrazeptiv wirksam. Patientinnen, die Diane-35 anwenden, sollen deshalb nicht zusätzlich ein hormonelles Empfängnisverhütungsmit­tel anwenden, da dies zu ei­ner Überdosierung mit Hormonen führt und für einen effektiven Konzeptionsschutz nicht erforderlich ist. Aus demselben Grund sollen Frauen, die schwanger werden wollen, Diane-35 nicht anwenden.
Diane-35 muss regelmäßig eingenommen werden, um einen aus­rei­chen­den therapeutischen Effekt und eine effektive kontrazeptive Wirkung zu entfalten.

Art der Anwendung
Zur Einnahme

Dosierung
Die Ta­blet­ten müssen jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit, falls erforderlich mit et­was Flüs­sig­keit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Über 21 aufeinanderfolgende Tage muss je­weils 1 Ta­blet­te täglich eingenommen werden. Mit der Einnahme der Ta­blet­ten aus der nächsten Packung wird nach ei­ner 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu ei­ner Abbruchblutung kommt, die häufig am 2.-3.Tag nach Einnahme der letzten Ta­blet­te beginnt und noch andauern kann, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird.
Der Emp­fäng­nis­schutz beginnt mit dem ersten Einnahmetag und be­steht auch während der 7-tägigen Pausen. Die gleichzeitige Anwendung hor­mo­na­ler Empfängnisverhütungsmit­tel muss deswegen unterbleiben.

Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor der Anwendung sollten eine gründliche allgemeine Untersuchung (u. a. Körpergewicht, Blutdruck, Herz, Beine und Haut, Untersuchung des Urins auf Zu­cker, gegebenenfalls auch Durchführung ei­ner speziellen Le­berdiagnostik) sowie gynäkologische Untersuchungen (einschließlich der Mammae und ei­nes zytologischen Abstrichs von Portio und aus Cervix uteri) durchgeführt und eine sorgfältige Familienanamnese erhoben werden, um behandlungsbedürftige Krankheiten sowie Risikozustände feststellen zu kön­nen. Eine Schwangerschaft ist auszuschließen. Während der Anwendung empfehlen sich Kontrollen in et­wa halbjährlichen Abständen.
Störungen des Ge­rinnungssystems sind auszuschließen, wenn bei Blutsverwandten bereits im jüngeren Alter thromboembolische Krankheiten (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­sen, Schlaganfall, Herzinfarkt) aufgetreten sind.

Es sollte des Weiteren darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von oralen Kon­tra­zep­ti­va nicht ge­gen HIV-Infektionen (AIDS) und andere sexuell übertragbare Krankheiten schützt.

Beginn der Einnahme

Keine vorangegangene Einnahme von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va (im letzten Monat)
Die Einnahme von täglich 1 Ta­blet­te wird am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der Mens­tru­a­tion) begonnen. Wenn die Einnahme zwischen Tag 2 und 5 begonnen wird, wird während der ersten 7 Tage des Einnahmezyklus eine zusätzliche Schutzmaßnahme (Barrieremethode) zur Empfängnisverhütung empfohlen.

Nur Frauen, die amenorrhoisch sind, fangen mit der vom Arzt verordneten Therapie sofort an; in diesem Fall ist der 1. Einnahmetag mit dem 1. Zyklustag gleichzustellen und ent­sprechend den folgenden Empfehlungen weiterzurechnen.

Vorangegangene Einnahme ei­nes Kombinationspräparates zur oralen Kon­tra­zep­ti­on oder Anwendung ei­nes Vaginalringes oder ei­nes transdermalen Pflasters
Mit der Einnahme von Diane-35 soll bevorzugt am Tag nach der Einnahme der letzten hormonhaltigen Ta­blet­te des zuvor eingenommenen Kombinationspräparates (oder nach der Entfernung des Rings oder des Pflasters) begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall, beziehungsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstofffreien Ta­blet­te des zuvor eingenommenen Kombinationspräparates. Wenn zuvor ein Ring oder ein Pflaster an­ge­wendet wurde, soll bevorzugt an dem Tag, an dem der letzte Ring/das letzte Pflaster ei­ner Zykluspackung entfernt wurde, mit der Einnahme von Diane-35 begonnen werden, spätestens jedoch an dem Tag, an dem eine erneute Anwendung des zuvor verwendeten Kon­tra­zeptivums notwendig wäre.

Wechsel von ei­nem Gestagenmonopräparat (Minipille, In­jektion, Implantat) oder von ei­nem Intrauterinsystem (IUS)
Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag mit der Einnahme von Diane-35 begonnen werden (die Umstellung von ei­nem Implantat oder Intrauterinsystem muss am Tag der Entfernung erfolgen, die von ei­nem In­jektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste In­jektion fällig wäre). Jedoch ist in allen Fällen während der ersten 7 Tage der Ta­blet­teneinnahme eine zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahme erforderlich.

Nach ei­nem Abort im ersten Trimenon
Es kann sofort mit der Einnahme begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung erforderlich.

Nach ei­ner Entbindung oder ei­nem Abort im zweiten Trimenon
Die Einnahme sollte an den Tagen 21 bis 28 nach ei­ner Geburt oder nach ei­nem Abort im zweiten Trimenon begonnen werden. Bei ei­nem späteren Einnahmebeginn muss während der ersten 7 Tage der Ta­blet­teneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode an­ge­wendet werden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Mens­tru­a­tionsblutung abgewartet werden.

Dauer der Anwendung
Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob weiterhin ein Bedarf für die Be­handlung be­steht.
Die Be­hand­lungs­dauer richtet sich nach der Schwere der An­dro­genisierungserscheinungen und dem Therapieerfolg. Akne und Seborrhö erfordern in der Regel eine kürzere Be­handlung als Hir­su­tis­mus. Es wird empfohlen, dass die Be­handlung 3 bis 4 Zyklen nach dem vollständigen Abklingen der Symptome beendet wird.

Lässt sich bei

• schwerer Akne oder Seborrhö mit mindestens 6-monatiger oder

• Hir­su­tis­mus mit wenigstens 12-monatiger

Therapie kein oder kein aus­rei­chen­der Erfolg erzielen, ist die kombinierte Anwendung von Diane-35 und Androcur 10 mg Ta­blet­ten oder Androcur 50 mg Ta­blet­ten zu erwägen bzw. der Be­handlungsansatz erneut zu überdenken.

Sobald die An­dro­genisierungserscheinungen abgeklungen sind, jedoch weiter der Wunsch nach Konzeptionsschutz be­steht, ist evtl. auf ein nied­rigdosiertes orales Kon­tra­zeptivum umzustellen. Bei erneut auftretenden androgenetischen Symptomen kann wieder mit Diane-35 behandelt werden. Bei ei­ner Wiederaufnahme der Be­handlung mit Diane-35 (nach ei­ner Einnahmepause von mindestens 4 Wochen) sollte das erhöhte Risiko ei­ner venösen Thromboembolie berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme
Wenn die Einnahme ei­ner Diane-35-Ta­blet­te zur gewohnten Zeit vergessen wurde, muss sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Alle darauf folgenden Ta­blet­ten sind dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz ist nicht eingeschränkt.

Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wird, ist der Konzeptionsschutz nicht mehr zuverlässig. Bei vergessener Ta­blet­teneinnahme sind grundsätzlich 2 Punkte zu berücksichtigen:

1. Die Ta­blet­teneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Um einen aus­rei­chen­den Konzeptionsschutz aufzubauen, d.h. eine Suppression des Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialsystems zu erreichen, ist eine Ta­blet­teneinnahme über 7 Tage erforderlich.

Entsprechend kön­nen für die tägliche Praxis folgende Empfehlungen gegeben werden:

Woche 1
Die Einnahme der vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit einzunehmen sind. Die wei­te­re Ta­blet­teneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. In den nächsten 7 Tagen soll jedoch zusätzlich eine Barrieremethode, zum Beispiel ein Kondom, an­ge­wendet werden. Wenn in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko ei­ner Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Ta­blet­ten vergessen wurden und je näher dies zeitlich am regulären einnahmefreien Intervall liegt.

Woche 2
Die Einnahme der vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit einzunehmen sind. Die wei­te­re Einnahme der Ta­blet­ten erfolgt dann zur üblichen Zeit. Vorausgesetzt, dass die Einnahme der Ta­blet­ten an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Ta­blet­te korrekt erfolgt ist, be­steht keine Notwendigkeit, zusätzliche Schutzmaßnahmen anzuwenden. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Ta­blet­te vergessen, soll die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen über 7 Tage empfohlen werden.

Woche 3
Aufgrund des bevorstehenden 7-tägigen einnahmefreien Intervalls kann ein voller Konzeptionsschutz nicht mehr gewährleistet werden. Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas lässt sich eine Herabsetzung der empfängnisverhütenden Wirkung dennoch verhindern. Bei Einhalten ei­ner der beiden folgenden Vorgehensweisen be­steht daher keine Notwendigkeit zusätzlicher kon­tra­zep­ti­ver Maßnahmen, vorausgesetzt, die Ta­blet­teneinnahme an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Ta­blet­te erfolgte korrekt. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die Frau wie unter Punkt 1 beschrieben vorgehen und außerdem in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Schutzmaßnahmen anwenden.

1. Die Anwenderin soll die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te so schnell wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme der restlichen Ta­blet­ten erfolgt dann wieder zur üblichen Zeit. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung wird direkt nach Aufbrauchen der aktuellen Blisterpackung begonnen, d.h. zwischen den beiden Packungen soll kein einnahmefreies Intervall liegen. Es ist unwahrscheinlich, dass es bei der Anwenderin vor Aufbrauchen der zweiten Packung zu ei­ner Abbruchblutung kommt, allerdings kön­nen noch während der Einnahme Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

2. Es kann auch ein Abbruch der Einnahme aus der aktuellen Blisterpackung empfohlen werden, an den sich ein einnahmefreies Intervall von bis zu 7 Tagen, die Tage der vergessenen Ta­blet­teneinnahme eingerechnet, anschließen sollte. Danach wird mit der Ta­blet­teneinnahme aus der neuen Blisterpackung begonnen.

Bei vergessener Einnahme und anschließendem Ausbleiben ei­ner Abbruchblutung im nächsten regulären einnahmefreien Intervall sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Ausbleiben der Entzugsblutung
Wenn die Entzugsblutung ausbleibt, soll die Anwendung bis zum sicheren Ausschluss ei­ner Schwangerschaft nicht fortgesetzt werden.

Verhalten bei Zwischenblutungen
Bei Zwischenblutungen ist die Einnahme von Diane-35 unbedingt fortzusetzen. Schmierblutungen sistieren meist von selbst oder kön­nen – ebenso wie die Zwischenblutungen in Mens­tru­a­tionsstärke (Durchbruchblutungen) – durch die zusätzliche Gabe von täglich 25 – 50 µg Ethinyl­es­tra­diol (nicht jedoch über die letzte Ta­blet­te ei­ner Packung Diane-35 hinaus) innerhalb von 4 – 5 Tagen beseitigt werden.
Sollten Durchbruchblutungen nicht sistieren oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss ei­nes or­ganischen Leidens eine eingehende Untersuchung mit Abrasio indiziert.
Das Gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nach­ei­nan­der in unregelmäßigen Abständen oder erstmalig nach längerer Anwendung von Diane-35 auftreten. In diesen Fällen werden die Blutungen meist durch or­ganische Ver­än­de­run­gen und nicht durch das Präparat verursacht.

Verhalten bei Erbrechen oder schwerem Durchfall
Erbrechen oder schwerer Durchfall führen möglicherweise zu ei­ner nicht vollständigen Aufnahme der Wirkstoffe. Zusätzliche andere, nichthor­mo­na­le Methoden der Kon­tra­zep­ti­on (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) sind anzuwenden. Bei Erbrechen oder schwerem Durchfall in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Ta­blet­te empfiehlt sich die unter Punkt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ genannte Vorgehensweise für vergessene Ta­blet­ten anzuwenden. Wenn die betroffene Anwenderin nicht von ihrem normalen Einnahmerhythmus abweichen möchte, muss sie die Ersatztablette(n) aus ei­ner anderen Blisterpackung einnehmen.

Le­ber
Nach dem Abklingen ei­ner Vi­rushepatitis (Normalisierung der Le­berparameter) sollten et­wa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Diane-35 anwendet.

Zusätzliche Informationen zu bestimmten Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Diane-35 darf nur nach der Menarche an­ge­wendet werden.

Geriatrische Patientinnen
Nicht zutreffend. Diane-35 ist nach der Menopause nicht indiziert.

Patientinnen mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Diane-35 ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schweren Le­bererkrankungen, so lange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben. Siehe auch Abschnitt 4.3.

Patientinnen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Diane-35 wurde nicht speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Die zur Verfügung stehenden Daten geben keinen Hinweis für eine Anpassung der Be­handlung in dieser Patientengruppe.

Präparate mit ei­ner Es­tro­gen-Gestagen-Kombination dürfen nicht beim Vorliegen ei­ner der unten angeführten Umstände an­ge­wendet werden. Sollte eine der aufgelisteten Störungen zum ersten Mal während der Einnahme des Kombinationspräparates auftreten, muss die Einnahme sofort abgebrochen werden.

• Gleichzeitige Anwendung ei­nes anderen hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (siehe Abschnitt 4.1)

• Bestehende oder vorausgegangene Ve­nen­throm­bo­se (tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• Eigen- oder Familienanamnese mit bekannter, idiopathischer venöser Thromboembolie (VTE) (wobei sich die Familienanamnese auf eine VTE bereits im relativ jungen Alter bei ei­nem Geschwister- oder Elternteil bezieht)

• Bestehende oder vorausgegangene Arterienthrombose (z. B. Myo­kard­infarkt) oder vorausgehende Er­krankungen (z. B. Angina pectoris und transitorische ischämische Attacke)

• Bestehender oder vorausgegangener ze­re­bro­vaskulärer Insult

• Vorhandensein schwerer oder mehre­rer Risikofak­toren für eine Venen‑ oder Arterienthrombose (siehe Abschnitt 4.4) wie z. B.:

  • Diabetes mellitus mit Gefäßsymptomen

  • Schwere Hypertonie

  • Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

• Vererbte oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine Venen- oder Arterienthrombose wie z. B. Resistenz ge­genüber ak­ti­viertem Pro­te­in C (APC-Resistenz), Anti­throm­bin-III-Mangel, Pro­te­in‑C‑Mangel, Pro­te­in‑S‑Mangel, Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid‑Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus‑Antikoagulans)

• Sichel­zel­len­anä­mie

• Schwere Le­bererkrankungen (auch Ausscheidungsstörungen wie Dubin-Johnson- und Rotor-Syn­drom) solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te noch nicht nor­ma­li­siert haben

• Vorausgegangene oder be­ste­hende (benigne oder maligne) Le­bertumoren

• Diagnostisch ungeklärte vaginale Blutungen

• Mi­grä­ne mit fokalen, neurologischen Störungen in der Anamnese

• Raucherinnen (siehe Abschnitt 4.4)

• Bekannte oder vermutete maligne Er­krankungen der Genitalor­gane oder der Mammae, wenn diese durch Sexualhormone beeinflusst werden

• Meningeom oder Meningeom in der Anamnese

• Idiopathischer Schwangerschaftsikterus, schwerer Schwangerschaftspruritus oder Herpes gestationis in der Anamnese, Otosklerose mit Verschlechterung in vorangegangenen Schwangerschaften

• Bestehender Schwangerschaftswunsch, Schwangerschaft, Stillzeit

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Diane-35 soll nicht von Männern an­ge­wendet werden.

Diane-35 ist kon­tra­in­di­ziert bei der gleichzeitigen Anwendung mit Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir enthalten, mit Arzneimit­teln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Diane-35 be­steht aus dem Gestagen Cy­pro­te­ron­ace­tat und dem Es­tro­gen Ethinyl­es­tra­diol und wird über 21 Tage ei­nes monatlichen Zyklus verabreicht. Es hat eine ähnliche Zusammensetzung wie ein kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum (KOK).

Dauer der Anwendung
Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob weiterhin ein Bedarf für die Be­handlung be­steht (siehe Abschnitt 4.2).

Liegt eine der nachstehend erwähnten Er­krankungen/Risikofak­toren vor, sollte der Nutzen der Anwendung von Diane-35 ge­gen die möglichen Risiken für die Frau abgewogen und mit dieser diskutiert werden, bevor sie sich dazu entschließt, Diane-35 anzuwenden. Bei ei­ner Verschlimmerung/Exazerbation oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren sollte die Frau sich an ihren Arzt wenden. Der Arzt sollte dann entscheiden, ob die Anwendung von Diane-35 beendet werden sollte.

Kreislauferkrankungen

• Die Anwendung von Diane-35 birgt im Vergleich zur Nichtanwendung ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE). Das zusätzliche VTE‑Risiko ist während des ersten Jahres ei­ner erstmaligen Anwendung von Diane-35 durch eine Frau oder bei der erneuten Aufnahme oder ei­nem Wechsel nach ei­ner mindestens einen Monat langen pillenfreien Zeit am größten. Eine venöse Thromboembolie kann in 1 ‑ 2% der Fälle tödlich verlaufen.

• Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz von VTE bei Anwenderinnen von Diane-35 1,5‑ bis 2‑mal so groß ist wie bei Anwenderinnen von Le­vo­nor­ges­trel‑haltigen kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va (KOK) und möglicherweise ähnlich dem Risiko für Des­oges­trel‑/Ges­to­den‑/Dros­pi­re­non‑haltige KOK.

• Die Anwendergruppe von Diane-35 umfasst wahrscheinlich Patientinnen, die ein angeborenes erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, wie z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms.

• Epidemiologische Studien haben die Anwendung hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va außerdem mit ei­nem erhöhten Risiko für eine ar­te­ri­elle (Myo­kard­infarkt, transitorische ischämische Attacke) Thromboembolie in Verbindung gebracht.

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Anwenderinnen hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va vom Auftreten ei­ner Thrombose in anderen Blutgefäßen, z. B. Arterien und Venen der Le­ber, des Mesenteriums, der Niere, des Gehirns oder der Netzhaut berichtet.

• Als Symptome ei­ner Venen‑ oder Arterienthrombose oder ei­nes ze­re­bro­vaskulären Insults kön­nen die folgenden auftreten: ungewöhnliche unilaterale Beinschmerzen und/oder ‑schwellung; plötzliche starke Brustschmerzen, unabhängig davon, ob diese in den linken Arm ausstrahlen; plötzliche Atemnot; plötzlich einsetzender Husten; jegliche ungewöhnlichen, schweren, länger anhaltenden Kopf­schmerzen; plötzlicher teil­weiser oder vollständiger Verlust des Sehvermögens; Doppeltsehen; schleppende Sprache oder Aphasie; Vertigo; Kollaps mit oder ohne fokalem Anfall; Schwäche oder sehr deutliches Taubheitsgefühl, die/das plötzlich eine Seite oder einen Teil des Körpers befällt; mo­to­ri­sche Störungen; „aku­tes“ Abdomen.

• Das Risiko für venöse thromboembolische Er­eignisse steigt mit:

  • zunehmendem Alter;

  • Rauchen (mit zunehmendem Tabakkonsum und Alter steigt das Risiko weiter an, insbesondere bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind. Frauen, die älter als 35 Jahre sind, sollte dringend geraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie Diane-35 anwenden wollen);

  • positiver Familienanamnese (d. h. eine venöse Thromboembolie bei ei­nem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren). Wenn eine vererbte Prä­dis­po­sition vermutet wird, sollte die Frau zur Beratung an einen Facharzt überwiesen werden, bevor Sie eine Entscheidung in Bezug auf die Anwendung ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums trifft;

  • längerer Bettlägerigkeit, ei­ner großen Operation, ei­ner Beinoperation oder ei­nem schweren Trauma. In diesen Situationen wird empfohlen, die Anwendung zu beenden (bei ei­ner elek­ti­ven Operation mindestens vier Wochen im Voraus) und erst zwei Wochen nach der vollständigen Rückerlangung der Beweglichkeit wieder aufzunehmen. Wenn die Anwendung von Diane-35 nicht im Voraus abgesetzt wurde, ist eine Therapie mit ei­nem Antithrombotikum in Erwägung zu ziehen;

  • Adipositas (Body‑Mass‑Index über 30 kg/m²).

• Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen ze­re­bro­vaskulären Insult steigt mit:

  • zunehmendem Alter;

  • Rauchen (mit zunehmendem Tabakkonsum und Alter steigt das Risiko weiter an, insbesondere bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind. Frauen, die älter als 35 Jahre sind, sollte dringend geraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie Diane-35 anwenden wollen);

  • Dys­lipo­pro­tein­ämie;

  • Adipositas (Body‑Mass‑Index über 30 kg/m²);

  • Hypertonie;

  • Mi­grä­ne;

  • Herz­klap­pen­er­kran­kung;

  • Vor­hof­flim­mern;

  • positiver Familienanamnese (Arterienthrombose bei ei­nem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren). Wenn eine vererbte Prä­dis­po­sition vermutet wird, sollte die Frau zur Beratung an einen Facharzt überwiesen werden, bevor sie eine Entscheidung in Bezug auf die Anwendung ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums trifft.

• Andere Er­krankungen, die mit unerwünschten Kreislaufereignissen verbunden wurden, einschließlich Diabetes mellitus, systemischem Lupus erythematodes, hämolytisch-urämischem Syn­drom, chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichel­zel­len­anä­mie.

• Das erhöhte Risiko für eine Thromboembolie im Wochenbett ist zu berücksichtigen (Informationen zu „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

• Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schwe­re­gra­des ei­ner Mi­grä­ne während der Anwendung von Diane-35 (die möglicherweise Vorbote für ein ze­re­bro­vas­ku­lä­res Er­eignis ist) kann ein Grund für das sofortige Absetzen von Diane-35 sein.

Frauen, die Diane-35 anwenden, sollten spezifisch darauf hingewiesen werden, sich bei möglichen Symptomen ei­ner Thrombose an ihren Arzt zu wenden. Bei ei­ner vermuteten oder bestätigten Thrombose ist Diane-35 abzusetzen. Aufgrund der Teratogenität von Antikoagulanzien (Kumarine) sollten geeignete Verhütungsmethoden verwendet werden.

Arterielle thromboembolische Er­eignisse kön­nen lebensbedrohlich sein oder tödlich verlaufen.
Es ist zu beachten, dass das Risiko ei­ner Thrombose durch Synergieeffekte einzelner Risikofak­toren höher sein kann, wenn eine Kombination dieser Risikofak­toren vorliegt, oder ein Risikofak­tor bei der Anwenderin verstärkt auftritt.
Diane-35 sollte im Falle ei­ner negativen Nutzen-/Risikobewertung nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tumoren
Der wichtigste Risikofak­tor für ein Zervixkarzinom ist eine persistierende Infektion mit dem hu­manen Papillomavirus (HPV). Einige epidemiologische Untersuchungen wiesen darauf hin, dass die Langzeitanwendung von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen dieses Risiko weiter erhöhen könnte. Allerdings wird kontrovers diskutiert, zu welchem An­teil diese Befunde Störfak­toren zuzuschreiben sind, wie et­wa dem Zervixscreening und dem Sexualverhalten inklusive der Nutzung von Barrieremethoden.

Eine Metaanalyse, in die 54 epidemiologische Untersuchungen eingingen, ergab ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für Brustkrebs bei Frauen, die zurzeit Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Das erhöhte Risiko geht im Verlauf von 10 Jahren nach dem Absetzen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen schrittweise wieder zurück. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die ge­genwärtig oder in letzter Zeit Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen genommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Untersuchungen geben keinen Aufschluss über die Ursache. Das be­ob­ach­tete erhöhte Risikoprofil kann auf eine frühzeitigere Di­a­gno­se­stel­lung von Brustkrebs bei Anwenderinnen, die biologischen Wirkungen dieser Arzneimit­tel oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Bei Frauen, die schon seit jeher Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen einnehmen, befindet sich diagnostizierter Brustkrebs tendenziell in ei­nem weni­ger fortgeschrittenen klinischen Stadium als der Brustkrebs, der bei Frauen, die noch nie Kombinationspräparate zur oralen Kon­tra­zep­ti­on angewandt haben, diagnostiziert wird.

In seltenen Fällen sind nach Anwendung von Steroidhormonen, zu denen auch die in Diane-35 enthaltenen Wirkstoffe gehören, gutartige, noch seltener bösartige Le­bertumoren be­ob­ach­tet worden, zu deren möglichen Kom­plikationen lebensgefährliche Blutungen in die Bauchhöhle gehören kön­nen. Wenn unklare Oberbauchbeschwerden, eine Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung auftreten, sollte ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Bösartige Tumoren kön­nen lebensbedrohlich sein oder tödlich verlaufen.

Meningeom
Das Auftreten von Meningeomen (einzeln und multipel) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Cy­pro­te­ron­ace­tat berichtet, insbesondere bei hohen Dosen von 25 mg pro Tag und darüber sowie bei längerer Anwendung (siehe Abschnitt 5.1). Wenn bei ei­nem Patienten die Di­a­gno­se Meningeom gestellt wird, muss jedes cyproteronace­tathaltige Arzneimit­tel, einschließlich Diane-35, vorsichtshalber abgesetzt werden.

Sonstige Er­krankungen
Frauen mit ei­ner Hypertriglyzeridämie oder ei­ner diesbezüglich positiven Familienanamnese kön­nen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Pan­krea­ti­tis haben, wenn sie Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen einnehmen.

Obwohl bei vielen Frauen, die Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (wie z. B. KOK oder Diane-35) einnehmen, ein geringer Blutdruckanstieg berichtet wurde, sind klinisch relevante Blut­druck­er­höhungen selten. Wenn sich jedoch während der Anwendung von Diane-35 eine anhaltende klinisch relevante Hypertonie entwickelt, dann sollte die Einnahme von Diane-35 unterbrochen werden und die Hypertonie behandelt werden. Wenn es ange­mes­sen erscheint, kann die Einnahme von Diane-35 wieder begonnen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie nor­ma­li­siert haben.

Die folgenden Er­krankungen sollen Berichten zufolge sowohl in der Schwangerschaft als auch unter Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Gestagen-Kombination auftreten bzw. sich verschlechtern. Jedoch konnte ein Zusammenhang mit der Anwendung von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen nicht bewiesen werden: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Gallensteine; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syn­drom; Sydenham-Chorea; Herpes gestationis; otosklerosebedingte Schwerhörigkeit, Epilepsie.

Exogen zugeführte Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären und erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen eine Unterbrechung der Anwendung von Diane-35 erforderlich machen, bis sich die Le­ber­funk­tions­wer­te wieder nor­ma­li­siert haben. Auch ein Re­zi­div ei­nes in ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus macht das Absetzen von Diane-35 erforderlich.

Obwohl Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen einen Einfluss auf die periphere In­su­linresistenz und Glu­co­setoleranz haben kön­nen, liegen keine Hinweise auf die Notwendigkeit ei­ner Änderung des Therapieregimes bei Diabetikerinnen vor, die nied­rig dosierte Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen anwenden (mit < 0,05 mg Ethinyl­es­tra­diol). Diabetikerinnen müssen jedoch sorgfältig überwacht werden, während sie Diane-35 einnehmen.

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurden mit der Anwendung von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen assoziiert.

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Chloasmen kön­nen ge­le­gentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Ve­ranlagung sollten sich während der Einnahme von Diane-35 nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Verminderte Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von Diane-35 kann re­du­ziert werden, wie z. B. im Falle ei­ner vergessenen Ta­blet­teneinnahme (Abschnitt 4.2), bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen (Abschnitt 4.2) oder bei bestimmter be­glei­ten­der Me­di­kation (Abschnitt 4.5).

Unregelmäßige Blutungen
Bei allen Präparaten mit ei­ner Es­tro­gen-Gestagen-Kombination kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen.

Es ist möglich, dass es bei einigen Anwenderinnen in dem Ta­blet­ten-freien Intervall (7-tägige Einnahmepause) zu kei­ner Entzugsblutung kommt. Wenn das Diane-35 wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn die Einnahme von Diane-35 jedoch vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig erfolgt ist oder bereits zum zweiten Mal die Entzugsblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung von Diane-35 fortgesetzt wird.

Diane-35 enthält 31 mg Lac­to­se-Mo­no­hy­drat und 19 mg Sucro­se pro Ta­blet­te. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se- oder Fruc­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten Diane-35 nicht einnehmen.

Hinweis: Die Fachinformationen gleichzeitig verordneter Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Diane-35
Wechselwirkungen kön­nen mit Wirk­stof­fen auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren, was die Clearance der Sexualhormone erhöhen und zu Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirk­samkeit führen kann.

Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann der en­zym­in­du­zierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Frauen, die mit ei­nem solchen Arzneimit­tel behandelt werden, sollten während dieser Zeit zusätzlich zu Diane-35 eine Barrieremethode anwenden. Die Barrieremethode sollte während der Zeit der Einnahme der Begleitmedikation und noch 28 Tage darüber hinaus an­ge­wendet werden. Geht die Verwendung ei­ner zusätzlichen Barrieremethode über das Ende der Ta­blet­ten in der Diane-35 Packung hinaus, dann sollte die Einnahme aus der nächsten Diane-35 Packung, ohne die übliche 7‑tägige Unterbrechung, angeschlossen werden.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Diane-35 erhöhen (verminderte Wirk­samkeit von Diane-35 durch Enzym-Induktion)
z. B. Barbiturate, Rifampicin, und Antiepileptika (wie Barbexaclon, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Pri­mi­don) und möglicherweise auch Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat, Fel­ba­mat, Griseofulvin und Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum)-haltige Arzneimit­tel.

Sub­stan­zen mit unterschiedlicher Auswirkung auf die Clearance von Diane-35
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Diane-35 kön­nen viele HIV/HCV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren und Nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren zu ei­ner Erhöhung oder Ernied­rigung der Plasmakon­zentrationen von Es­tro­gen oder Gestagen führen. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen reduzieren (Enzymhemmer):
Die klinische Relevanz von po­ten­ziellen Wechselwirkungen mit Enzymhemmern ist unbekannt.

Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von starken CYP3A4-Hem­mern kann die Plasmakon­zentration von Es­tro­genen oder Ges­ta­ge­nen oder beiden erhöhen.

Eto­ri­co­xib in Dosen von 60 bis 120 mg/Tag hat bei gleichzeitiger Kombination mit ei­nem hormonellen Verhütungsmit­tel, das 0,035 mg Ethinyl­es­tra­diol enthält, gezeigt, dass die Plasmakon­zentration von Ethinyl­es­tra­diol je­weils um das 1,4 bis 1,6fache ansteigt.

Einfluss von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen auf andere Arzneimit­tel
Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen wie Diane-35 kön­nen den Metabolismus bestimmter anderer Arzneimit­tel beeinflussen. Demzufolge kön­nen Plasmaspiegel und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen entweder erhöht (z. B. Cyclosporin) oder ernied­rigt werden (z. B. La­mo­tri­gin).

Der Bedarf an Antidiabetika kann sich durch Beeinflussung der Glu­co­setoleranz ändern.

Klinische Daten legen nahe, dass Ethinyl­es­tra­diol die Clearance von CYP1A2-Substraten hemmt, wodurch es zu ei­ner schwachen (z. B. Theopyllin) oder moderaten (z. B. Ti­za­ni­dine) Erhöhung in deren Plasmakon­zentration kommt.

Pharmakodynamische Interaktionen
Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5- Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Diane-35-Anwenderinnen müssen daher zu ei­ner alterna­ti­ven Verhütungsmethode wechseln (z. B. Verhütung mit ei­nem reinen Gestagenpräparat oder nicht-hormonelle Methoden), bevor die Therapie mit diesen Arzneimit­tel-Kombinationen gestartet wird. Diane-35 kann 2 Wochen, nachdem die Einnahme dieser Arzneimit­tel-Kombinationen beendet wurde, wieder an­ge­wendet werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Laboruntersuchungen
Die Anwendung von Präparaten wie Diane-35 kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen. Das schließt die biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Transport-) Pro­te­inen, z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, von Parametern des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels, der Blut­ge­rinnung und der Fibrinolyse ein. Im Allgemeinen bleiben diese Ver­än­de­run­gen jedoch innerhalb des Normbereichs.

Hinweis
Diane-35 darf nicht mit Arzneimit­teln, die zum Zweck der hormonellen Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden, kombiniert werden; solche sind ggf. vor Beginn der Therapie mit Diane-35 abzusetzen (siehe hierzu auch Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft
Eine Schwangerschaft ist auszuschließen. Diane-35 ist in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert. Tritt unter der Anwendung von Diane-35 eine Schwangerschaft ein, ist das Arzneimit­tel sofort abzusetzen. Die vorausgegangene Einnahme von Diane-35 ist jedoch kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch.

Stillzeit
Diane-35 ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert.
Cy­pro­te­ron­ace­tat geht in die Muttermilch über. Etwa 0,2 % der maternalen Dosis kön­nen auf den gestillten Säugling übertragen werden, was ei­ner Dosis von et­wa 1 µg/kg ent­spricht.

Während der Laktationsphase kön­nen et­wa 0,02 % der täglichen maternalen Dosis an Ethinyl­es­tra­diol über die Muttermilch vom Neugeborenen aufgenommen werden.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen be­ob­ach­tet.

4.8.1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Diane‑35 sind Übelkeit, Bauchschmerzen, Gewichtszunahme, Kopf­schmerzen, depressive Stimmung, Stimmungsschwankungen, Brustschmerzen, Brustspannungen. Diese treten in ≥ 1 % bis < 10 % der Anwenderinnen auf.

Bei allen Frauen, die Diane-35 anwenden, be­steht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4).

4.8.2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen über die Anwenderinnen von Diane-35 berichteten, für die aber ein Zusammenhang mit Diane-35 weder bestätigt noch widerlegt ist, sind:

4.8.3 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombination (wie z. B. kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va) wurde ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle und venöse thrombotische und thromboembolische Er­eignisse einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie be­ob­ach­tet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen wurde über die folgenden schweren unerwünschten Er­eignisse berichtet, die in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ erläutert werden:

• Venöse Thromboembolien,

• Arterielle Thromboembolien,

• Hypertonie,

• Le­bertumore (benigne oder maligne),

• Auftreten oder Verschlechterung von Er­krankungen, für die ein Zusammenhang mit der Einnahme von diesen Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen nicht eindeutig nachgewiesen ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, Uterusmyome, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch‑urämisches Syn­drom, cholestatischer Ikterus,

• Chloasma,

• Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen die Unterbrechung der Einnahme erforderlich machen, bis sich die Le­ber­funk­tions­wer­te wieder nor­ma­li­siert haben.

Die Di­a­gno­sehäufigkeit von Brustkrebs unter Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen ist geringfügig erhöht. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering. Die Kausalität mit der Anwendung der Arzneimit­tel ist nicht bekannt. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Sollten sich bei Frauen, die unter Hir­su­tis­mus leiden, die Symptome in der letzten Zeit wesentlich verschlechtert haben, müssen die Ursachen hierfür (androgenproduzierender Tumor, Störungen der En­zy­me der Nebennierenrinde) dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostisch abgeklärt werden.

Wechselwirkungen
Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung kön­nen aufgrund von Wechselwirkungen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen mit anderen Arzneimit­teln (en­zym­in­du­zierende Arzneimit­tel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Einfluss auf klinisch-chemische Normalwerte
Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann sich erhöhen, ohne dass eine Krankheit vorliegt. Auch ein Ansteigen der Serumkupfer- und Serumeisenwerte sowie der alkalischen Leukozytenphos­phatase wurde beschrieben.

Andere Stoffwechselfunktionen
Vereinzelt kann es zu Störungen des Fol­säu­re- und Tryptophanstoffwechsels kommen.

Diane-35 hat aufgrund sei­ner Zusammensetzung bei regelmä­ßi­ger Einnahme eine empfängnisverhütende Wirkung. Unregelmäßige Einnahme von Diane-35 kann zu Zyklusunregelmäßigkeiten führen. Die regelmäßige Einnahme von Diane-35 ist sehr wichtig, damit sowohl Zyklusunregelmäßigkeiten als auch eine Schwangerschaft (wegen ei­nes möglichen Einflusses von Cy­pro­te­ron­ace­tat auf ein entstehendes Kind) verhindert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Er­fahrungen zur Überdosierung beim Men­schen liegen nicht vor. Ausgehend von den mit Kombinationspräparaten zur oralen Kon­tra­zep­ti­on gesammelten allgemeinen Er­fahrungen kön­nen in ei­nem solchen Fall eventuell Symptome auftreten wie Übelkeit, Erbrechen und unerwartete Blutungen. Vaginale Blutungen kön­nen sogar bei Mädchen vor deren erster Mens­tru­a­tion auftreten, wenn sie versehentlich das Arzneimit­tel einnehmen. Es gibt kein Antidot; falls nötig, erfolgt eine symptomatische Therapie.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiandrogene und Es­tro­gene, ATC‑Code: G03HB

Die Haarfollikeltalgdrüse ist androgensensitiv. Akne und Seborrhö beruhen u.a. auf ei­ner ge­stör­ten Talgdrüsenfunktion, hervorgerufen durch eine erhöhte periphere Emp­find­lichkeit oder erhöhter An­dro­genwerte im Plasma. Beide Wirkstoffe in Diane-35 haben einen positiven Therapieeffekt. Cy­pro­te­ron­ace­tat verdrängt kompetitiv An­dro­gene am Erfolgsor­gan und hebt damit die An­dro­genwirkung auf. Durch einen antigonadotropen Effekt wird die An­dro­genkon­zentration im Plasma gesenkt. Dieser Effekt wird durch Ethinyl­es­tra­diol verstärkt, das zu ei­ner Up-Regulation des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) führt. Im Plasma frei verfügbares An­dro­gen wird re­du­ziert.

Die Be­handlung mit Diane-35 führt gewöhnlich nach 3 bis 4 Monaten zur Heilung der Efflo­reszenzen der Akne. Die Fettigkeit von Haut und Haaren verschwindet früher. An­dro­genbedingter Haarverlust wird ebenfalls verringert. In der Be­handlung des Hir­su­tis­mus der Frau muss darauf hingewiesen werden, dass dieser Effekt nur langsam eintritt. Eine erkennbare Wirkung tritt erst nach einigen Monaten auf.

Cy­pro­te­ron­ace­tat ist auch ein starkes Gestagen, das in der kombinierten Anwendung mit Ethinyl­es­tra­diol eine kontrazeptive Wirkung besitzt. Sie beruht auf dem Zusammenspiel zen­tra­ler und peripherer Mechanismen, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Ver­än­de­run­gen des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometri­um infolge der morphologischen und enzymatischen Ver­än­de­run­gen äußerst ungünstige Verhältnisse für eine Nidation.

Der Konzeptionsschutz beginnt mit dem ersten Einnahmetag.

Meningeom
Basierend auf ei­ner französischen epidemiologischen Kohortenstudie wurde eine kumulative, dosis­ab­hängige Be­ziehung zwischen Cy­pro­te­ron­ace­tat und Meningeomen be­ob­ach­tet. Diese Studie basierte auf Daten der französischen Krankenkasse (CNAM) und umfasste eine Population von 253.777 Frauen, die Ta­blet­ten mit 50-100 mg Cy­pro­te­ron­ace­tat einnahmen. Die Inzidenz ei­nes mit­tels Operation oder Strahlentherapie behandelten Meningeoms wurde zwischen Frauen, die hochdosiertem Cy­pro­te­ron­ace­tat (kumulative Dosis ≥ 3 g) und Frauen, die lediglich ei­ner geringen Exposition ge­genüber Cy­pro­te­ron­ace­tat ausgesetzt waren (kumulative Dosis < 3 g), verglichen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis und dem Auftreten gezeigt.

^a Adjustiert nach Alter als zeitabhängige Variable und Es­tro­gen bei Anwendungsbeginn
Eine kumulative Dosis von beispielsweise 12 g kann ei­nem Be­handlungsjahr mit 50 mg/Tag für 20 Tage pro Monat ent­sprechen.

Cy­pro­te­ron­ace­tat (CPA)

Resorption
CPA wird nach oraler Gabe über einen weiten Dosisbereich vollständig resorbiert. Die Einnahme von Diane-35 führt nach 1,6 Stunden zu ei­nem maximalen Serumspiegel von 15 ng CPA/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit von CPA beträgt 88 %. Die relative Bioverfügbarkeit von CPA aus Diane-35, verglichen mit ei­ner wässrigen Mi­kro­kris­tallsuspension, betrug 109 %.

Verteilung
CPA liegt im Serum nahezu ausschließlich in proteinge­bun­dener Form vor. Etwa 3,5 – 4,0 % des CPA liegen in freier Form vor, der verbleibende Rest wird an Al­bu­min ge­bun­den. Eine Bindung des CPA an sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) ist nicht nachweisbar, daher nehmen Ver­än­de­run­gen in der SHBG-Kon­zen­tra­tion hervorgerufen durch Ethinyl­es­tra­diol auch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.

Metabolismus
CPA wird über verschiedene Abbauwege metabolisiert, unter anderem über Hy­dro­xylierungs- und Konjugationsschritte. Der Hauptmetabolit im Humanplasma ist das 15β-Hy­dro­xy-CPA.

Elimination
Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen sinken in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 0,8 Stunden und 2,3 Tagen ab. Die Clearance von CPA aus Serum beträgt 3,6 ml·min^-1·kg^-1.
Ein Teil der verabreichten Dosis an CPA wird unverändert über die Galle ausgeschieden. Der überwiegende Dosisanteil wird in Form von Metaboliten über die Niere und die Galle in ei­nem Verhältnis von 3:7 mit ei­ner Halbwertszeit von 1,9 Tagen ausgeschieden. Die Elimination der Metabolite aus dem Plasma erfolgt mit ei­ner vergleichbaren Geschwindigkeit (Halbwertszeit von 1,7 Tagen).

Steady-State-Bedingungen
Aufgrund der langen ter­mi­na­len Halbwertszeit der Elimination des CPA aus Serum ist bei täglicher Einnahme innerhalb ei­nes Be­handlungszyklus eine Kumulation von CPA im Serum zu erwarten. Mittlere maximale Serumspiegel nehmen von 15 ng/ml (Tag 1) auf 21 ng/ml bzw. 24 ng/ml am Ende des 1. bzw. 3. Be­handlungszyklus zu. Steady-State-Bedingungen werden nach et­wa 10 Tagen erreicht. Während ei­ner Langzeitbehandlung kumuliert CPA im Laufe der Be­handlungszyklen um et­wa den Faktor 2 – 2,5.

Rauchen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.

Ethinyl­es­tra­diol (EE₂)

Resorption
Oral verabreichtes EE₂ wird rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Einnahme von Diane-35 werden nach 1,7 Stunden maximale EE₂-Spiegel von et­wa 80 pg/ml gefunden.
Die relative Bioverfügbarkeit von EE₂ aus Diane-35, bezogen auf eine wässrige Mi­kro­kris­tallsuspension, war nahezu vollständig.

Verteilung
Für EE₂ wurde ein scheinbares Verteilungsvolumen von et­wa 5 l/kg ermit­telt.

EE₂ wird in hohem Ausmaß, aber nicht spezifisch, an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den. 2 % der Substanz liegen in freier Form vor.

Die Bioverfügbarkeit von EE₂ kann durch andere Arzneistoffe in beiden Richtungen verändert werden. Es gibt jedoch keine Interaktion mit hohen Dosen von Vi­ta­min C. Bei wiederholter Einnahme induziert EE₂ die hepatische Synthese von SHBG und kortikosteroidbindendem Globulin (CBG). Das Ausmaß der SHBG-Induktion ist jedoch abhängig von der chemischen Struktur und der Dosis des gleichzeitig verabreichten Gestagens. Unter der Be­handlung mit Diane-35 wurde ein Anstieg der SHBG-Spiegel von et­wa 100 nmol/l auf 300 nmol/l und der CBG-Spiegel von et­wa 50 µg/ml auf 95 µg/ml be­ob­ach­tet.

Metabolismus
Während der Resorption und der ersten Passage durch die Le­ber wird EE₂ metabolisiert, woraus sich eine verminderte absolute und variable orale Bioverfügbarkeit ergibt.
Für EE₂ wurde eine metabolische Clearance aus Plasma von et­wa 5 ml/min/kg ermit­telt.

In vitro ist Ethinyl­es­tra­diol ein reversibler Hem­mer von CYP2C19, CYP1A1 und CYP1A2 sowie ein Mechanismus-basierender Hem­mer von CYP3A4/5, CYP2C8 und CYP2J2.

Elimination
Die EE₂-Kon­zen­tra­tio­nen sinken im Plasma in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 1 – 2 Stunden und ca. 20 Stunden ab. Aus analytischen Gründen kön­nen diese Parameter nur nach Ve­rabfolgung hö­he­rer Dosen berechnet werden.

Unverändertes EE₂ wird nicht ausgeschieden. Die Metabolite von EE₂ werden über die Niere und Galle in ei­nem Verhältnis von 4:6 mit ei­ner Halbwertszeit von et­wa 1 Tag ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen
Entsprechend der ter­mi­na­len Halbwertszeit der Disposition von EE₂ aus dem Serum und der täglichen Einnahme be­ob­ach­tet man ge­genüber der Einmalgabe einen Anstieg der EE₂-Kon­zen­tra­tion um 30–40 %, wobei nach 3 – 4 Tagen ein Plateau erreicht wird.

Ethinyl­es­tra­diol

Das Toxizitätsprofil von Ethinyl­es­tra­diol ist gut bekannt. Präklinische Daten zeigen keine relevanten Risiken für den Men­schen, außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.

Cy­pro­te­ron­ace­tat

Systemische Toxizität
Aus Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe ergaben sich keine Hinweise auf spezifische Risiken bei der Anwendung von Diane-35.

Repro­duktionstoxizität, Teratogenität
Die Gabe von Cy­pro­te­ron­ace­tat während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalor­gane verursacht nach hohen Dosierungen bei männlichen Feten Feminisierungserscheinungen. Die Beobachtung von männlichen Neugeborenen, die intrauterin ge­genüber Cy­pro­te­ron­ace­tat exponiert waren, hat keine Feminisierungserscheinungen ergeben. Dennoch ist die Schwangerschaft eine Kon­tra­in­di­kation für die Anwendung von Diane-35. Untersuchungen zur em­bryo-fe­talen Entwicklungstoxizität mit der Kombination beider Wirkstoffe ergaben für eine Be­handlung während der Organogenese (Be­handlungsende vor Abschluss der Differenzierung der äu­ßeren Geschlechtsor­gane) keine Hinweise auf ein teratogenes Potential, das über die bekannte Beeinflussung der Differenzierung des männlichen Ge­ni­tal­trak­tes hinausginge.

Gentoxizität, Karzinogenität
Die Prüfung von Cy­pro­te­ron­ace­tat in ei­ner anerkannten Standard-Testbatterie ergab keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung. In wei­te­ren Untersuchungen führte Cy­pro­te­ron­ace­tat jedoch zu DNA-Adduktbildung (und Anstieg der Reparatursynthese) in Le­berzellen von Ratten, Affen und Men­schen.

Diese DNA-Adduktbildung wurde unter Expositionsbedingungen be­ob­ach­tet, die bei empfohlener therapeutischer Dosierung auftreten könnten. Eine Folge der In-vivo-Be­handlung war eine erhöhte Inzidenz fokaler, möglicherweise präneoplastischer Le­berzellherde mit veränderter En­zy­mexpression in weib­li­chen Ratten.

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist derzeit ungewiss. Die bisherige klinische Er­fahrung weist nicht auf erhöhte Inzidenz von Le­bertumoren beim Men­schen hin.

Untersuchungen zur Tumorigenität an Nagern ergaben für Cy­pro­te­ron­ace­tat keine im Vergleich zu anderen Steroidhormonen prinzipiell abweichenden Befunde. Dennoch muss daran gedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Ge­we­be und Tumoren fördern kön­nen.
Insgesamt ergeben sich aus diesen Resultaten keine Bedenken für die Anwendung von Diane-35 beim Men­schen, sofern das Präparat für die angegebenen Indikationen und in den empfohlenen Dosen verabreicht wird.

Kern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Po­vi­don K 25
Tal­kum
Ma­gne­si­um­stea­rat

Hülle:
Sucro­se
Po­vi­don K 90
Ma­cro­gol 6000
Cal­cium­car­bo­nat (E 170)
Tal­kum
Gly­ce­rol 85% (E 422)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Mon­tan­gly­col­wachs.

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

PVC/Alu­mi­ni­um Blister mit

21 überzogenen Ta­blet­ten
3 x 21 überzogenen Ta­blet­ten
6 x 21 überzogenen Ta­blet­ten

in Kalenderpackungen.

Keine besonderen Anforderungen.