TOBI

TOBI wird an­ge­wendet bei Patienten mit Mukoviszidose ab ei­nem Alter von 6 Jahren zur Langzeitbehandlung von chronischer Infektion der Lunge mit Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa.

Es sollten die offiziellen Richtlinien über die geeignete Anwendung antibiotischer Arzneimit­tel berücksichtigt werden.

TOBI ist für die inhalative Anwendung bestimmt und nicht für eine paren­te­ra­le Anwendung geeignet.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene und Kinder beträgt eine Ampulle zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen. Der Abstand zwischen den Anwendungen sollte möglichst genau 12 Stunden und nicht weni­ger als 6 Stunden betragen. Nach 28 Be­handlungstagen sollten die Patienten die Be­handlung mit TOBI für die folgenden 28 Tage aussetzen. Es sollte ein Zyklus von 28 Tagen aktiver Be­handlung im Wechsel mit 28 Tagen Be­handlungspause eingehalten werden.

Die Dosierung wird nicht dem Körpergewicht angepasst. Alle Patienten sollten zweimal täglich eine Ampulle TOBI (300 mg To­bra­my­cin) erhalten.

Kontrollierte klinische Studien, die über einen Zeitraum von 6 Monaten mit dem folgenden Dosierungsschema für TOBI durchgeführt wurden, zeigten, dass die Verbesserung der Lungenfunktion ge­genüber den Ausgangswerten während der 28-tägigen Be­handlungspausen aufrechterhalten blieb.

Dosierungsschema in kontrollierten klinischen Studien

Sicherheit und Wirk­samkeit bei der Langzeitbehandlung von chronischen Pseu­do­mo­nas-aeru­gi­no­sa-bedingten Lungeninfektionen wurden in kontrollierten, offenen Studien bis zu 96 Wochen (12 Zyklen) untersucht, jedoch nicht bei Patienten unter 6 Jahren, bei Patienten mit ei­ner for­cier­ten Ein­se­kun­den­ka­pa­zi­tät (FEV₁) < 25 % oder > 75 % oder bei Patienten, die mit Burkholderia cepacia besiedelt waren.

Die Therapie sollte von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der Er­fahrung mit der Er­krankung Mukoviszidose hat. Die zyklische Be­handlung mit TOBI sollte so lange fortgeführt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus dem Einschluss von TOBI in sein Be­handlungsregime einen klinischen Vorteil gewinnt. Falls eine klinische Verschlechterung der pulmonalen Situation erkennbar wird, sollte eine zusätzliche ge­gen Pseudomonaden gerichtete Therapie in Betracht gezogen werden. Klinische Studien haben gezeigt, dass ein mikrobiologischer Befund, der auf eine In-vitro-Resistenz hinweist, einen klinischen Nutzen für den Patienten nicht von vornherein ausschließt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zu dieser Patientengruppe vor, so dass keine Empfehlung für oder ge­gen eine Dosis­an­pas­sung gegeben werden kann.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
Es liegen keine Daten für diese Patientengruppe vor, die eine Empfehlung für oder ge­gen eine Dosis­an­pas­sung von TOBI unterstützen. Bitte beachten Sie auch die Informationen zur Nephrotoxizität in Abschnitt 4.4 sowie zur Elimination in Abschnitt 5.2.

Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion
Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion durchgeführt. Da To­bra­my­cin nicht metabolisiert wird, ist eine Auswirkung ei­ner beeinträchtigten Le­berfunktion auf die To­bra­my­cin-Exposition nicht zu erwarten.

Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von TOBI bei Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation vor.

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von TOBI bei Kindern unter 6 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen. Derzeit verfügbare Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Empfehlung zur Dosierung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Der Inhalt ei­ner Ampulle sollte in den Vernebler entleert und durch Inhalation über einen et­wa 15-minütigen Zeitraum verabreicht werden, wobei ein wieder verwendbarer „PARI LC PLUS Handvernebler“ mit geeignetem Kompressor verwendet wird. Geeignete Kompressoren sind solche, die bei Anschluss an einen „PARI LC PLUS Vernebler“ eine Fließgeschwindigkeit von 4–6 l/min und/oder einen Gegendruck von 110–217 kPa gewährleisten. Die Anweisungen des Herstellers für die Pflege und den Gebrauch des Verneblers und Kompressors sollten beachtet werden.

TOBI wird inhaliert, während der Patient sitzt oder aufrecht steht und normal durch das Mundstück des Verneblers atmet. Nasenklemmen kön­nen dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern. Die Patienten sollten ihre übliche Brustkorb-Physiotherapie wei­ter­führen. Der Einsatz geeigneter Broncholytika sollte je nach klinischer Notwendigkeit fortgesetzt werden. Patienten, die mehrere verschiedene Atemwegstherapien erhalten, wird empfohlen, diese in fol­gen­der Reihenfolge anzuwenden: Broncholytikum, Brustkorb-Physiotherapie, andere inhalative Arzneimit­tel und zum Schluss TOBI.

Maximal tolerierte Tagesdosis

Die vertragene tägliche Maximaldosis von TOBI wurde nicht ermit­telt.

Die Ver­ab­rei­chung von TOBI ist bei allen Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit auf Ami­noglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Be­stand­tei­le kon­tra­in­di­ziert.

Allgemeine Warnhinweise

Für Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6.
TOBI sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler, auditorischer, vestibulärer oder neuromuskulärer Dysfunktion oder mit aktiver, schwerer Hämoptysis mit Vorsicht eingesetzt werden.

Überwachung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin

Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin sollten bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Gehörstörung oder renaler Dysfunktion überwacht werden. Wenn Oto- oder Nephrotoxizität bei ei­nem Patienten auftreten, der TOBI erhält, sollte die Therapie mit To­bra­my­cin ausgesetzt werden, bis die Se­rum­kon­zen­tra­tion unter 2 µg/ml fällt.

Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin sollten bei Patienten überwacht werden, die begleitend auch eine paren­te­ra­le Ami­noglykosidtherapie (oder eine andere Me­di­kation, die die renale Ausscheidung beeinflussen kann) erhalten. Diese Patienten sollten wie klinisch angezeigt überwacht werden.

Die Se­rum­kon­zen­tra­tion von To­bra­my­cin sollte ausschließlich durch Venenpunktion überwacht werden und nicht durch eine Blutentnahme durch Stechen in die Fingerkuppe. Die Kontamination der Haut der Finger mit To­bra­my­cin kann zu falschen Messungen erhöhter Se­rum­kon­zen­tra­tionen des Wirk­stoffs führen. Diese Kontamination kann auch durch Händewaschen vor dem Test nicht vollständig vermieden werden.

Bron­cho­spas­mus

Im Zusammenhang mit der Inhalation von Arzneimit­teln kann es zum Bron­cho­spas­mus kommen, der auch in Zusammenhang mit inhalativem To­bra­my­cin berichtet wurde. Die erste TOBI-Dosis sollte unter Aufsicht verabreicht werden, wobei vor der Inhalation ein Broncholytikum eingesetzt werden sollte, falls dieses zum ge­genwärtigen Regime des betreffenden Patienten gehört. Die for­cier­te Ein­se­kun­den­ka­pa­zi­tät (FEV₁) sollte vor und nach der Inhalation ge­mes­sen werden. Wenn bei ei­nem Patienten, der nicht mit ei­nem Broncholytikum behandelt wurde, Hinweise auf therapieinduzierte Bronchospasmen auftreten, sollte der Test zu ei­nem anderen Zeitpunkt mit Ver­ab­rei­chung ei­nes Broncholytikums wiederholt werden. Hinweise auf Bronchospasmen trotz des Einsatzes ei­ner spasmolytischen Therapie kön­nen Zeichen ei­ner allergischen Reaktion sein. Wird eine allergische Reaktion vermutet, sollte TOBI abgesetzt werden. Bronchospasmen sollten wie me­di­zinisch angezeigt behandelt werden.

Neuromuskuläre Störungen

TOBI sollte bei Patienten mit bekannten oder vermuteten neuromuskulären Störungen wie Parkinsonkrankheit oder andere durch Muskelschwäche gekennzeichnete Konditionen, einschließlich der Myasthenia gravis, mit Vorsicht eingesetzt werden, da Ami­noglykoside aufgrund ei­ner po­ten­ziellen curareähnlichen Wirkung auf neuromuskuläre Funktionen die Muskelschwäche verstärken kön­nen.

Nephrotoxizität

Obwohl Nephrotoxizität mit paren­te­ra­ler Ami­noglykosid-Therapie in Zusammenhang gebracht worden ist, wurden in klinischen Studien mit TOBI keine Hinweise auf Nephrotoxizität be­ob­ach­tet, jedoch wurde nach der Markteinführung über aku­te Nierenschädigungen (AKI) bei der Anwendung von inhalativem To­bra­my­cin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte das Arzneimit­tel mit Vorsicht eingesetzt werden und To­bra­my­cin-Serum-Spiegel sollten überwacht werden. Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, d. h. Serum-Krea­tinin-Spiegel > 2 mg/dl (176,8 µmol/l), waren von klinischen Studien ausgeschlossen.

Die derzeitige klinische Praxis empfiehlt eine Beurteilung der Ausgangsnierenfunktion. Nach je­weils sechs kompletten Zyklen der TOBI-Be­handlung (180 Tage Be­handlung mit inhalativem Ami­noglykosid) sollten die Harnstoff- und Krea­tininspiegel ge­mes­sen werden.

Siehe auch oben unter „Überwachung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin“.

Ototoxizität

In Zusammenhang mit paren­te­ra­len Ami­noglykosiden ist über eine sowohl das Gleichgewichts- als auch die Gehörfunktion betreffende Ototoxizität berichtet worden. Vestibuläre Toxizität kann sich durch Be­nom­men­heit, Ataxie oder Schwindelanfälle äußern.
In kontrollierten klinischen Studien mit TOBI trat keine anhand von Beschwerden über Hörverlust oder im Hörtest festgestellte Ototoxizität auf. In offenen Studien und nach Erkenntnissen seit Markteinführung von TOBI erlitten einige Patienten, mit ei­ner längeren Anwendung in der Vorgeschichte oder mit gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Ami­noglykosiden, einen Hörverlust. Patienten mit Hörverlust berichteten häufig über Tinnitus. Der behandelnde Arzt sollte in Betracht ziehen, dass Ami­noglykoside zur Schädigung des Vestibuläror­gans und der Cochlea führen kön­nen und daher während der Be­handlung mit TOBI in regelmäßigen Abständen ent­sprechende Hörtests durchführen. Bei Patienten mit ei­nem Prä­dis­po­sitionsrisiko aufgrund ei­ner vorangegangenen, längeren systemischen Ami­noglykosid-Be­handlung kann es notwendig sein, vor Beginn der Be­handlung mit TOBI einen Hörtest in Betracht zu ziehen. Bei Auftreten ei­nes Tinnitus ist Vorsicht geboten, da er ein Warnsymptom für Ototoxizität darstellt.

Vorsicht ist außerdem geboten, wenn TOBI für Patienten mit bekannter oder vermuteter Gehör- oder Gleich­ge­wichts­störung verschrieben wird. Ärzte sollten für Patienten, die Anzeichen für eine Gehörstörung zeigen, oder ein erhöhtes Risiko für eine Gehörstörung aufweisen, eine audiologische Beurteilung in Betracht ziehen.

Risiko der Ototoxizität aufgrund von Varianten der mitochondrialen DNA
In Zusammenhang mit Ami­noglykosiden wurden bei Patienten mit bestimmten Varianten im mitochondrial codierten 12S rRNA-Gen (MT-RNR1), insbesondere der Variante m.1555A>G, Fälle von Ototoxizität be­ob­ach­tet. Ototoxizität trat bei manchen Patienten auch dann auf, wenn ihre Ami­noglykosid-Serumspiegel im empfohlenen Bereich lagen. Im Falle ei­ner anamnestisch bekannten Ototoxizität aufgrund der Anwendung ei­nes Ami­noglykosids bei der Mutter oder im Falle ei­ner bekannten Variante der mitochondrialen DNA beim Patienten kann es erforderlich sein, Be­handlungsalterna­ti­ven ohne Ami­noglykoside, in Betracht zu ziehen, sofern die Schwere der Infektion das erhöhte Risiko ei­nes dauerhaften Gehörverlusts nicht überwiegt und es nicht an sicheren und wirksamen alterna­ti­ven Therapien mangelt.

Wenn ein Patient während der Ami­noglykosid-Therapie über Tinnitus oder Hörverlust berichtet, sollte der behandelnde Arzt eine Überweisung des Patienten zur audiologischen Beurteilung erwägen.

Siehe auch oben unter „Überwachung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin“.

Hämoptysis

Die Inhalation von Lö­sungen kann einen Hustenreflex auslösen. Der Einsatz von TOBI bei Patienten mit aktiver, schwerer Hämoptysis sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Be­handlung die mit wei­te­ren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.

Mikrobiologische Resistenz

In klinischen Studien mit TOBI zeigten manche Patienten eine Erhöhung der minimalen Hemmkon­zentration (MIC) von Ami­noglykosiden bei getesteten Pseu­do­mo­nas-aeru­gi­no­sa-Isolaten. Es be­steht ein theoretisches Risiko, dass Patienten, die mit inhalativ verabreichtem To­bra­my­cin behandelt werden, Pseu­do­mo­nas-aeru­gi­no­sa-Stämme entwickeln könnten, die sich möglicherweise ge­genüber intravenös verabreichtem To­bra­my­cin als resistent erweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Mit TOBI wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen zeigten Patienten, die TOBI gleichzeitig mit Dor­nase α, b-Agonisten, inhalierten Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und wei­te­ren oralen oder paren­te­ra­len Pseu­do­mo­nas-wirksamen Antibiotika einnahmen, im Rahmen von klinischen Studien ähnliche Nebenwirkungsprofile wie die Kontrollgruppe.

Gleichzeitiger und/oder sequenzieller Gebrauch von TOBI mit anderen Arzneimit­teln, die neurotoxisches, nephrotoxisches oder ototoxisches Potenzial besitzen, sollte vermieden werden. Einige Diuretika kön­nen die Toxizität von Ami­noglykosiden durch Veränderung der antibiotischen Serum- und Gewebskon­zentrationen verstärken. TOBI sollte nicht gleichzeitig mit Etha­cryn­säu­re, Fu­ro­se­mid, Harnstoff oder intravenösem Man­ni­tol verabreicht werden.

Weitere Arzneimit­tel, von denen eine mögliche Verstärkung der Toxizität parenteral verabreichter Ami­noglykoside berichtet wurden, sind:

Am­pho­te­ri­cin B, Cefalotin, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Poly­my­xine (Risiko erhöhter Nephrotoxizität);

Platinverbindungen (Risiko erhöhter Nephrotoxizität und Ototoxizität);

Cho­lin­es­te­ra­sehemmer, Bo­tu­li­num­to­xin (neuromuskuläre Wirkungen).

TOBI sollte nicht während der Schwangerschaft oder der Stillzeit an­ge­wendet werden, es sei denn, die Vorteile für die Mutter überwiegen die Risiken für den Fetus bzw. Säugling.

Schwangerschaft

Aussagekräftige Daten über den inhalativen Einsatz von To­bra­my­cin bei Schwangeren liegen nicht vor. Studien an Tieren ergaben keine Hinweise auf eine fruchtschädigende Wirkung von To­bra­my­cin (siehe Abschnitt 5.3). Wenn hohe systemische Kon­zen­tra­tio­nen von To­bra­my­cin bei Schwangeren erreicht werden, kann der Fetus Schaden nehmen (z. B. kongenitale Taubheit). Wenn TOBI während der Schwangerschaft eingesetzt wird oder die Patientin während der Be­handlung mit TOBI schwanger wird, sollte sie über die po­ten­zielle Gefahr für den Fetus informiert werden.

Stillzeit

Systemisches To­bra­my­cin tritt in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob die Ver­ab­rei­chung von TOBI Se­rum­kon­zen­tra­tionen bewirkt, die hoch genug sind, um To­bra­my­cin in der Muttermilch nachzuweisen. Wegen des Ototoxizitäts- und Nephrotoxizitätspotenzials von To­bra­my­cin bei Kindern sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu beenden oder die TOBI-Therapie abzubrechen ist.

Fertilität

In Tierversuchen wurde nach subkutaner Ver­ab­rei­chung keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Ba­sis der berichteten unerwünschten Reaktionen des Arzneimit­tels ist es unwahrscheinlich, dass TOBI Wirkungen auf die Fä­higkeit ausübt, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zwei parallele, 24-wöchige, ran­do­mi­sier­te, doppelt-verblindete, placebokontrollierte klinische Studien wurden mit TOBI durchgeführt. 520 Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 bis 63 Jahren nahmen an diesen teil.

Die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen in den placebokontrollierten Studien mit TOBI waren Husten, Pharyngitis, pro­duktiver Husten, Asthenie, Rhinitis, Dyspnoe, Pyrexie, Lungenfunktionsstörung, Kopf­schmerzen, Brustschmerzen, verfärbtes Sputum, Hämoptysis, An­orexie, verschlechterte Lungenfunktionsprüfung, Asthma, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Stimmstörungen, Übelkeit und Gewichtsverlust.

Die meisten Er­eignisse wurden mit ähnlichem oder hö­he­rem Aufkommen für Patienten berichtet, die Placebo erhielten. In kontrollierten Studien traten Stimmstörungen und Tinnitus als einzige unerwünschte Wirkungen bei mit TOBI behandelten Patienten signifikant häufiger auf (12,8 % TOBI ge­genüber 6,5 % Kontrollgruppe Placebo und 3,1 % TOBI ge­genüber 0 % Kontrollgruppe Placebo). Diese Episoden von Tinnitus waren vorübergehend, verschwanden ohne Absetzen der TOBI-Therapie und waren nicht mit ei­nem permanenten Hörverlust im Hörtest assoziiert. Das Risiko von Tinnitus stieg mit wiederholten Zyklen der TOBI-Therapie nicht an (siehe Abschnitt 4.4 Ototoxizität).

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

In den Verumgruppen der 24-wöchigen, placebokontrollierten Studien und ihrer open-label Anschlussstudien beendeten 313, 264 bzw. 120 Patienten die Be­handlung mit TOBI nach 48, 72 bzw. 96 Wochen.

Tabelle 1 listet die Inzidenzen von therapiebedingten Nebenwirkungen gemäß den folgenden Kriterien: berichtete Inzidenz ≥ 2 % für Patienten, die TOBI erhielten, Auftreten im TOBI-Arm mit ei­ner hö­he­ren Rate als im Placebo Arm und bei ≥ 1 % der Patienten als arzneimit­telbedingt eingestuft.

Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sind nach MedDRA-Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Organsystemklasse sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge ihrer Häufigkeit angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge ihres Schwe­re­gra­des angegeben. Dabei basieren die zusätzlich angegebenen Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen auf fol­gen­der Konvention (CIOMS III): Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1 Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen

Mit zunehmender Dauer der TOBI-Exposition in den zwei open-label Anschlussstudien nahm die Inzidenz von pro­duktivem Husten und Verschlechterung der Lungenfunktionsprüfung zu, dage­gen nahm die Inzidenz für Stimmstörungen ab. Insgesamt nahm die Inzidenz für Nebenwirkungen in den folgenden MedDRA-Organsystemklassen mit ei­ner Zunahme der TOBI-Exposition ab: Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums, Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts und allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort.

Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen

Spontanmeldungen von Nebenwirkungen, unten aufgeführt, werden freiwillig angezeigt und es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den Kausalzusammenhang mit der Medikamentenexposition verlässlich zu begründen.

Er­krankungen des Nervensystems
Aphonie, Störung des Geschmacksempfindens
Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths
Hörverlust
Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Bron­cho­spas­mus, Rachenschmerzen
Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hypersensitivität, Pruritus, Urtikaria, Haut­aus­schlag
Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Akute Nierenschädigung (AKI)

In offenen Studien und in der Postmarketing-Phase zeigten einige Patienten, die vorher über längere Zeit (oder gleichzeitig) intravenös Ami­noglykoside erhalten hatten, einen Hörverlust (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung paren­te­ra­ler Ami­noglykoside ist assoziiert mit Über­emp­find­lich­keit, Ototoxizität und Nephrotoxizität (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Die inhalative Ver­ab­rei­chung führt zu ei­ner geringen systemischen Bioverfügbarkeit von To­bra­my­cin. Als Symptom ei­ner Aerosol-Überdosierung kann schwere Heiserkeit auftreten.
Im Fall ei­ner unbeabsichtigten oralen Einnahme von TOBI ist eine toxische Wirkung unwahrscheinlich, da To­bra­my­cin aus dem intakten Gastroin­tes­ti­naltrakt schlecht absorbiert wird.

Im Fall ei­ner ungewollten intravenösen Gabe von TOBI kön­nen Zeichen und Symptome ei­ner paren­te­ra­len To­bra­my­cin-Überdosierung auftreten, wie Be­nom­men­heit, Tinnitus, Schwindel, Hörschärfeverlust, Atem­de­pression und/oder neuromuskuläre Blockade sowie Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Auf aku­te Überdosierung sollte mit sofortigem Absetzen von TOBI und der Durchführung ei­ner Ausgangsuntersuchung der Nierenfunktion re­agiert werden. Die To­bra­my­cin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen kön­nen bei der Überwachung ei­ner Überdosierung hilfreich sein. Im Fall ei­ner Überdosierung sollte an die Möglichkeit von Arzneimit­tel-Wechselwirkungen mit verändertem Abbau von TOBI oder anderen Arzneimit­teln gedacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ami­noglykosid-Antibiotika, ATC-Code J01GB01

Wirkmechanismus
To­bra­my­cin ist ein Ami­noglykosid-Antibiotikum, das von Streptomyces tenebrarius produziert wird. Es wirkt primär durch eine Unterbrechung der Pro­te­insynthese, die zu ei­ner veränderten Permeabilität der Zellmembran, progressivem Zerreißen der Zellhülle und schließlich zum Zelltod führt. To­bra­my­cin wirkt bakterizid in Kon­zen­tra­tio­nen, die gleich oder leicht höher sind als die Hemmkon­zentrationen.

Emp­find­lichkeitsgrenzen
Die anerkannten Emp­find­lichkeitsgrenzen für die paren­te­ra­le Ver­ab­rei­chung von To­bra­my­cin sind bei der inhalativen Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels ungeeignet. Mukoviszidose-Sputum übt eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Ak­ti­vi­tät inhalativer Ami­noglykoside aus. Daher müssen die Sputumkon­zentrationen von To­bra­my­cin-Aerosol für eine Unterdrückung des Wachstums von P. aeru­gi­no­sa und für eine bakterizide Wirkung um das 10- bzw. 25Fache über der minimalen Hemmkon­zentration (MIC) liegen. In kontrollierten klinischen Studien wurden bei 97 % der mit TOBI behandelten Patienten im Sputum Kon­zen­tra­tio­nen in Höhe des Zehnfachen der MIC der P.-aeru­gi­no­sa-Kul­turen dieser Patienten erreicht; 95 % der mit TOBI behandelten Patienten erreichten das 25Fache der höchsten MIC. Selbst bei der Mehrzahl derjenigen Patienten, deren Kul­turen MIC-Werte oberhalb der paren­te­ra­len Emp­find­lichkeitsgrenze aufweisen, wird ein klinischer Nutzen erreicht.

Emp­find­lichkeit
Aufgrund des Feh­lens konventioneller Emp­find­lichkeitsgrenzwerte für die Ver­ab­rei­chung mit­tels Inhalation ist bei ei­ner Definition von Organismen ge­genüber inhalativem To­bra­my­cin „empfindlich“ oder „nicht empfindlich“ Vorsicht geboten. Indes zeigten die klinischen Studien mit TOBI, dass ein mikrobiologisches Gutachten, das auf eine In-vitro-Resistenz ge­genüber dem Arzneimit­tel hinweist, nicht notwendigerweise einen klinischen Nutzen für den Patienten ausschließen kann.

Die meisten Patienten, die zu Beginn der Studie P.-aeru­gi­no­sa-Isolate mit To­bra­my­cin-MIC’s < 128 mg/ml aufwiesen, zeigten infolge der Be­handlung mit TOBI eine verbesserte Lungenfunktion. Bei Patienten mit ei­ner MIC ³ 128 mg/ml im P.-aeru­gi­no­sa-Isolat zu Beginn der Studie ist ein klinisches Ansprechen weni­ger wahrscheinlich. Dennoch zeigten in den placebokontrollierten Studien 7 von 13 Patienten (54 %), deren Isolate während der Anwendung von TOBI-MIC’s von ³ 128 mg/ml aufwiesen, eine Verbesserung der Lungenfunktion. Über die Gesamtdauer der Anschlussstudien von 96 Wochen nahm die To­bra­my­cin-MIC₅₀ für P. aeru­gi­no­sa von 1 auf 2 µg/ml und die MIC₉₀ von 8 auf 32 µg/ml zu.

Auf der Grundlage von In-vitro-Daten und/oder Er­fahrungen aus klinischen Studien kann von den Kei­men, die mit ei­ner Lungeninfektion bei Mukoviszidose assoziiert sind, folgende Reaktion auf die Be­handlung mit TOBI erwartet werden:

Die Be­handlung mit dem TOBI-Regime führte in klinischen Studien zu ei­nem geringen, jedoch eindeutigen Anstieg der minimalen Hemmkon­zentrationen für To­bra­my­cin, Ami­ka­cin und Genta­mi­cin in den getesteten P.-aeru­gi­no­sa-Isolaten. Jeder zusätzliche Be­handlungszeitraum von 6 Monaten resultierte in zusätzlichen Anstiegen in ähnlicher Größenordnung, wie sie auch in den 6 Monaten der kontrollierten Studien be­ob­ach­tet worden waren. Der bei P. aeru­gi­no­sa von chronisch infizierten Mukoviszidose-Patienten vorwiegend be­ob­ach­tete Resistenzmechanismus ist die Impermeabilität, definiert durch ein generelles Fehlen der Emp­find­lichkeit ge­genüber allen Ami­noglykosiden. Von Mukoviszidose-Patienten isolierte Pseu­do­mo­nas-aeru­gi­no­sa-Stämme zeigten ebenfalls den Mechanismus der adaptiven Ami­noglykosid-Resistenz, gekennzeichnet durch eine Reversion zur Emp­find­lichkeit bei Absetzen des Antibiotikums.

Weitere Informationen
Es fehlen Hinweise darüber, ob Patienten, die bis zu 18 Monaten mit TOBI behandelt wurden, mit ei­nem hö­he­ren Risiko einhergehen, sich mit B. cepacia, S. maltophilia, A. xylosoxidans zu infizieren, als Patienten, die nicht mit TOBI behandelt wurden. As­per­gil­lus-Kei­me wurden häufiger bei mit TOBI behandelten Patienten im Sputum entdeckt, jedoch trat eine klinische Folgeerkrankung wie die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) selten und in der glei­chen Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe auf.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit bei Kindern unter 6 Jahren vor.
In ei­ner offenen, nicht-kontrollierten Studie wurden 88 Mukoviszidose-Patienten (37 Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 6 Jahren, 41 Patienten im Alter zwischen 6 und 18 Jahren, 10 Patienten älter als 18 Jahre) mit ei­ner frühen (nicht chronischen) Pseu­do­mo­nas-aeru­gi­no­sa-Infektion 28 Tage mit TOBI behandelt. Nach 28 Tagen wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder die Be­handlung zu stoppen (n=45), oder die Be­handlung 28 wei­te­re Tage fortzuführen (n=43).
Primärer Zielparameter war die mediane Zeit bis zum Wiederauftreten von Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa (jeder Stamm). Diese lag bei 26,1 bzw. 25,8 Monaten für die 28-Tage- bzw. 56-Tage-Grup­pe. Es wurde festgestellt, dass 93 % bzw. 92 % der Patienten der 28-Tage- bzw. 56-Tage-Grup­pe einen Monat nach Beendigung der Be­handlung keine Pseu­do­mo­nas-aeru­gi­no­sa-Infektion mehr aufwiesen. Der Gebrauch von TOBI mit ei­nem Dosierungsschema von mehr als 28 Tagen ununterbrochener Be­handlung ist nicht zugelassen.

In ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie wurden 51 Patienten im Alter von 3 Monaten bis unter 7 Jahren mit ei­ner gesicherten Di­a­gno­se ei­ner zystischen Fibrose sowie ei­ner frühen P.-aeru­gi­no­sa-Besiedlung (definiert entweder als erste positive Kul­tur überhaupt oder als erste positive Kul­tur nach mindestens ei­nem Jahr an negativen Kul­turen) mit TOBI 300 mg/5 ml oder mit Placebo behandelt. Beide Präparate wurden zweimal täglich für 28 Tage mit Hil­fe ei­nes Verneblers (PARI LC Plus^®) inhaliert.
Ausgeschlossen waren Patienten, die bereits im Vorjahr mit ei­ner Anti-Pseu­do­mo­nas-Therapie behandelt wurden. Insgesamt wurden 26 Patienten randomisiert, um TOBI zu erhalten, und 25 Patienten um Placebo zu erhalten. Der primäre Endpunkt basierte auf dem An­teil an Patienten, die keine P.-aeru­gi­no­sa-Besiedlung mehr zeigten, ermit­telt durch Sputum/Rachenabstrich-Kul­turen nach Abschluss ei­ner 28-tägigen Be­handlungsperiode. Bei der TOBI-Grup­pe belief sich dieser An­teil auf 84,6 % (22 von 26 Patienten), bei der Placebo-Grup­pe auf 24 % (6 von 25 Patienten) (p < 0,001).
Die Häufigkeit, Art und Schwere der be­ob­ach­teten Nebenwirkungen bei Kindern < 7 Jahren stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von TOBI überein.
Die Anwendung von TOBI ist bei Kindern < 6 Jahren nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Klinische Wirk­samkeit

Zwei identisch konzipierte, doppelt-verblindete, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte, parallele Grup­pen einsetzende, 24-wöchige klinische Studien (Studie 1 und Studie 2) wurden mit an zystischer Fibrose leidenden Patienten mit P. aeru­gi­no­sa durchgeführt, um den ursprünglichen Zulassungsantrag im Jahr 1999 zu unterstützen. Die Studien nahmen 520 Teilnehmer auf, die einen FEV₁-Ba­siswert zwischen 25 % und 75 % ihres prognostizierten Normalwertes aufwiesen. Patienten, die jünger als 6 Jahre waren, die einen Krea­tinin-Ausgangswert von > 2 mg/dl aufwiesen oder in deren Sputum Burkholderia cepacia isoliert werden konnte, wurden von den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien erhielten 258 Patienten eine ambulante Be­handlung mit TOBI, dabei wurde ein tragbarer PARI LC PLUS^TM wiederverwendbarer Vernebler mit ei­nem DeVilbiss^® Pulmo-Aide^® Kompressor verwendet.
In jeder Studie erfuhren die mit TOBI behandelten Patienten eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion sowie eine signifikante Reduktion der Anzahl der P. aeru­gi­no­sa koloniebildenden Ein­hei­ten (CFU = colony forming units) im Sputum während der aktiven Be­handlungsphasen. Der mittlere FEV₁-Wert blieb während der 28-tägigen Be­handlungspausen über dem Ba­siswert, ging in der Regel aber zurück. Die Bak­te­riendichte im Sputum ging während der Be­handlungspausen auf den Ausgangswert zurück. Die Reduktion der Bak­te­riendichte im Sputum nahm mit jedem Be­handlungszyklus ab.
Patienten, die mit TOBI behandelt wurden, verbrachten durchschnittlich weni­ger Tage im Krankenhaus und benötigten an weni­ger Tagen eine paren­te­ra­le Antibiotikatherapie ge­gen Pseudomonaden als Patienten im Placebo-Arm.

In die open-label Verlängerungen der Studien 1 und 2 wurden 396 Patienten der 464, die eine der zwei 24-wöchigen, doppelt-verblindeten Studien absolviert hatten, eingeschlossen. Insgesamt beendeten 313, 264 bzw. 120 Patienten die Be­handlung mit TOBI nach 48, 72 bzw. 96 Wochen. Der An­teil ei­nes Rückgangs der Lungenfunktion war nach Initiierung der TOBI-Therapie signifikant geringer als bei den Patienten, die während des doppelt-verblindeten, ran­do­mi­sier­ten Be­handlungszeitraums Placebo erhielten. Die geschätzte Steigung im Regressionsmodel betrug für die Abnahme der Lungenfunktion -6,52 % während der verblindeten Be­handlung mit Placebo und -2,53 % während der Be­handlung mit TOBI (p=0,0001).

Resorption

To­bra­my­cin ist ein katio­nisches polares Molekül, das die Mem­bran von Epi­the­li­en nicht leicht überwindet. Die systemische Verfügbarkeit von To­bra­my­cin nach der Inhalation von TOBI resultiert voraussichtlich aus der pulmonalen Resorption des Dosisanteils, der in die Lungen gelangt, da To­bra­my­cin nach oraler Gabe nicht in nennenswertem Umfang resorbiert wird. Die Bioverfügbarkeit von TOBI kann in Abhängigkeit in­di­vi­du­el­ler Unterschiede der Verneblerleistung und der Pathologie der Atemwege variieren.

Sputumkon­zentrationen:
Zehn Minuten nach Inhalation der ersten 300‑mg-Dosis von TOBI betrug die durchschnittliche To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tion im Sputum 1237 mg/g (Bereich: 35 bis 7414 mg/g). To­bra­my­cin akkumuliert nicht im Sputum; nach 20-wöchiger Be­handlung mit TOBI ent­sprechend dem Dosierungsschema lag die durchschnittliche To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tion im Sputum 10 Minuten nach Inhalation bei 1154 mg/g (Bereich: 39 bis 8085 mg/g). Es wurde eine hohe Variabilität der To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tio­nen im Sputum be­ob­ach­tet. Zwei Stunden nach Inhalation fielen die Sputumkon­zentrationen auf et­wa 14 % der 10 Minuten nach Inhalation ge­mes­senen To­bra­my­cin-Spiegel ab.

Se­rum­kon­zen­tra­tionen:
Bei Mukoviszidose-Patienten betrug die mittlere Se­rum­kon­zen­tra­tion von To­bra­my­cin eine Stunde nach Inhalation ei­ner TOBI-Einzeldosis von 300 mg 0,95 mg/ml; der Kon­zen­tra­tionsbereich war nicht messbar bis 3,62 µg/ml. Nach 20-wöchiger Be­handlung mit TOBI ent­sprechend dem Dosierungsschema lag die mittlere To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tion im Serum 1 Stunde nach Ver­ab­rei­chung bei 1,05 mg/ml. (Kon­zen­tra­tionsbereich: Nicht messbar bis 3,41 µg/ml). Zum Vergleich: Die Spitzenkon­zentration nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe ei­ner einzelnen To­bra­my­cin-Dosis von 1,5 bis 2 mg/kg bewegt sich typischerweise zwischen 4 und 12 µg/ml.

Verteilung

Nach der Anwendung von TOBI verbleibt das To­bra­my­cin primär kon­zen­triert in den Atemwegen. Weni­ger als 10 % des To­bra­my­cins werden an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

To­bra­my­cin wird nicht metabolisiert und primär unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination von durch Inhalation verabreichtem To­bra­my­cin wurde nicht untersucht.
Nach intravenöser Gabe wird To­bra­my­cin haupt­säch­lich durch glomeruläre Filtration der unveränderten Substanz eliminiert. Die scheinbare ter­mi­na­le Halbwertszeit von To­bra­my­cin im Serum nach Inhalation ei­ner einzelnen 300‑mg-Dosis TOBI betrug für Patienten mit zystischer Fibrose 3 Stunden.
Es ist zu erwarten, dass die Nierenfunktion die To­bra­my­cin-Exposition beeinflusst. Jedoch liegen diesbezüglich keine Daten vor, da Patienten mit ei­nem Krea­tinin-Serumspiegel von 2 mg/dl (176,8 µmol/l) oder mehr oder ei­nem Blut-Harnstoff-Stick­stoff-Wert (BUN) von 40 mg/dl oder mehr nicht in klinische Studien aufgenommen wurden.

To­bra­my­cin, das nach TOBI-Ver­ab­rei­chung nicht absorbiert wurde, wird wahrscheinlich primär über expektoriertes Sputum ausgeschieden.

Die nicht-klinischen Daten zur Sicherheit beim Men­schen zeigen auf der Grundlage von Studien zur pharmakologischen Sicherheit, wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität oder Repro­duktionstoxizität, dass die Hauptgefährdung in der Nephrotoxizität und Ototoxizität be­steht. Zielor­gane der Toxizität waren in wiederholten Dosis-Toxizitätsstudien die Nieren und vestibuläre/cochleäre Funktionen. Im Allgemeinen trat Toxizität jedoch erst bei ei­nem systemischen To­bra­my­cin-Spiegel auf, dessen Höhe durch Inhalation bei der empfohlenen Dosierung nicht erreichbar ist.

Studien zur Karzinogenität mit inhaliertem To­bra­my­cin zeigten keine erhöhte Inzidenz verschiedener Tumore. In ei­ner Reihe von Tests zur Genotoxizität zeigte To­bra­my­cin kein genotoxisches Potenzial.

Zur Repro­duktionstoxikologie von inhaliertem To­bra­my­cin wurden keine Studien durchgeführt. Subkutane Ver­ab­rei­chung von To­bra­my­cin in Dosen von 100 mg/kg/Tag bei Ratten und der maximal tolerierten Dosis von 20 mg/kg/Tag bei Ka­nin­chen während der Organogenese wirkten jedoch nicht teratogen. Teratogenität konnte für hö­he­re paren­te­ra­le Dosen (40 mg/kg/Tag oder höher) bei Ka­nin­chen nicht bestimmt werden, da sie maternale Toxizität und Aborte induzierten. Während der nicht-klinischen Repro­duktionstoxizitätsstudien mit To­bra­my­cin wurde die Ototoxizität in der Nachkommenschaft nicht evaluiert. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten aus Tierversuchen kann das Risiko von Toxizität (z. B. Ototoxizität) durch pränatale Expositionsmengen nicht ausgeschlossen werden.

Die subkutane Ver­ab­rei­chung von bis zu 100 mg/kg To­bra­my­cin hatte keinen Effekt auf das Paarungsverhalten und zeigte keine Schädigung der Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Ratten.

Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Schwe­fel­säu­re und Na­tri­um­hy­dro­xid zur pH-Einstellung

Da keine Studien zur Kompatibilität vorliegen, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln im Vernebler gemischt werden.

3 Jahre

Zum einmaligen Gebrauch. Der gesamte Inhalt der Ampulle sollte sofort nach Öffnen verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).
Entsorgen Sie den verbleibenden Rest.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank oder wenn eine Kühlung nicht möglich ist, kön­nen die (intakten oder ge­öff­neten) TOBI-Beutel für bis zu 28 Tage bei Temperaturen von nicht über 25 °C gelagert werden.

Die TOBI-Inhalationslösung ist nor­mal­erweise leicht gelblich, eine Farbveränderung bewirkt jedoch kei­nerlei Veränderung in der Wirk­samkeit, wenn das Produkt wie empfohlen gelagert wurde.

TOBI wird in 5-ml-Einzeldosis-Ampullen aus Poly­ethy­len geliefert. Eine Packung enthält 56, 112 oder 168 Ampullen in 4, 8 oder 12 versiegelten Fo­lienbeuteln. Jeder Fo­lienbeutel enthält 14 Ampullen in ei­nem Träger.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

TOBI, als Einmaldosis, ist eine ste­rile, nicht pyrogene, wässrige Lö­sung zur einmaligen Anwendung. Da konservierungsmit­telfrei, sollte der Inhalt der gesamten Ampulle sofort nach Öffnen verbraucht werden und unbenutzte Lö­sung nicht weiter verwendet werden. Geöffnete Ampullen sollten nicht zur Weiterverwendung gelagert werden.