Diazepam DESITIN^® rectal tube 5 mg/-10 mg

• Status epilepticus

• zur aku­ten klinischen Intervention bei aku­ten Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen

• zur Prämedikation vor chirurgischen oder dia­gnos­tisch­en Eingriffen und postoperativer Me­di­kation

• Zustände mit erhöhtem Muskeltonus

• Te­ta­nus sowie Fieberkrämpfe

Dosierung
Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Do­sis so gering wie möglich zu halten. Die rektale Ver­ab­rei­chung eignet sich in allen Fällen, in denen eine i.v.-Ver­ab­rei­chung oder orale Anwendung schwierig oder nicht angezeigt ist.
Abhängig von der rektal zu applizierenden mg-Men­ge Di­aze­pam, ist möglichst die kleinste Anzahl rec­tal tubes anzuwenden. Zur optimalen individuellen Me­di­kation stehen die rec­tal tubes in 2 Wirkstärken (mit 5 und 10 mg Di­aze­pam) zur Verfügung.
Es gelten folgende Richtlinien für Einzeldosen:

• Be­handlung des Status epilepticus
  Erwachsene erhalten anfänglich rektal 5 bis 10 mg Di­aze­pam (max. 1 rec­tal tube zu 10 mg). Falls erforderlich, ist eine Wiederholung nach 10 – 15 Minuten bis maximal 30 mg Di­aze­pam möglich. Kinder erhalten je nach Alter und Gewicht rektal 5 – 10 mg Di­aze­pam (Maximaldosis 20 mg); bis 15 kg KG: 5 mg Di­aze­pam, ab 15 kg KG: 10 mg Di­aze­pam; falls notwendig mit Wiederholung (bis zu 10 mg). Die maximale Wirkung tritt nach 11 – 23 Minuten ein. Die Be­handlung kann, wenn nötig, bei Erwachsenen und Kindern nach 2 – 4 Stunden wiederholt werden.

• Be­handlung aku­ter Angst-, Spannungs-, Erregungszustände sowie Te­ta­nus, Fieberkrämpfe
  Erwachsene erhalten rektal 5 – 10 mg Di­aze­pam. Wenn mit dieser Dosierung nicht die gewünschte Wirkung erreicht werden konnte, kann die Do­sis nach 3 – 4 Stunden wiederholt werden.
  Kinder (bis 3 Jahre) mit 10 – 15 kg Körpergewicht: rektal 5 mg Di­aze­pam.
  Kinder (ab 3 Jahre) ab 15 kg Körpergewicht: rektal 2mal 5 mg oder 1mal 10 mg Di­aze­pam.
  Diese Do­sis kann alle 12 Stunden wiederholt werden, bis maximal 4 Dosen.

• Prämedikation vor chirurgischen Eingriffen in Anästhesiologie und Chirurgie und dia­gnos­tisch­en Untersuchungen/postoperative Me­di­kation
  Am Vorabend der Operation: 10 – 20 mg Di­aze­pam. 1 Stunde vor Narkosebeginn: 5 – 10 mg Di­aze­pam rektal applizieren. Nach der Operation: 5 – 10 mg Di­aze­pam, ggf. mit Wiederholung.

• Be­handlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus (Muskelverspannungen)
  Zur initialen Therapie werden 10 – 20 mg Di­aze­pam/Tag als Gesamtdosis in mehreren Einzelgaben über den Tag verteilt rektal appliziert oder in Einmaldosen zu 5 – 10 mg am Abend rektal verabreicht. Zur Therapiefortsetzung werden, sofern die orale Weiterbehandlung nicht in Betracht kommt, 5 – 10 mg Di­aze­pam pro Tag (max. 2 rec­tal tubes zu 5 mg) als Gesamtdosis in ein bis zwei Einzelgaben über den Tag verteilt rektal appliziert. Kinder erhalten in der Regel nied­ri­gere Dosen.

Besondere Dosierungshinweise für alle Anwendungsgebiete:
Jugendliche über 50 kg Körpergewicht kön­nen die Erwachsenendosis erhalten.
Ältere oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnor­ganischen Ver­än­de­run­gen, Kreislauf- oder Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion erhalten nied­ri­gere Dosen: Anfänglich nicht mehr als 1mal täglich 5 mg Di­aze­pam rektal verabreichen. Evtl. notwendige Steigerungen sollten schrittweise erfolgen und sich an der erzielten Wirkung ausrichten. Die rektale Einzeldosis sollte 5 mg (1 rec­tal tube zu 5 mg) nicht überschreiten. Dies gilt auch bei Patienten, die gleichzeitig andere zen­tral wirksame Medikamente erhalten.

Art der Anwendung
Die Rektallösung wird rektal appliziert. Kinder möglichst in Bauch- oder Seitenlage, Erwachsene in Seitenlage bringen. Der Inhalt ei­ner rec­tal tube soll je­weils komplett verabreicht werden.
1. Fo­lienpackung aufreißen. Rectal tube durch Abdrehen des Verschlusses öffnen.
2. Die ganze Länge der rec­tal tube-Spitze in den After einführen (bei Neugeborenen und Kleinstkindern nur ca. bis zur Hälfte); rec­tal tube dabei mit der Spitze nach unten halten. Den Inhalt der rec­tal tube durch kräftigen Druck mit Daumen und Zeigefinger komplett entleeren.
3. Unter fortgesetztem Zusammendrücken rec­tal tube herausziehen, um ein Zurücksaugen der Rektallösung zu verhindern. Anschließend dem Patienten die Gesäßbacken einige Zeit zusammendrücken. Die Anwendungsdauer wird vom Arzt bestimmt. Das Präparat eignet sich vor allem zur aku­ten klinischen Intervention, weni­ger zur chronischen Therapie. Die Anwendungsdauer des Präparates ist bei aku­ten Krankheitsbildern auf Einzelgabe oder wenige Tage zu be­schränken.
Bei längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) sollte beim Absetzen von Di­aze­pam die Do­sis schrittweise re­du­ziert werden. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Di­aze­pam darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• Abhängigkeitsanamnese (Al­ko­hol, Medikamente, Drogen),

• aku­ter Al­ko­hol-, Schlafmittel-, Schmerzmittel- sowie Psychopharmakaintoxikation (Neuroleptika, Antidepressiva, Li­thi­um),

• Myasthenia gravis,

• schwerer Ateminsuffizienz,

• Schlafapnoe-Syn­drom,

• schwerer Le­berinsuffizienz,

• Neugeborenen und Säuglingen bis zum Alter von 6 Monaten

Di­aze­pam darf nur unter besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden bei:

• zerebellarer und spi­naler Ataxie

Eine Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Di­aze­pam sollte nur bei zwin­gender Indikation erfolgen.
Di­aze­pam sollte in Schwangerschaft und Stillzeit nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen ei­ner medikamentösen Therapie. Sie sind häufig Folgeerscheinungen körperlicher oder seelischer Er­krankungen und kön­nen durch andere Maßnahmen oder eine gezielte Be­handlung der Grund­erkrankung beeinflusst werden.

Zu Beginn der Therapie sollte die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrolliert werden, um evtl. relative Überdosierungen aufgrund von Akkumulationen möglichst schnell erkennen zu kön­nen. Dies gilt insbesondere für ältere und geschwächte Patienten, Kinder und Jugendliche sowie für Patienten mit hirnor­ganischen Ver­än­de­run­gen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion. Weiterhin sollten den Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensweisungen für den Alltag gegeben werden.

Di­aze­pam sollte nicht gleichzeitig mit Al­ko­hol und/oder Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das zen­tra­le Nervensystem eingenommen werden. Die gleichzeitige Einnahme kann die Wirkungen von Di­aze­pam verstärken und möglicherweise zu tiefer Sedierung und klinisch relevanter Herz-Kreislauf- und/oder Atem­de­pression führen (siehe Abschnitt 4.5).

Risiken ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden
Die gleichzeitige Anwendung von Di­aze­pam und Opi­o­iden kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gemeinsame Ve­rordnung von Hypnotika/Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Sub­stan­zen wie Di­aze­pam zusammen mit Opi­o­iden nur bei den Patienten angebracht, für die keine geeigneten alterna­ti­ven Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wird die Entscheidung für eine gemeinsame Ve­rordnung von Di­aze­pam und ei­nem Opioid getroffen, sollte die nied­rigste wirksame Do­sis verwendet werden, und die Be­handlungdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfehlungen in Abschnitt 4.2). Die Patienten sind engmaschig in Hinblick auf Anzeichen und Symptome ei­ner Atem­de­pression und Sedierung zu überwachen. In dieser Hinsicht wird dringend empfohlen, die Patienten und deren Umfeld zu informieren, auf derartige Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei ei­ner Langzeittherapie werden Kontrollen des Blutbildes und der Le­berfunktion empfohlen.

Spezifische Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65Jahre)
Bei älteren Patienten ist wegen der Sturzgefahr, insbesondere bei nächtlichem Aufstehen, Vorsicht geboten.

Risikopatienten
Benzodiazepine werden nicht zur primären Be­handlung von Psychosen empfohlen.

Benzodiazepine sollten nicht zur alleinigen Be­handlung von De­pressionen oder Angstzuständen, die von De­pressionen begleitet sind, an­ge­wendet werden. Unter Umständen kann die depressive Symptomatik verstärkt werden, wenn keine geeignete Be­handlung der Grund­erkrankung mit Antidepressiva erfolgt (Suizidgefahr) (siehe Abschnitt 4.8).

Bei älteren und ge­schwäch­ten Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Le­ber- und Nierenfunktion ist – wie allgemein üblich – Vorsicht geboten und gegebenenfalls die Dosierung zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Eine nied­ri­gere Do­sis wird auch für Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz auf Grund des Risikos ei­ner Atem­de­pression empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen dürfen nicht mit Benzodiazepinen behandelt werden, da bei ihnen die Gefahr ei­ner Enzephalopathie be­steht (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten im Schock dürfen nur mit Di­aze­pam Desitin rec­tal tube behandelt werden, wenn gleichzeitig Maßnahmen zum Ausgleich des Volumenmangels ergriffen worden sind.

Toleranzentwicklung
Nach längerer und wiederholter Einnahme von Benzodiazepinen über wenige Wochen kann es zu ei­nem Verlust an Wirk­samkeit (Toleranz) kommen.

Abhängigkeitsentwicklung
Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit führen. Dies gilt nicht nur für die missbräuchliche Anwendung besonders hoher Dosen, sondern auch bereits für den therapeutischen Dosierungsbereich. Das Risiko ei­ner Abhängigkeit steigt mit der Do­sis und der Dauer der Be­handlung. Auch bei Patienten mit Al­ko­hol-, Arzneimittel- oder Dro­gen­abhängigkeit in der Anamnese ist dieses Risiko erhöht.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, treten bei plötzlichem Abbruch der Be­handlung Entzugssymptome auf (siehe unten).

Ab­setz­er­schei­nun­gen/Entzugssymptome
Insbesondere beim Beenden ei­ner längeren Be­handlung kann es zu Entzugssymptomen kommen. Diese kön­nen sich in Schlaf­stö­run­gen, ver­mehrtem Träumen, Kopf­schmerzen, Muskelschmerzen, Angst, Spannungszuständen, innerer Unruhe, Schwitzen, Zittern, Stimmungswechsel, Verwirrtheit und Reizbarkeit äußern. In schweren Fällen kön­nen außerdem folgende Symptome auftreten: Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, Depersonalisation, De­reali­sa­tion, Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt, Taubheit und Par­äs­the­sien in den Ex­tre­mi­tä­ten, Halluzinationen oder epileptische Anfälle.

Auch beim plötzlichen Beenden ei­ner kür­ze­ren Be­handlung kann es vorübergehend zu Ab­setz­er­schei­nun­gen (Rebound-Phänomenen) kommen, wobei die Symptome, die zu ei­ner Be­handlung mit Di­aze­pam Desitin rec­tal tube führten, in verstärkter Form wieder auftreten kön­nen. Als Begleitreaktionen sind Stimmungswechsel, Angstzustände und Unruhe möglich.

Da das Risiko von Entzugs- bzw. Absetzphänomenen nach plötzlichem Beenden der Therapie höher ist, wird empfohlen, die Be­handlung durch schrittweise Reduktion der Do­sis zu beenden.

Es ist angebracht, den Patienten zu Beginn der Therapie über die begrenzte Dauer der Be­handlung zu informieren und ihm die allmähliche Verringerung der Do­sis genau zu erklären. Darüber hinaus ist es wichtig, dass dem Patienten die Möglichkeit von Rebound-Phänomenen bewusst ist, wodurch die Angst vor solchen Symptomen – falls sie beim Absetzen des Medikaments auftreten sollten – verringert werden kann.

Amnesie
Benzodiazepine kön­nen anterograde Amnesien verursachen. Das bedeutet, dass (meist einige Stunden) nach Medikamenteneinnahme unter Umständen Handlungen ausgeführt werden, an die sich der Patient später nicht erinnern kann.

Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosierung und kann durch eine aus­reichend lange, ununterbrochene Schlafdauer (7 – 8 Stunden) verringert werden.

Psychische und „paradoxe“ Reaktionen
Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es, insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychischen sowie sogenannten „paradoxen“ Reaktionen kommen (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte die Be­handlung mit diesem Präparat beendet werden.

Während der Be­handlung mit dem Präparat sowie 24 Stunden nach der letzten rektalen Ap­pli­kation darf der Patient keine Kraftfahrzeuge steuern oder Maschinen bedienen, mit denen er sich oder andere Men­schen gefährden könnte. Nach ambulanter Anwendung sollte der Patient erst nach ei­ner Stunde und nur in Begleitung nach Hause entlassen werden (siehe Abschnitt 4.7).

Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwin­gender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens ge­gen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen, jedoch sollte die Be­hand­lungs­dauer 4 Wochen nicht überschreiten.

Zusätzliche Hinweise:
Dieses Arzneimittel enthält 12 Vol.- % Etha­nol (Al­ko­hol), d.h. bis zu 250 mg pro Do­sis. Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Al­ko­holismus leiden. Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund ei­ner Le­bererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
Aufgrund des Ge­haltes an Ben­zyl­al­ko­hol wird eine Anwendung für länger als eine Woche bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht empfohlen. Große Men­gen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig an­ge­wendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion.Pro­pylenglykcol kann Hautreizungen hervorrufen. Die gleichzeitige Anwendung mit ei­nem Substrat der Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase – wie Etha­nol – kann Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion ist eine me­di­zinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Pro­py­len­gly­col zugeschrieben werden, berichtet wurden, z. B. Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (aku­te Tubulusnekrose), aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen und Le­berfunktionsstörung.
Benzoesäure und Na­tri­um­ben­zo­at kön­nen lokale Rei­zun­gen hervorrufen.

Di­aze­pam Desitin rec­tal tube enthält Na­tri­um, aber weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro 2,5 ml Rektallösung.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Der oxidative Abbau von Di­aze­pam zu N-Desme­thyldiazepam, 3-Hy­dro­xydiazepam (Te­ma­ze­pam) und Oxa­ze­pam wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A katalysiert. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Hy­dro­xylierung haupt­säch­lich durch CYP3A vermittelt wird, während an der N-Desme­thylierung beide Isoenzyme, CYP3A und CYP2C19, beteiligt sind. Diese In-vitro-Beobachtungen wurden durch Befunde aus In-vivo-Studien mit Probanden bestätigt.

Gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimittel mit Wirk­stof­fen, die ebenfalls Substrate von CYP3A und/oder CYP2C19 sind, kön­nen daher die Pharmakokinetik von Di­aze­pam verändern. So kön­nen bekannte CYP3A- oder CYP2C19-In­hi­bi­toren wie Ci­me­ti­din, Ome­pra­zol, Di­sulfi­ram, Ke­to­con­azol, Fluvoxamin, Fluo­xe­tin und HIV Pro­te­ase In­hi­bi­toren zu vertiefter und verlängerter Sedierung führen.

Phe­no­bar­bi­tal und Phe­ny­toin kön­nen den Metabolismus von Di­aze­pam beschleunigen.

Bei Rauchern kann die Ausscheidung von Di­aze­pam beschleunigt werden.

In seltenen Fällen kann durch Di­aze­pam der Metabolismus von Phe­ny­toin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Di­aze­pam mit folgenden Arzneimitteln kann es zu ge­genseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen:

• Sedativa, Hypnotika, Nar­ko­an­alge­ti­ka (Opi­oi­de), Anästhetika

• Neuroleptika

• Antiepileptika

• Anxiolytika

• sedierende Antihistaminika

• Schmerzmittel

• Antidepressiva, Li­thi­um-Präparate

Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Al­ko­holge­nuss, durch den die Wirkungen in nicht vorhersehbarer Weise verändert und verstärkt werden kön­nen. Al­ko­hol ist deshalb bei ei­ner Be­handlung mit Di­aze­pam zu meiden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bu­pre­nor­phin (starkes Schmerzmittel) kann es zu Atemstillstand und Kreislaufkollaps kommen.

Di­aze­pam kann bei gleichzeitiger Einnahme von 4-Hy­dro­xy­bu­tan­säu­re (Na­tri­um­oxy­bat) die Wirkung von Na­tri­um­oxy­bat verstärken.

Opi­oi­de
Bei Anwendung von Hypnotika/Sedativa wie Benzodiazepinen und verwandten Sub­stan­zen wie Di­aze­pam zusammen mit Opi­o­iden ist das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund der ge­genseitigen Verstärkung der zen­traldämpfenden Wirkung erhöht. Sowohl die Dosen als auch die Dauer der gleichzeitigen Anwendung sind zu be­schränken (siehe Abschnitt 4.4).
Die Kombination mit Nar­ko­an­alge­ti­ka (Opi­o­iden) kann außerdem zu ei­ner Verstärkung der euphorisierenden Wirkung und damit zu beschleunigter Abhängigkeitsentwicklung führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantien kann die muskelrelaxierende Wirkung verstärkt werden – insbesondere bei älteren Patienten und bei hö­he­rer Dosierung (Sturzgefahr!).

Theo­phyl­lin hebt in nied­ri­ger Dosierung die durch Di­aze­pam bewirkte Beruhigung auf.

Di­aze­pam kann die Wirkung von Le­vo­do­pa hemmen.

Aufgrund langsamer Ausscheidung von Di­aze­pam aus dem Körper muss auch nach dem Beenden der Therapie mit Di­aze­pam noch mit möglichen Wechselwirkungen gerechnet werden. Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, wie z. B. zen­tral­wirk­sa­men Antihypertonika, Be­ta­blo­ckern, Antikoagulantien, herzwirksamen Glykosiden, sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Der behandelnde Arzt sollte vor Di­aze­pam-Gabe abklären, ob ent­sprechende Dauerbehandlungen be­stehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates, insbesondere zu Beginn der Be­handlung, besondere Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Falls Di­aze­pam Desitin rec­tal tubes ei­ner Patientin im reproduktionsfä­hi­gen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht oder eine Schwangerschaft vermutet.

Schwangerschaft
Für Di­aze­pam liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). In der Schwangerschaft sollte Di­aze­pam nur in Ausnahmefällen bei zwin­gender Indikation — nicht in hohen Dosen und nicht über einen längeren Zeitraum — verordnet werden.

Das Missbildungsrisiko beim Men­schen nach Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalte gaben (siehe Abschnitt 5.3).

Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatalen exponierten Kinder nach Überdosierung und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung von Di­aze­pam im wei­te­ren Verlauf der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum oder in hohen Dosen kann es postnatal durch Gewöhnung und körperlicher Abhängigkeit zu Ent­zugs­er­schei­nun­gen (Hyperaktivität, Erregbarkeit) beim Neugeborenen kommen.

Eine Anwendung ge­gen Ende der Schwangerschaft, vor und unter der Geburt kann zum Auftreten von Hypothermie, Ateminsuffizienz, herabgesetzte Muskelspannung, Hypotonie, Atem­de­pression, Trinkschwäche etc. (sog. ,,Floppy-Infant-Syn­drom‘‘) beim Neugeborenen führen. Beim Neugeborenen ist mit der Möglichkeit von Atem­störungen, die eine Beatmung erforderlich machen, zu rechnen. Der behandelnde Arzt sollte daher Patientinnen auffordern, eine während der Be­handlung mit Di­aze­pam eintretende Schwangerschaft sofort mitzuteilen, um im gegebenen Fall über eine Weiterführung bzw. das Beenden der Be­handlung zu entscheiden.

Stillzeit
Di­aze­pam sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden, da Di­aze­pam in die Muttermilch übergeht. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke individuelle Unterschiede. Di­aze­pam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert als von Kindern oder Erwachsenen. Daher sollte bei zwin­gender Di­aze­pam-Therapie abgestillt werden, um unerwünschte Effekte beim gestillten Kind zu vermeiden.

Di­aze­pam Desitin rec­tal tube enthält Ben­zyl­al­ko­hol. Große Men­gen kön­nen sich im Körper anreichern und Nebenwirkungen verursachen („metabolische Azidose“).

Fertilität
Klinische Daten zur Fertilität liegen nicht vor. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Be­handlung mit Di­aze­pam Anomalien der Spermienköpfe (siehe Abschnitt 5.3).

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen z.B. durch Sedierung, Amnesie, verminderter Kon­zen­tra­tionsfähigkeit und beeinträchtige Muskelfunktion so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol oder nach unzureichender Schlafdauer. Während der Be­handlung mit dem Präparat sowie 24 Stunden nach der letzten rektalen Ap­pli­kation darf der Patient keine Kraftfahrzeuge steuern oder Maschinen bedienen, mit denen er sich oder andere Men­schen gefährden könnte. Wurde das Präparat zu dia­gnos­tisch­en Zwecken an­ge­wendet, sollte sich der Patient nur in Begleitung nach Hause begeben. Die Einnahme von Al­ko­hol führt bei gleichzeitiger Gabe von Di­aze­pam selbst 10 Stunden nach der letzten Do­sis noch zu ei­ner stärkeren Beeinträchtigung der mo­to­ri­schen Funktionen und des geübten Verhaltens. Dadurch kön­nen beträchtliche Risiken für Arbeits- und Verkehrsunfälle entstehen. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz unterbleiben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen bilden sich im Allgemeinen nach Do­sisreduzierung zurück und lassen sich in der Regel durch sorgfältige individuelle Einstellung der Tagesdosen vermeiden. Nach längerer oder wiederholter Anwendung von Di­aze­pam kann es zur Toleranzentwicklung kommen. Di­aze­pam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Anwendung über wenige Wochen ist die Gefahr ei­ner Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Do­sisbereich (siehe Abschnitt 4.4). Bei Beenden der Therapie mit Di­aze­pam können Ab­setz­er­schei­nun­gen (z.B. Rebound-Phänomene) bzw. Entzugssymptome auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei der Therapie mit Benzodiazepinen ist allgemein zu beachten, dass sich eine Entzugssymptomatik einstellen kann, wenn der Patient auf ein Benzodiazepin mit ei­ner deutlich kürzeren Eliminationshalbwertzeit wechselt (siehe Abschnitt 5.2).

¹ Die atemdepressive Wirkung kann bei Atem­wegs­obs­truktion und bei Patienten mit ei­ner Hirnschädigung verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist besonders bei Kombination mit anderen zen­tral wirksamen (insbesondere atemdepressiv wirkenden) Sub­stan­zen zu beachten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
² In hoher Dosierung und bei längerer Anwendung des Präparates — die für diese Darreichungsform seltener in Betracht kommt — können diese reversiblen Störungen auftreten.
³ Beim Auftreten dieser Nebenwirkungen sollte das Präparat abgesetzt werden.
⁴ Diese Nebenwirkungen können durch plötzliches Absetzen des Präparates nach et­wa 2 – 4 Tagen, insbesondere nach längerer täglicher Anwendung auftreten. Die Symptomatik kann sich in Zittern, Schwitzen äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen, z. B. Krampfanfälle, symptomatische Psychosen (z. B. Entzugs-Delir), steigern. Daher ist die Be­handlung ausschleichend zu beenden.

Benzoesäure und Na­tri­um­ben­zo­at können lokale Rei­zun­gen hervorrufen.
Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen oder leichte lokale Rei­zun­gen hervorrufen. Ben­zyl­al­ko­hol wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Atemproblemen (so genanntes "Gasping-Syn­drom") bei Kleinkindern in Verbindung gebracht.
Pro­py­len­gly­col kann Hautreizungen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die Symptome ei­ner Überdosierung treten verstärkt unter dem Einfluss von Al­ko­hol und anderen zen­tral dämpfenden Mitteln auf.

Symptome der Intoxikation
Symptome leichter Überdosierung kön­nen z. B. Verwirrtheit, Som­no­lenz, Ataxie, Dys­ar­thrie, Hypotonie, Muskelschwäche, Be­nom­men­heit, Nystagmus sein. Eine Überdosierung von Di­aze­pam ist bei alleini­ger Ver­ab­rei­chung des Arzneimittel im Allgemeinen nicht lebensbedrohlich, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atem­de­pression sowie in seltenen Fällen zu Koma führen. Falls Koma auftritt, dauert dieses nur wenige Stunden; es kann aber auch, besonders bei älteren Patienten, ausgedehnter und periodisch sein. Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen verstärkt be­ste­hende respiratorische Störungen bei Patienten mit Atem­wegs­er­krankung. In Fällen hochgradiger Intoxikation kann es zu ei­ner De­pression vitaler Funktionen kommen, vor allem des Atemzentrums (Zyanose, Atemstillstand, Herzstillstand; Intensivüberwachung!).Ein le­taler Ausgang ist sehr selten. In der Abklingphase kön­nen hochgradige Erregungszustände vorkommen.

Therapie von Intoxikationen
Neben der Kontrolle der Vitalparameter wie Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur sind im Allgemeinen i.v.-Flüs­sig­keitsersatz sowie unterstützende Maßnahmen und Vorbereitung von Notfallmaßnahmen für eine evtl. eintretende Atem­wegs­obs­truktion ent­sprechend dem klinischen Bild indiziert. Insbesondere kann eine symptomatische Be­handlung kardiorespiratorischer und zen­tral­ner­vöser Wirkungen erforderlich werden.
Hypotension kann mit Sympathomimetika behandelt werden. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, assistierte Beatmung. Mor­phin­an­ta­go­nist­en sind kon­tra­in­di­ziert.
Hinweis: Hämodialyse oder Peritonealdialyse wurden bislang in der Literatur nicht beschrieben. Es ist anzunehmen, dass for­cier­te Diurese und Dialysemaßnahmen aufgrund der hohen Ei­weißbindung und des großen Verteilungsvolumens bei reinen Di­aze­pam-Vergiftungen wenig wirksam sind.
Zur Aufhebung der zen­traldämpfenden Wirkungen von Benzodiazepinen steht erforderlichenfalls der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flu­ma­ze­nil zur Verfügung. Dabei muss der Patient engmaschig kontrolliert werden, da Flu­ma­ze­nil neben der sedierenden beispielsweise auch die antikonvulsive und anxiolytische Wirkung antagonisiert. Aufgrund der kurzen Halbwertzeit von ca. 1 Stunde müssen die Patienten, nachdem die Wirkung von Flu­ma­ze­nil abgeklungen ist, unter Beobachtung bleiben. Flu­ma­ze­nil ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Anfallsschwelle herabsetzen (z.B. trizyklische Antidepressiva), kon­tra­in­di­ziert. Zu wei­te­ren Hinweisen zur korrekten Anwendung beachten Sie bitte die Fachinformation von Flu­ma­ze­nil.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Anxiolytika, ATC-Code: N05BA01
Di­aze­pam ist eine psy­chotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit ausgeprägten spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Di­aze­pam in hö­he­ren Dosen den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen.
Di­aze­pam bindet an spezifische Re­zep­tor­en im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Re­zep­tor­en des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Di­aze­pam die hemmende Wirkung der GABA-ergen-Übertragung.

Die pharmakokinetischen Parameter von Di­aze­pam zeigen große interindividuelle Variabilität.

Resorption
Nach rektaler Ap­pli­kation ei­ner Lö­sung wird Di­aze­pam sehr rasch und nahezu vollständig aus dem Enddarm resorbiert. Der Wirkungseintritt bei rektal applizierter Lö­sung erfolgt innerhalb weni­ger Minuten und ist schneller als der von Zäpfchen (Die Geschwindigkeit des Plasmaspiegelanstiegs nach rektaler Ap­pli­kation der Lö­sung ent­spricht in et­wa der ei­ner in­tra­ve­nösen Gabe). Maximale Plasma- und Se­rum­kon­zen­tra­tionen werden nach Ap­pli­kation von 10 mg Di­aze­pam in rektaler Lö­sung (ca. 369 ng/ml) nach ca. 10 – 20 Minuten, bei Zäpfchen (ca. 272 ng/ml) nach ca. 30 – 120 Minuten (abhängig von der galenischen Zusammensetzung) erreicht.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Di­aze­pam beträgt zwischen 95 – 99 %, bei Nieren- und Le­berkranken sind nied­ri­gere Werte vorhanden. Das Verteilungsvolumen beträgt altersabhängig zwischen 0,95 – 2 l/kg KG.

Biotransformation, Elimination
Der Abbau von Di­aze­pam erfolgt haupt­säch­lich in der Le­ber zu den ebenfalls pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desme­thyldiazepam (Nordazepam), Te­ma­ze­pam und Oxa­ze­pam, die im Harn als Glukuronide erscheinen. Nur 20 % der Metabolite treten in den ersten 72 Stunden im Harn auf. Die aktiven Metabolite besitzen folgende Plasmahalbwertszeiten: N-Desme­thyldiazepam 30 – 100 h, Te­ma­ze­pam 10 – 20 h, Oxa­ze­pam 5 – 15 h. Nach wiederholter Dosierung von Di­aze­pam überwiegt der An­teil von N-Desme­thyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere ter­mi­na­le Halbwertszeit als die Muttersubstanz. Bei chronischer Me­di­kation von Di­aze­pam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert und es treten therapeutisch relevante Plasmakon­zentrationen des Hauptmetaboliten auf. Aus dem Blutplasma werden Di­aze­pam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. Die erste Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 1 h; für die zweite Eliminationsphase ergeben sich — in Abhängigkeit vom Alter sowie der Le­berfunktion — Werte von 20 – 100 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teil­weise auch biliär. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Le­ber- und Nierenfunktion abhängig. Di­aze­pam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen. Bei alten Men­schen ist die Elimination um den Faktor 2 bis 4 ver­lang­samt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls ver­lang­samt. Bei Patienten mit Le­bererkrankungen (Le­berzirrhose, He­pa­ti­tis) ver­lang­samt sich die Elimination um den Faktor 2.

Liquorgängigkeit
Di­aze­pam ist lipophil und gelangt rasch mit sei­nem aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospi­nale Flüs­sig­keit.

Plazentagängigkeit, Laktation
Di­aze­pam und sein Hauptmetabolit N-Desme­thyldiazepam passieren die Plazenta und werden in die Muttermilch sezerniert. Di­aze­pam kumuliert im fe­talen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Se­rum­kon­zen­tra­tion erreichen. Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Le­ber- und Nierenfunktion erheblich verzögert, diese kann bis zu 10 Tage dauern. Wenn Di­aze­pam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die Apgar-Werte signifikant ernied­rigt, die Häufigkeit von Hyper­bili­rubin­ämie signifikant erhöht sowie ausgeprägte Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt be­ob­ach­tet worden.

Bioverfügbarkeit
Die systemische Verfügbarkeit von Di­aze­pam aus rektal verabreichter Lö­sung liegt, verglichen mit der in­tra­ve­nösen Gabe — abhängig von der galenischen Zusammensetzung — bei bis zu 100 %.

Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

Chronische Toxizität
Untersuchungen an ver­schie­de­nen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Ver­än­de­run­gen.

Mutagenes und kanzerogenes Potential
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Di­aze­pam liegen nicht vor. Mehrere Untersuchungen lieferten schwache Hinweise auf ein mutagenes Potential in hohen Kon­zen­tra­tio­nen, die jedoch weit oberhalb der therapeutischen Dosierung beim Men­schen liegen.

Reproduktionstoxizität
Beim Men­schen scheint das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierung und Vergiftung durch Benzodiazepine liegen vor (siehe auch Abschnitt 4.6).

Ergebnisse tierexperimenteller Studien:
Bei der Maus kam es nach pränataler Di­aze­pam-Exposition zur Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Di­aze­pam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Ex­tre­mi­tä­tenmissbildungen. Bei Ratten und Primaten war Di­aze­pam nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Be­handlung mit Di­aze­pam Anomalien der Spermienköpfe.

1 rec­tal tube zu 5 bzw. 10 mg enthält
Ben­zyl­al­ko­hol
Pro­py­len­gly­col
Etha­nol 96%
Benzoesäure (E 210)
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
ge­rei­nigtes Was­ser.

Nicht zutreffend.

Di­aze­pam Desitin rec­tal tube 5 mg
2 Jahre
Di­aze­pam Desitin rec­tal tube 10 mg
2 Jahre

Keine besonderen Anforderungen.

Rectal tube aus low-density PE in ei­nem Schlauchbeutel aus PET-Alu PE Fo­lie.
Di­aze­pam Desitin rec­tal tube 5 mg/10 mg Pa­ckung mit 5 rec­tal tubes einzeln verpackt mit je 2,5 ml Rektallösung.
Klinikpackungen mit je 50 rec­tal tubes

Keine besonderen Anforderungen.