Gevilon®

Gevilon ist angezeigt als unterstützende Be­handlung neben ei­ner Diät oder anderen nicht medikamentösen Therapien (z. B. sportlicher Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Er­krankungen:

• schwere Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie mit oder ohne nied­rige HDL-Cholesterin-Werte

• gemischte Hyper­lipid­ämie, wenn ein Statin kon­tra­in­di­ziert ist oder nicht vertragen wird

• primäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie, wenn ein Statin kon­tra­in­di­ziert ist oder nicht vertragen wird.

Primäre Prävention
Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei Männern mit erhöhtem Nicht-HDL-Cholesterin, bei denen ein hohes Risiko ei­nes ersten kardiovaskulären Er­eignisses be­steht, wenn ein Statin kon­tra­in­di­ziert ist oder nicht vertragen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Vor der Gabe von Gem­fi­bro­zil müssen andere me­di­zinische Probleme, wie eine Schilddrüsenunterfunktion und Diabetes mellitus, bestmöglich unter Kontrolle gebracht werden. Die Patienten sollten auf eine fettarme Standarddiät gesetzt werden, die während der Be­handlung fortgeführt wird. Gevilon wird oral eingenommen.

Dosierung

Erwachsene
Der Dosierungsbereich liegt zwischen 900 mg und 1.200 mg täglich.
Auswirkungen auf die Morbidität sind lediglich bei der Dosierung 1.200 mg täglich dokumentiert.

Siehe Art der Anwendung.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Wie bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche
Eine Therapie mit Gem­fi­bro­zil ist bei Kindern noch nicht untersucht worden. Aufgrund der fehlenden Daten wird der Gebrauch von Gevilon bei Kindern nicht empfohlen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 50 bis 80 bzw. 30 bis < 50 ml/min/1,73 m²) sollte die Be­handlung mit 900 mg täglich begonnen und die Nierenfunktion vor ei­ner Dosis­er­höhung geprüft werden. Gevilon darf nicht an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei eingeschränkter Le­berfunktion
Gem­fi­bro­zil ist bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Die 1.200-mg-Dosis wird zweimal täglich zu je 600 mg eingenommen, eine halbe Stunde vor dem Frühstück und eine halbe Stunde vor dem Abendessen.

Die 900-mg-Dosis wird als Einmaldosis eine halbe Stunde vor dem Abendessen eingenommen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Eingeschränkte Le­berfunktion.

• Schwere Niereninsuffizienz.

• Bekannte Gallenblasen- oder Gal­len­wegs­er­krankung mit Cholelithiasis, auch in der Anamnese.

• Gleichzeitige Gabe von Re­pa­gli­nid, Da­sa­bu­vir oder Selexipag (siehe Abschnitt 4.5), Sim­va­sta­tin oder Ro­su­va­sta­tin 40 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Patienten mit photoallergischen oder phototoxischen Reaktionen unter Be­handlung mit Fibraten in der Anamnese.

Er­krankungen der Muskulatur (Myopathie/Rhabdomyolyse)
Es wurden Fälle von Myositis, Myopathie und deutlich erhöhter Krea­tin­phos­pho­ki­na­se, die mit Gem­fi­bro­zil in Zusammenhang standen, be­ob­ach­tet. Auch Rhabdomyolysen wurden selten berichtet.

Eine Muskelschädigung muss bei jedem Patienten in Betracht gezogen werden, der eine diffuse Myalgie, Muskelschwäche und/oder eine deutliche Erhöhung der Muskel-CPK-Werte (>5 x ULN) aufweist. In diesen Fällen muss die Therapie abgesetzt werden.

Gleichzeitige Be­handlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern
Die gleichzeitige Gabe von Gem­fi­bro­zil mit Sim­va­sta­tin, sowie von Ro­su­va­sta­tin 40 mg ist kon­tra­in­di­ziert. Die gleichzeitige Be­handlung von Gem­fi­bro­zil mit nied­rigen Dosen von Ro­su­va­sta­tin sollte nur erfolgen, wenn die Vorteile die Risiken überwiegen. Es wurden Fälle von schwerer Myositis mit deutlich erhöhter Krea­tin­phos­pho­ki­na­se im Blut und Myoglobinausscheidung im Harn (Rhabdomyolyse) berichtet, wenn Gem­fi­bro­zil und HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer gleichzeitig an­ge­wendet wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Es kann auch zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommen (siehe auch Abschnitt 4.5), die eine Dosis­an­pas­sung notwendig machen.

Der Nutzen ei­ner wei­te­ren Verbesserung der Lipidwerte durch die kombinierte Anwendung von Gem­fi­bro­zil und HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern sollte sorgfältig ge­gen die möglichen Risiken ei­ner solchen Kombination abgewogen werden. Außerdem wird eine klinische Kontrolle empfohlen.

Die Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK) muss vor Beginn der Be­handlung mit ei­ner solchen Kombination bei Patienten mit den folgenden prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für eine Rhabdomyolyse kontrolliert werden:

• eingeschränkte Nierenfunktion,

• Schilddrüsenunterfunktion,

• Al­ko­holmissbrauch,

• Alter > 70 Jahre,

• eigene oder Familienanamnese ei­ner vererbten Muskelerkrankung,

• Anamnese ei­ner Muskelschädigung durch andere Fibrate oder HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer.

Bei den meisten Patienten, die auf eine Mo­notherapie mit den beiden Sub­stan­zen alleine mit ei­nem ungenügenden Ansprechen der Lipidwerte re­agieren, glei­chen die möglichen Vorteile ei­ner kombinierten Anwendung von Gem­fi­bro­zil und HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern das Risiko ei­ner schweren Myopathie, Rhabdomyolyse und aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen nicht aus.

Anwendung bei Patienten mit Gallensteinbildung
Gem­fi­bro­zil kann die Cholesterinausscheidung in die Gallenflüs­sigkeit erhöhen, wodurch sich ver­mehrt Gallensteine bilden kön­nen. Fälle von Cholelithiasis wurden im Zusammenhang mit ei­ner Gem­fi­bro­zil-Therapie berichtet. Bei Verdacht auf eine Cholelithiasis werden Untersuchungen der Gallenblase empfohlen. Die Therapie mit Gem­fi­bro­zil sollte abgesetzt werden, wenn Gallensteine gefunden wurden.

Kontrolle der Lipidwerte
Während der Be­handlung mit Gem­fi­bro­zil sind regelmäßige Kontrollen der Lipidwerte erforderlich. Manchmal kann eine paradoxe Erhöhung des (Gesamt- und LDL-) Cholesterins bei Patienten mit ei­ner Hypertriglyzeridämie auftreten. Wenn nach 3 Monaten Therapie mit der empfohlenen Dosierung kein aus­rei­chen­der Be­handlungserfolg eingetreten ist, sollte die Be­handlung abgesetzt und eine Alterna­tivbehandlung in Betracht gezogen werden.

Kontrolle der Le­berfunktion
Es wurden erhöhte Werte von ALAT, ASAT, alkalischer Phos­phatase, LDH, CK und Bilirubin berichtet. Diese sind nor­mal­erweise nach Absetzen von Gem­fi­bro­zil reversibel. Daher sollten regelmäßig Le­berfunktionstests durchgeführt werden. Bei persistierenden pathologischen Werten muss die Therapie mit Gem­fi­bro­zil abgesetzt werden.

Kontrolle des Blutbilds
Während der ersten 12 Monate der Be­handlung mit Gem­fi­bro­zil werden regelmäßige Kontrollen des Blutbilds empfohlen. Selten wurden An­ämie, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Eosinophilie und Knochenmarkhypoplasie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5)

Gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP1A2-, UGTA1-, UGTA3- und OATP1B1-Substraten
Das Wechselwirkungsprofil von Gem­fi­bro­zil ist komplex und verursacht eine erhöhte Exposition von zahlreichen Arzneimit­teln, wenn sie gleichzeitig mit Gem­fi­bro­zil an­ge­wendet werden.

Gem­fi­bro­zil ist ein potenter Hem­mer der En­zy­me CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 und UDP-Glucuronyltransferase (UGTA1 und UGTA3) und hemmt zudem das or­ganische Anion-transportierende Poly­pep­tid 1B1 (OATP1B1) (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus wird Gem­fi­bro­zil zu Gem­fi­bro­zil 1-O-β-Glucuronid metabolisiert, das auch CYP2C8 und OATP1B1 hemmt.

Gleichzeitige Anwendung von Antidiabetika
Es wurde über Fälle berichtet, in denen nach der gleichzeitigen Anwendung von Gem­fi­bro­zil mit Antidiabetika (orale Arzneimit­tel und In­su­lin) hypoglykämische Reaktionen auftraten. Es wird empfohlen, die Glu­co­sewerte zu überwachen.

Gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien
Gem­fi­bro­zil kann die Wirkung von als Antikoagulanzien eingesetzten Vi­ta­min-K-Antagonisten vom Cumarintyp wie z. B. War­farin, Acenocoumarol oder Phen­pro­cou­mon verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Gem­fi­bro­zil mit diesen Antikoagulanzien ist eine sorgfältige Überwachung der Pro­throm­bin­zeit (INR – In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio) erforderlich. Solche als Antikoagulanzien eingesetzten Vi­ta­min-K-Antagonisten vom Cumarintyp sollten nur vorsichtig gleichzeitig mit Gem­fi­bro­zil an­ge­wendet werden. Um die gewünschten Pro­throm­bin­werte aufrechtzuerhalten, kann eine Verringerung der Antikoagulanziendosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstiger Be­stand­teil: Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te. Patienten unter ei­ner natri­umarmen Diät, sollten darüber informiert werden, dass dieses Arzneimit­tel im Wesentlichen "natri­umfrei" ist.

Das Wechselwirkungsprofil von Gem­fi­bro­zil ist komplex. In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Gem­fi­bro­zil und sein Metabolit Gem­fi­bro­zil 1-O-β-Glucuronid eine starke Hemmwirkung auf CYP2C8 (ein Enzym, das für den Metabolismus von z. B. Dabrafenib, Enzalutamid, Lo­pe­ra­mid, Mon­te­lu­kast, Re­pa­gli­nid, Ro­si­gli­ta­zon, Pio­gli­ta­zon, Da­sa­bu­vir, Selexipag und Paclitaxel wichtig ist) ausüben. Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Gem­fi­bro­zil mit Re­pa­gli­nid, Da­sa­bu­vir oder Selexipag ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Darüber hinaus kann bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Gem­fi­bro­zil eine Dosisverringerung von Medikamenten erforderlich sein, die haupt­säch­lich durch das Enzym CYP2C8 metabolisiert werden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Gem­fi­bro­zil ein starker Hem­mer von CYP2C9 (ei­nem Enzym, das am Metabolismus von z. B. War­farin und Glimepirid beteiligt ist), aber auch von CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1 und UGTA1 sowie UGTA3 ist (siehe Abschnitt 4.4). Gem­fi­bro­zil 1-O-β-Glucuronid hemmt zudem auch OATP1B1.

Re­pa­gli­nid
In gesunden Probanden führte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit Gem­fi­bro­zil zu ei­nem 8,1‑fachen Anstieg der AUC und zu ei­nem 2,4‑fachen Anstieg von C_max von Re­pa­gli­nid. In derselben Studie hat die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit Gem­fi­bro­zil und Itra­cona­zol zu ei­nem 19,4‑fachen Anstieg der AUC und ei­nem 2,8‑fachen Anstieg von C_max von Re­pa­gli­nid geführt. Darüber hinaus hat die zeitgleiche Ver­ab­rei­chung mit Gem­fi­bro­zil oder mit Gem­fi­bro­zil und Itra­cona­zol dessen hypoglykämische Wirkungen verlängert. Daher erhöht eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Gem­fi­bro­zil und Re­pa­gli­nid das Risiko für eine schwere Hypo­gly­kä­mie und ist somit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Da­sa­bu­vir
Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Gem­fi­bro­zil mit Da­sa­bu­vir erhöhte aufgrund der CYP2C8-Inhibition die AUC und C_max von Da­sa­bu­vir (Verhältnisse: 11,3 bzw. 2,01). Eine erhöhte Da­sa­bu­vir-Exposition kann das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen. Somit ist die zeitgleiche Ver­ab­rei­chung von Gem­fi­bro­zil mit Da­sa­bu­vir kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Selexipag
Die gleichzeitige Gabe von Gem­fi­bro­zil mit Selexipag, ei­nem Substrat für CYP2C8, verdoppelte die Exposition (AUC) von Selexipag und die Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten ACT-333679 erhöhte sich um et­wa das 11‑fache. Gleichzeitige Anwendung von Gem­fi­bro­zil mit Selexipag ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Enzalutamid
Bei gesunden Freiwilligen, die nach zweimal täglicher Gabe von Gem­fi­bro­zil 600 mg eine Einzeldosis mit 160 mg Enzalutamid erhielten, erhöhte sich die AUC von Enzalutamid plus dem aktiven Metaboliten (N-Desme­thyl-Enzalutamid) um das 2,2-Fache. Die ent­sprechende C_max verringerte sich um 16 %. Eine erhöhte Enzalutamid-Exposition könnte das Risiko für Krampfanfälle erhöhen. Eine gleichzeitige Be­handlung mit Gem­fi­bro­zil und Enzalutamid sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung als notwendig erachtet wird, sollte die Enzalutamid-Dosis verringert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ro­si­gli­ta­zon
Eine Kombination von Gem­fi­bro­zil mit Ro­si­gli­ta­zon sollte nur vorsichtig vorgenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Ro­si­gli­ta­zon führte, wahrscheinlich durch Hemmung der CYP2C8-Isoenzyme, zu ei­ner 2,3‑fachen Erhöhung der systemischen Ro­si­gli­ta­zon-Exposition (siehe Abschnitt 4.4).

HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer
Die gleichzeitige Gabe von Gem­fi­bro­zil mit Sim­va­sta­tin, sowie mit Ro­su­va­sta­tin 40 mg ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Kombination von Gem­fi­bro­zil mit ei­nem Statin sollte generell unterbleiben (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Fibraten allein ist ge­le­gentlich mit ei­ner Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko von unerwünschten muskulo-skele­talen Er­eignissen, einschließlich ei­ner Rhabdomyolyse, wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Fibraten zusammen mit Statinen be­ob­ach­tet.

Gem­fi­bro­zil beeinflusst auch die Pharmakokinetik von Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin, Pra­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Gem­fi­bro­zil sind die AUC-Werte von Sim­va­sta­tinsäure um beinahe das Dreifache und die von Pra­va­sta­tin um das Dreifache erhöht. Der Mechanismus der Wechselwirkung mit Sim­va­sta­tin beruht wahrscheinlich auf der Hemmung der Glukuronidation über UGTA1 und UGTA3. Die Wechselwirkung mit Pra­va­sta­tin könnte aufgrund ei­ner Störung der Transportproteine auftreten. In ei­ner Studie mit gesunden Probanden, die zweimal täglich 600 mg Gem­fi­bro­zil erhielten, führte die gleichzeitige Gabe ei­ner Einzeldosis von 80 mg Ro­su­va­sta­tin zu ei­ner 2,2‑fachen Erhöhung der mittleren C_max und ei­ner 1,9‑fachen Erhöhung der mittleren AUC von Ro­su­va­sta­tin. Die gleichzeitige Gabe ei­ner Einzel-Dosis Lo­va­sta­tin 40 mg mit Gem­fi­bro­zil (600 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 3 Tagen) bei gesunden Freiwilligen, resultierte in ei­nem 2,8‑fachem Anstieg der AUC-/ und C_max-Werte von Lo­va­sta­tinsäure. Die gleichzeitige Gabe ei­ner Einzeldosis Ator­va­sta­tin 40 mg mit Gem­fi­bro­zil (600mg zweimal täglich über einen Zeitraum von sieben Tagen) in gesunden Freiwilligen, resultierte in ei­nem 1,35‑fachen Anstieg der AUC-Werte und zu kei­nem Anstieg der C_max-Werte von Ator­va­sta­tin.

Antikoagulanzien
Gem­fi­bro­zil kann die Wirkung von als Antikoagulanzien eingesetzten Vi­ta­min-K-Antagonisten vom Cumarintyp wie z. B. War­farin, Acenocoumarol oder Phen­pro­cou­mon verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Gem­fi­bro­zil mit diesen Antikoagulanzien ist eine sorgfältige Überwachung der Pro­throm­bin­zeit (INR) erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Bexa­ro­ten
Die gleichzeitige Anwendung von Gem­fi­bro­zil mit Bexa­ro­ten wird nicht empfohlen. Eine Untersuchung der Kon­zen­tra­tio­nen von Bexa­ro­ten bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) ergab, dass die gleichzeitige Gabe von Gem­fi­bro­zil zu ei­ner erheblichen Erhöhung der Plasmakon­zentrationen von Bexa­ro­ten führte.

Gallen­säu­re-Resinbindung
Die Bioverfügbarkeit von Gem­fi­bro­zil kann bei gleichzeitiger Gabe mit Io­nenaustausch-Harzen wie Colestipol re­du­ziert sein. Zwischen der Einnahme der beiden Arzneimit­tel sollte daher ein Mindestabstand von 2 Stunden eingehalten werden.

Colchicin
Bei gleichzeitiger Gabe von Colchicin und Gem­fi­bro­zil kann das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht sein. Dieses Risiko kann bei älteren Patienten und bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung erhöht sein. Es werden klinische und biologische Kontrollen empfohlen, insbesondere zu Beginn der Kombinationsbehandlung.

Da Gem­fi­bro­zil eine hohe Plasmaeiweißbindung aufweist, be­steht die Möglichkeit von Wechselwirkungen durch Verdrängungsreaktionen mit anderen Arzneimit­teln.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Gevilon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien sind nicht hinreichend eindeutig, um Rückschlüsse auf die Schwangerschaft und auf die Entwicklung des Föten ziehen zu kön­nen (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Gem­fi­bro­zil darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Es liegen keine Daten über die Ausscheidung von Gem­fi­bro­zil in die Muttermilch vor. Gem­fi­bro­zil soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurden reversible Abnahmen der männlichen Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Einzelfällen kön­nen Be­nom­men­heit und Seh­stö­run­gen auftreten, welche die Fahrtüchtigkeit negativ beeinflussen.

Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen sind gas­tro­in­tes­ti­naler Art und wurden bei ca. 7 % der Patienten be­ob­ach­tet. Diese Nebenwirkungen führen nor­mal­erweise nicht zum Absetzen der Be­handlung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierungen sind aufgetreten. Die Symptome, die bei ei­ner Überdosierung berichtet wurden, sind Bauchkrämpfe, abweichende Le­ber­funk­tions­wer­te, Durchfall, Anstieg der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se, Gelenk- und Muskelschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Diese Symptome waren vollkommen reversibel. Beim Auftreten von Überdosierungserscheinungen ist eine symptomatische Be­handlung angezeigt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Lipidsenker
Chemische Grup­pe: Fibrate
ATC Code: C10A B04

Gem­fi­bro­zil ist eine nicht halogenierte phenoxypen­tanoische Säu­re. Gem­fi­bro­zil ist ein lipidregulierendes Pharmakon, das die Lipidspiegel reguliert.

Der genaue Mechanismus der lipidregulierenden Ak­ti­vi­tät von Gem­fi­bro­zil ist noch nicht endgültig geklärt. Beim Men­schen stimuliert Gem­fi­bro­zil die periphere Lipolyse von triglyceridreichen Lipo­pro­te­inen wie VLDL und Chylomikronen (durch Stimulation von LPL). Gem­fi­bro­zil hemmt auch die Synthese von VLDL in der Le­ber. Gem­fi­bro­zil erhöht HDL₂- und HDL₃-Subfraktionen sowie die Apolipoproteine A-I und A-II.

Tierstudien deuten darauf hin, dass Gem­fi­bro­zil den Umsatz und Abbau von Cholesterin aus der Le­ber erhöht.

Es liegen Belege dafür vor, dass die Be­handlung mit Fibraten die Häufigkeit von Er­eignissen bei koronaren Herzerkrankungen re­du­ziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt im Hinblick auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Er­krankungen vor.

In der Helsinki-Herz-Studie, ei­ner großen plazebokontrollierten Studie an 4.081 männlichen Patienten zwischen 40 und 55 Jahren mit primärer Dyslipidämie (vorwiegend erhöhtem Nicht-HDL-Cholesterin +/- Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie), aber kei­ner koronaren Herzerkrankung in der Anamnese, führte die Gabe von zweimal täglich 600 mg Gem­fi­bro­zil zu ei­ner signifikanten Reduzierung der Gesamtplasmatriglyceride, des Gesamt- und Low-Density- Lipo­pro­te­in-Cholesterins und zu ei­ner signifikanten Erhöhung des High-Density-Lipo­pro­te­in-Cholesterins. Die kumulative Rate der kardialen Endpunkte (Herztod und nicht tödlicher Herzinfarkt) während ei­ner 5-jährigen Nachuntersuchungsphase betrug 27,3/1.000 in der Gem­fi­bro­zil-Grup­pe (56 Patienten) und 41,4/1.000 in der Plazebo-Grup­pe (84 Patienten). Dies ent­spricht ei­ner relativen Risikoverminderung von 34,0 % (95 %-Konfidenzintervall: 8,2 bis 52,6 p < 0,02) und ei­ner absoluten Risikoverminderung von 1,4 % in der Gem­fi­bro­zil-Grup­pe, verglichen mit Plazebo. Die Reduzierung bei den nicht tödlichen Herzinfarkten betrug 37 % und 26 % bei Herztod. Die Anzahl der Todesfälle aller Ursachen war jedoch gleich (44 in der Gem­fi­bro­zil- und 43 in der Plazebo-Grup­pe). Patienten mit Diabetes und mit stark abweichenden Lipidfraktionen zeigten eine Reduzierung der KHK-Endpunkte um 68 % bzw. 71 %.

Bei der VA-HIT-Studie handelt es sich um eine Doppelblindstudie, bei der Gem­fi­bro­zil (1.200 mg pro Tag) bei 2.531 männlichen Patienten mit anamnestisch bekannter koronarer Herzkrankheit, HDL-C-Spiegeln < 40 mg/dl (1,0 mmol/l) und normalen LDL-C-Spiegeln mit Plazebo verglichen wurde. Nach ei­nem Jahr war der durchschnittliche HDL-C-Wert um 6 % höher und der durchschnittliche Triglycerid-Spiegel in der Gem­fi­bro­zil-Grup­pe um 31 % nied­ri­ger als in der Plazebo-Grup­pe. Die primären Endpunkte nicht tödlicher Myo­kard­infarkt oder Herztod traten bei 17,3 % der mit Gem­fi­bro­zil und bei 21,7 % der mit Plazebo behandelten Patienten auf (relative Risikoreduktion: 22 %; 95 %-Konfidenzintervall 7 bis 35 %; p = 0,006). Hinsichtlich der sekundären Endpunkte kam es bei den mit Gem­fi­bro­zil behandelten Patienten zu ei­ner relativen Risikoreduktion von 25 % (95 %-Konfidenzintervall 6 bis 47 %; p = 0,10) für Schlaganfall, von 24 % (95 %-Konfidenzintervall 11 bis 36 %; p < 0,001) für den kombinierten Endpunkt aus Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nachgewiesenem Schlaganfall, 59 % (95 %-Konfidenzintervall 33 bis 75 %; p < 0,001) für eine transitorische ischämische Attacke und 65 % (95 %-Konfidenzintervall 37 bis 80 %; p < 0,001) für eine Karotis-Endarterektomie.

Resorption
Gem­fi­bro­zil wird nach oraler Gabe mit ei­ner Bioverfügbarkeit von nahezu 100 % rasch und vollständig aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Da Nahrung die Bioverfügbarkeit leicht ändert, sollte Gem­fi­bro­zil 30 Minuten vor ei­ner Mahlzeit eingenommen werden. Maximale Plasmaspiegel werden 1 bis 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach Gabe von 600 mg zweimal täglich wird eine C_max zwischen 15 und 25 mg/ml erreicht.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 9 bis 13 Liter. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Gem­fi­bro­zil und sei­nes Hauptmetaboliten beträgt mindestens 97 %.

Biotransformation
Gem­fi­bro­zil wird durch eine Ringme­thylgruppe oxidiert und bildet sukzessiv einen Hy­dro­xyme­thyl- und einen Car­boxylmetabolit (als Hauptmetabolit). Dieser Metabolit hat im Vergleich zu der Muttersubstanz Gem­fi­bro­zil eine geringe Wirk­samkeit und eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 20 Stunden. Die Glucuronidierung zu Gem­fi­bro­zil 1-O-β-Glucuronid ist beim Men­schen ein wei­te­rer wichtiger Eliminationsweg von Gem­fi­bro­zil.

Die am Metabolismus von Gem­fi­bro­zil beteiligten En­zy­me sind nicht bekannt. Das Wechselwirkungsprofil von Gem­fi­bro­zil und seinen Metaboliten ist komplex (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5). In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Gem­fi­bro­zil die En­zy­me CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 und OATP1B1 hemmt. Gem­fi­bro­zil 1-O-β-Glucuronid hemmt zudem CYP2C8 und OATP1B1.

Elimination
Gem­fi­bro­zil wird haupt­säch­lich durch Metabolisierung eliminiert. Beim Men­schen wird et­wa 70 % der an­ge­wendeten Dosis mit dem Urin ausgeschieden, haupt­säch­lich in Form von Konjugaten des Gem­fi­bro­zil und sei­ner Metaboliten. Weni­ger als 6 % der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. 6 % der Dosis findet sich in den Fäzes. Die Gesamtclearance von Gem­fi­bro­zil liegt im Bereich von 100 bis 160 ml/min und die Eliminationshalbwertszeit im Bereich von 1,3 bis 1,5 Stunden. Im therapeutischen Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik linear.

Besondere Patientengruppen
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Über Patienten mit leichter, mä­ßi­ger und nicht dialysierter schwerer Niereninsuffizienz gibt es nur limitierte Er­fahrungen. Diese limitierten Daten rechtfertigen die Anwendung von bis zu 1.200 mg täglich bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz, falls sie kein anderes lipidsenkendes Arzneimit­tel erhalten.

In ei­ner 2-Jahresstudie mit Gem­fi­bro­zil an männlichen Ratten, die die 10‑fache klinische Dosis erhielten, traten subkapsuläre bilaterale Katarakte bei 10 %, und unilaterale Katarakte bei 6,3 % der Tiere auf.

In ei­ner Kanzerogenitätsstudie an Mäusen mit Dosierungen, die dem 0,1-Fachen und 0,7-Fachen der klinischen Exposition ent­sprachen (basierend auf der AUC), gab es im Vergleich zur Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von Tumoren. In ei­ner Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit Dosierungen, die dem 0,2-Fachen und 1,3-Fachen der klinischen Exposition ent­sprachen (basierend auf AUC), war die Inzidenz von benignen Le­berknoten und von Le­berkarzinomen bei männlichen Tieren unter der hohen Dosis signifikant erhöht. Die Tiere mit nied­ri­ger Dosierung zeigten ebenfalls eine hö­he­re Inzidenz von Le­berkarzinomen, allerdings war der Anstieg in dieser Grup­pe statistisch nicht signifikant.

Die durch Gem­fi­bro­zil und andere Fibrate verursachten Le­bertumore bei kleinen Nagern werden im Allgemeinen der extensiven Peroxisomen-Proliferation bei diesen Spezies zugeschrieben und folglich als von geringer klinischer Relevanz eingestuft.

Bei männlichen Ratten verursachte Gem­fi­bro­zil auch benigne Leydig-Zell-Tumore. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist gering.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an männlichen Ratten über 10 Wochen führte die Gabe von Gem­fi­bro­zil bei Dosierungen von et­wa der 2‑fachen therapeutischen Dosis beim Men­schen (bezogen auf die Körperoberfläche) zu ei­ner verringerten Fertilität. Die Fertilität war nach ei­ner medikamentenfreien Phase von 8 Wochen wieder her­ge­stellt. Gem­fi­bro­zil war weder bei der Ratte noch beim Ka­nin­chen teratogen. Die Gabe der 1- bis 3‑fachen hu­manen Gem­fi­bro­zil-Dosis (bezogen auf die Körperoberfläche) an weibliche Ka­nin­chen während der Organogenese resultierte in ei­ner dosis­ab­hängigen Verringerung der Wurfgröße. Die Gabe der 0,6- und 2‑fachen klinischen Dosis von Gem­fi­bro­zil (bezogen auf die Körperoberfläche) an weibliche Ratten vom 15. Tag der Trächtigkeit bis zur Entwöhnung, hatte eine dosis­ab­hängige Verringerung des Geburtsgewichtes sowie ein vermindertes Wachstum der Nachkommen während der Laktation zur Folge. Maternale Toxizität wurde bei beiden Spezies be­ob­ach­tet, und die klinische Bedeutung der verringerten Wurfgröße beim Ka­nin­chen und der verringerten Gewichtszunahme bei den jungen Ratten ist nicht geklärt.

Gevilon 600 mg
Ta­blet­tenkern: mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, vor­verkleisterte Stär­ke aus Mais, hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551), Poly­sor­bat 80 (E 433), Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) (E 470b)
Ta­blet­tenhülle: Hypro­mel­lo­se (E 464), Ti­tan­di­oxid (E 171), Tal­kum (E 553b), Di­me­ti­con, Ma­cro­gol 6000

Gevilon 900 mg
Ta­blet­tenkern: hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551), Si­li­ci­um­di­oxid-Hy­drat (E 551), vor­verkleisterte Stär­ke aus Mais, Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um, Poly­sor­bat 80 (E 433), Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) (E 470b)
Ta­blet­tenhülle: Hypro­mel­lo­se (E 464), Ti­tan­di­oxid (E 171), Tal­kum (E 553b), Di­me­ti­con, Ma­cro­gol 6000

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

Packungen mit PVC/Alu­mi­ni­um-Blistern.

Gevilon 600 mg:
Packungen mit 30 Film­ta­blet­ten (N1)
Packungen mit 100 Film­ta­blet­ten (N3)

Gevilon 900 mg:
Packungen mit 30 Film­ta­blet­ten (N1)
Packungen mit 100 (2 x 50) Film­ta­blet­ten (N3)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Entsorgen Sie Arzneimit­tel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimit­tel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie unter www.bfarm.de/arzneimit­telentsorgung.