Timonil^® 200/- Saft

Zur Be­handlung von:

• Epilepsien:
  Einfache par­tielle Anfälle (fokale Anfälle);
  Kom­plexe par­tielle Anfälle (psychomo­to­ri­sche Anfälle);
  Grand mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal);
  gemischte Epilepsieformen.

• Trigeminus-Neuralgie

• Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie

• Schmerzhafte diabetische Neu­ropathie

• Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose, wie z.B. Trigeminus-Neuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dys­ar­thrie und Ataxie, paroxysmale Par­äs­the­sien und Schmerzanfälle

• Anfallsverhütung beim Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom.
  Warnhinweis: Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom darf Timonil nur unter stationären Bedingungen an­ge­wendet werden.

Für Timonil 200 gilt zusätzlich:

• Zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Li­thi­um versagt hat bzw. wenn Patienten unter Li­thi­um schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Li­thi­um nicht behandelt werden darf.

Dosierung
Die Be­handlung mit Timonil wird einschleichend, mit ei­ner nied­rigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes, individuell begonnen, danach wird die Do­sis langsam bis zur am besten wirksamen Erhaltungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in mehreren Einzelgaben verabreicht. In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4 – 5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400 -1200 mg Car­bama­ze­pin.
Eine Gesamttagesdosis von 1600 mg Car­bama­ze­pin sollte in der Regel nicht überschritten werden, da nach höheren Dosen ver­mehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Do­sis sollte, insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirk­samkeit erfolgen. Der thera­peutische Car­bama­ze­pin-Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 µg/ml.

Im Einzelfall kann die erforderliche Do­sis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z. B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch En­zym­in­duk­tion oder wegen Arzneimittelinteraktionen bei eventuell kombinierter Me­di­kation).

Timonil sollte zur Be­handlung der Epilepsie bevorzugt allein (Mo­notherapie) an­ge­wendet werden. Die Be­handlung ist von ei­nem in der Epilepsiebehandlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.
Bei Umstellung auf die Be­handlung mit Timonil ist die Do­sis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Epilepsien:
Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 200 - 400 mg/Tag langsam auf die Erhaltungsdosis von 800 - 1200 mg/Tag gesteigert.
Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10 - 20 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Folgendes Dosierschema wird empfohlen:

¹⁾ bei Einnahme der Suspension
²⁾ bei Einnahme von Ta­blet­ten

* 1 Ap­pli­kationsspritze enthält in 5 ml Suspension 100 mg Car­bama­ze­pin.

** Hinweise:
Bei Kindern unter 4 Jahren sowie zur Anfangsbehandlung von Patienten bis 15 Jahren ist Timonil 200 aufgrund des hohen Wirk­stoff­ge­haltes nicht geeignet. Hierfür eignet sich die nied­ri­ger dosierbare Darreichungsform Timonil Saft (Suspension zum Einnehmen).
Bei Kindern unter 4 Jahren wird aufgrund klinischer Er­fahrungen empfohlen, bevorzugt mit ei­ner Tagesdosis von 20 - 60 mg zu beginnen.
Bis zum Erreichen der therapeutisch notwendigen Do­sis kann diese Tagesdosis um 20 - 60 mg jeden zweiten Tag gesteigert werden. Jedoch sollten die oben genannten Dosierungsbereiche nicht über­schritten werden.
Bei Kindern über 4 Jahren kann die Anfangsdosis 100 mg pro Tag betragen. Diese Tagesdosis kann jeden zweiten Tag oder wöchentlich um bis zu 100 mg pro Tag bis zur erforderlichen Do­sis gesteigert werden. Jedoch sollten die oben genannten Dosierungsbereiche nicht überschritten werden.

Empfohlene Maximaldosis:
bis zu 6 Jahren: 35 mg/kg/Tag

Trigeminus-Neuralgie, genuine Glossopharyngeus-Neuralgie:
Die Tagesdosis wird von ei­ner Anfangsdosis von 200 - 400 mg Car­bama­ze­pin bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 400 - 800 mg Car­bama­ze­pin (in 2 - 4 Einzelgaben) erhöht. Im Anschluss daran ist es bei ei­nem Teil der Fälle möglich, die Be­handlung mit ei­ner geringeren Erhaltungsdosis von 400 mg Car­bama­ze­pin (in 1 – 2 Einzelgaben) fortzusetzen.
Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 200 mg/Car­bama­ze­pin/Tag aus­reichend.

Schmerzzustände bei diabetischer Neu­ropathie:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 600 mg Car­bama­ze­pin, in Ausnahmefällen bis zu 1200 mg Car­bama­ze­pin (in 3 Einzelgaben).

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 400 - 800 mg Car­bama­ze­pin (in 2 – 4 Einzelgaben).

Anfallsverhütung während der stationären Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drombehandlung:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 600 mg Car­bama­ze­pin in 3 Einzelgaben.
In schweren Fällen kann die Do­sis in den ersten Tagen bis auf 1200 mg Car­bama­ze­pin (in 3 Einzelgaben) erhöht werden.

Die Kombination von Timonil mit sedativ-hypnotischen Mitteln wird nicht empfohlen. Entsprechend den klinischen Erfordernissen kann Timonil jedoch mit anderen in der Al­ko­ho­lentzugsbehandlung eingesetzten Sub­stan­zen bei Bedarf kombiniert werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Car­bama­ze­pin-Spiegels vorzunehmen. Wegen der zen­tral­nervösen und vegetativen Nebenwirkungen (siehe zu Ent­zugs­er­schei­nun­gen unter "Nebenwirkungen") wird eine sorgfältige klinische Beobachtung empfohlen.

Prophylaxe manisch-depressiver Phasen (Gilt nur für Timonil 200):
Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Erhaltungsdosis aus­reichend ist, beträgt 1 - 2mal täg­lich 1 Ta­blet­te Timonil 200 (ent­sprechend 200 - 400 mg Car­bama­ze­pin). Gegebenenfalls kann die Do­sis bis auf 4 Ta­blet­ten Timonil 200 (ent­sprechend 800 mg Car­bama­ze­pin) täglich, in 3 - 4 Gaben, erhöht werden.

Hinweise:
Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Er­krankungen, bei Le­ber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine nied­ri­gere Dosierung angezeigt.

Vor der Entscheidung zur Be­handlung mit Car­bama­ze­pin sollten Patienten han-chi­nesischer oder thailändischer Abstammung auf die Genvariante HLA-B*1502 hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens des Stevens-Johnson-Syn­droms bei ei­ner Be­handlung mit Car­bama­ze­pin (siehe Hinweise zu Gen­tests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten können während oder nach den Mahlzeiten unzerkaut mit aus­reichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Was­ser) eingenommen, oder nach dem Zerfallen in Was­ser (Suspendieren) getrunken werden. Falls die Ta­blet­ten suspendiert werden, soll dies erst unmittelbar vor der Einnahme geschehen.
In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4 - 5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen.

Vor der Einnahme den Timonil Saft schütteln!
Die Suspension wird während oder nach den Mahlzeiten mit aus­reichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Was­ser) eingenommen.

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4 - 5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen.

Für alle Darreichungsformen
Die Anwendungsdauer richtet sich nach der jeweiligen Indikation und der individuellen Reaktion des Patienten. In jedem Fall darf das Arzneimittel durch den Patienten nicht eigenmächtig abgesetzt werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie. Über die Einstellung, Be­hand­lungs­dauer und das Absetzen von Timonil sollte im Einzelfall ein in der Epilepsiebehandlung erfahrener Facharzt entscheiden. Aufgrund grundsätzlicher Erwägungen sollte das Präparat bei anfallsfreien Patienten nicht ohne me­di­zinische Indikation gewechselt werden, da es wegen der geringen therapeutischen Breite des Wirk­stoffs auch bei geringfügigen Schwan­kun­gen des Plasmaspiegels zu Anfallsrezidiven oder Intoxikationen kommen kann. Im Allgemeinen ist eine Do­sisreduktion und ein Absetzen der Me­di­kation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.
Das Absetzen muss in schrittweiser Do­sisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen; Kinder können der Do­sis pro kg Körpergewicht entwachsen anstelle altersgemäßer Dosis­an­pas­sung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Be­handlung hat es sich bewährt, die Therapie mit ei­ner für die Schmerzfreiheit gerade noch aus­rei­chen­den Erhaltungsdosis über einige Wochen durchzuführen. Durch vorsichtige Do­sisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu ei­ner Spontanremission gekommen ist.

Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiterzubehandeln.

Für die Be­hand­lungs­dauer der Schmerzzustände bei diabetischer Neu­ropathie und der nichtepileptischen Anfälle bei Multipler Sklerose gilt das gleiche.

Zur Anfallsverhütung bei der Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drombehandlung sollte die Therapie mit Timonil unter ausschleichender Dosierung nach 7 - 10 Tagen beendet werden.

Die Prophylaxe manisch-depressiver Phasen ist eine Langzeitbehandlung.

Timonil darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Vorliegen ei­ner Knochenmarkschädigung, Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte

• atrioven­trikulärem Block

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen strukturell verwandte Medikamente wie trizyklische Antidepressiva (z.B. Ami­trip­ty­lin, Desipramin, Nor­trip­ty­lin)

• hepatischer Porphyrie, auch in der Vorgeschichte (z.B. aku­te intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda)

• gleichzeitiger Be­handlung mit ei­nem Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mer (MAO-Hem­mer) oder Be­handlung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Be­handlung mit ei­nem MAO-Hem­mer

• gleichzeitiger Be­handlung mit Vo­ri­co­na­zol, da es zum Therapieversagen dieses Medikamentes kommen kann.

Da Car­bama­ze­pin Absencen hervorrufen bzw. bereits be­ste­hende verstärken kann, sollte Timonil bei Patienten, die unter Absencen bzw. gemischten Epilepsieformen leiden, nicht an­ge­wendet werden.
Falls es zur Exazerbation von Krampfanfällen kommt, sollte Car­bama­ze­pin abgesetzt werden.

Timonil darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und ent­sprechenden Vorsichtsmaßnahmen an­ge­wendet werden bei:

• früheren oder be­ste­henden hämatologischen Er­krankungen, hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte

• gestörtem Na­tri­um-Stoffwechsel

• schweren Herz-, Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8)

• Patienten mit myotoner Dystrophie, da bei dieser Patientengruppe häufig kardiale Über­lei­tungs­stö­run­gen auftreten

• Einnahme von Sti­ri­pen­tol (Arzneimittel zur Be­handlung des Dravet-Syn­droms); siehe Abschnitt 4.5

Warnhinweise und sonstige Hinweise

Bei Kindern unter 6 Jahren darf die Anwendung von Car­bama­ze­pin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Hämatologische Er­eignisse
Ein Auftreten von Agra­nu­lo­zy­to­se und aplas­ti­scher An­ämie wurde mit Car­bama­ze­pin in Verbindung gebracht; eine Abschätzung des Risikos ist jedoch aufgrund der sehr geringen Häufigkeit schwierig. In der unbehandelten Bevölkerung beträgt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Mio/ Jahr für Agra­nu­lo­zy­to­se und 2,0 Fälle/Mio/Jahr für aplas­ti­sche An­ämie.
Eine vorübergehende oder dauerhafte Verminderung der Blutplättchenzahl oder der Zahl wei­ßer Blutkörperchen tritt unter Car­bama­ze­pin sehr häufig auf. In der Mehrzahl der Fälle ist dies vorübergehend und prognostiziert nicht den Beginn ei­ner Agra­nu­lo­zy­to­se oder aplas­ti­schen An­ämie. Trotzdem sollte das Blutbild (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen) zunächst vor der Be­handlung mit Timonil, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Be­handlung, danach in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Nach 6-monatiger Be­handlung reichen teil­weise 2- bis 4-malige Kontrollen im Jahr aus.
Patienten sollten auf frühe Anzeichen po­ten­zieller hämatologischer Probleme und ebenso auf Symptome dermatologischer und hepatischer Reaktionen aufmerksam gemacht werden. Beim Auftreten von Fieber, Halsschmerzen, allergischen Hautreaktionen wie Haut­aus­schlag mit Lymphknotenschwellungen und/oder grippeähnlichen Krankheitsbeschwerden, Geschwüren im Mund, Hämatomneigung, petechialen oder Purpurablutungen unter der Be­handlung mit Timonil sollte der Patient aufgefordert werden, sofort den Arzt aufzusuchen, und das Blutbild bestimmt werden. Bei schweren allergischen Reaktionen ist Timonil sofort abzusetzen.

Bei bestimmten Blutbildveränderungen (insbesondere Leukozytopenie und Throm­bo­zyto­pe­nie) kann das Absetzen von Timonil erforderlich sein; dies ist immer der Fall, wenn gleichzeitig Beschwerden wie allergische Symptome, Fieber, Halsschmerzen oder Hautblutungen auftreten.

1. Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) erforderlich bei

• Fieber, Infekt,

• Haut­aus­schlag,

• allgemei­nem Schwächegefühl,

• Halsentzündung, Mundulzera,

• rascher Ausbildung blauer Flecken,

• Anstieg der Transaminasen,

• Abfall der Leukozyten unter 3000/µl bzw. der Granulozyten unter 1500/µl,

• Abfall der Thrombozyten unter 125 000/µl,

• Abfall der Retikulozyten unter 0,3 % = 20 000/µl,

• Anstieg des Serumeisens über 150 µg/dl.

2. Absetzen von Car­bama­ze­pin erforderlich bei

• petechialen oder Purpura-Blutungen,

• Abfall der Ery­thro­zy­ten unter 4 Mio/µl,

• Abfall des Hämatokrits unter 32 %,

• Abfall des Hämoglobins unter 11 g/dl,

• Abfall der Leukozyten unter 2000/µl bzw. der Granulozyten unter 1000/µl bzw. der Thrombozyten unter 80 000/µl

• bzw. bei symptomatischen Blutbildungsstörungen

Le­berfunktion
Es empfiehlt sich, die Le­berwerte zunächst vor der Be­handlung mit Timonil, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Be­handlung, danach in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Das gilt insbesondere für Patienten mit ei­ner Le­bererkrankung in der Anamnese oder für ältere Patienten. Nach 6monatiger Be­handlung reichen 2 - 4malige Kontrollen im Jahr aus.
Der Patient ist anzuweisen, bei Symptomen ei­ner Le­berentzündung wie Schlappheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrößerung der Le­ber umgehend den Arzt aufzusuchen.
Wenn sich eine Le­berfunktionsstörung verschlechtert oder eine floride Le­bererkrankung auftritt, sollte Car­bama­ze­pin sofort abgesetzt werden.

Nierenfunktion
Es wird empfohlen, vor und regelmäßig während der Be­handlung mit Timonil einen Harnstatus und den Harnstoff-Stick­stoff zu bestimmen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Unter Car­bama­ze­pin wurde über Über­emp­find­lich­keitsreaktionen der Klasse I (Sofortreaktionen) einschließlich Haut­aus­schlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Berichte über Anaphylaxie berichtet. Wenn ein Patient diese Reaktionen nach der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin entwickelt, muss Car­bama­ze­pin abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung begonnen werden.
Car­bama­ze­pin kann Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auslösen, einschließlich Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), eine verzögerte, mehrere Organe betreffende Über­emp­find­lich­keitsreaktion mit Fieber, Haut­aus­schlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwellung, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Le­ber und Milz, veränderten Le­ber­funk­tions­wer­ten und Vanishing Bile Duct Syn­drom (Zerstörung und Verlust der intra­hepatischen Gallengänge), die in ver­schie­de­nen Kombinationen auftreten kön­nen. Andere Organe kön­nen ebenfalls betroffen sein (z. B. Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel, Dickdarm) (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen Ox­car­ba­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder La­mo­tri­gin sollte Timonil nur nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Risiken und des zu erwartenden Nutzen an­ge­wendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko aufweisen auch eine Über­emp­find­lich­keit ge­gen Car­bama­ze­pin zu entwickeln.
25 bis 30 % der Patienten, die auf Car­bama­ze­pin Über­emp­find­lich­keitsreaktionen gezeigt haben, zeigen eine Kreuzreaktion mit Ox­car­ba­ze­pin. Eine Kreuzreaktion kann bei Car­bama­ze­pin und aromatischen Antiepileptika (z. B. Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Phe­no­bar­bi­tal) auftreten. Das Risiko ei­ner Kreuzreaktion von Car­bama­ze­pin mit Phe­no­bar­bi­tal oder Phe­ny­toin beträgt et­wa 75 %. Wenn Anzeichen oder Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftreten, sollte Car­bama­ze­pin sofort abgesetzt werden.

Hypo­na­tri­ämie
Unter Einnahme von Car­bama­ze­pin kommt es bekanntermaßen zu ei­ner Hypo­na­tri­ämie. Bei Patienten mit vorbe­ste­henden Nierenerkrankungen, die mit ei­ner nied­rigen Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion einhergehen, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion senkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Arzneimittel, die mit ei­ner inadäquaten ADH-Se­kre­tion in Verbindung stehen) behandelt werden, sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion vor der Be­handlung bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion zunächst nach et­wa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Be­handlung in monatlichen Abständen oder ent­sprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofak­toren treten besonders bei älteren Patienten auf. Wenn eine Hypo­na­tri­ämie festgestellt wird, ist eine Flüs­sig­keitsrestriktion eine wichtige Gegenmaßnahme, falls dies klinisch indiziert ist.

Hypothyreose
Car­bama­ze­pin kann durch En­zym­in­duk­tion die Serum-Kon­zen­tra­tion von Schilddrüsenhormonen reduzieren, wodurch eine Erhöhung der Do­sis ei­ner Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Hypothyreose erforderlich wird. Daher ist eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, um die Dosierung ei­ner Schilddrüsenhormonersatztherapie anzupassen.

Anticho­linerge Effekte
Car­bama­ze­pin hat eine schwache anticho­linerge Ak­ti­vi­tät. Patienten mit Glaukom (grü­ner Star) und Harnretention sollten daher während der Be­handlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Do­sisreduktion und Entzugseffekte
Ein abruptes Absetzen von Car­bama­ze­pin kann zu Anfällen führen. Daher sollte Car­bama­ze­pin schrittweise über einen Zeitraum von 6 Monaten abgesetzt werden. Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit Timonil behandelt werden, erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss ausschleichend auf die Be­handlung mit ei­nem anderen Antiepileptikum umgestellt werden. Falls bei Epilepsiepatienten eine abrupte Umstellung von Car­bama­ze­pin auf ein anderes Antiepileptikum erforderlich ist, sollte diese unter Abdeckung mit geeigneten Medikamenten erfolgen.

Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom
Warnhinweis: Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom darf Timonil nur unter stationären Bedingungen an­ge­wendet werden.

Zu beachten ist, dass die Nebenwirkungen von Car­bama­ze­pin bei der Be­handlung des Al­ko­hol­ent­zugs­syn­droms den Ent­zugs­er­schei­nun­gen ähnlich sein bzw. mit ihnen verwechselt werden kön­nen.

Gabe zusammen mit Li­thi­um
Wenn Timonil zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei unzureichender Wirk­samkeit von Li­thi­um alleine in Ausnahmefällen zusammen mit Li­thi­um gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von unerwünschten Wechselwirkungen (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen") darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasmakon­zentration von Car­bama­ze­pin nicht überschritten wird (8 µg/ml), der Li­thi­umspiegel in ei­nem nied­rigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3 bis 0,8 mval/L) und eine Be­handlung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig erfolgt.

Photosensibilisierung
Aufgrund der Möglichkeit ei­ner Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin vor starker Sonnenbestrahlung schützen.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Car­bama­ze­pin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Car­bama­ze­pin kann zu fe­talen Schäden führen, wenn es während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird. Eine pränatale Exposition ge­genüber Car­bama­ze­pin kann das Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).

Car­bama­ze­pin sollte bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsoptionen die Risiken.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten umfassend über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn sie während der Schwangerschaft Car­bama­ze­pin einnehmen.

Vor Beginn der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte ein Schwangerschaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe unten im Absatz „Hormonale Kon­tra­zep­ti­va“ und Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie ihren Arzt konsultieren müssen, sobald sie eine Schwangerschaft planen, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kon­tra­zep­ti­on über einen Wechsel zu ei­ner alterna­ti­ven Be­handlung zu sprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, und Car­bama­ze­pin einnehmen.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va
Bei mit Timonil behandelten Patientinnen, die gleichzeitig hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (wie z.B. die „Pille“) verwendeten, wurde über Durchbruchblutungen berichtet. Aufgrund der En­zym­in­duk­tion kann Car­bama­ze­pin zu ei­nem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va führen; daher sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Plasmaspiegel-Monitoring
Obwohl die Korrelation zwischen Do­sis von Car­bama­ze­pin und Plasmaspiegel ei­nerseits und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirk­samkeit bzw. Verträglichkeit andererseits sehr zweifelhaft ist, kann ein Plasmaspiegel-Monitoring in den folgenden Fällen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallshäufigkeit, Überprüfung der Patienten-Compliance, während der Schwangerschaft, bei der Be­handlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Re­sorp­tions­störungen, bei Verdacht auf toxische Effekte, wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Schwere Hautreaktionen
Fälle von le­bens­be­droh­li­ch­en Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Car­bama­ze­pin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Be­handlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Haut­aus­schlag, oft mit Blasenbildung oder be­glei­ten­den Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Car­bama­ze­pin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten ei­nes SJS oder ei­ner TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Car­bama­ze­pin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Car­bama­ze­pin behandelt werden.

Schwere und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), treten bei schätzungsweise 1–6 von 10.000 neuen Anwendern in Ländern mit haupt­säch­lich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asi­atischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach et­wa 10-mal höher.
Es liegen ver­mehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prä­dis­po­sition von Patienten für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).

Allel HLA-A*3101 – Personen eu­ropäischer und japanischer Abstammung
Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit eu­ropäischer Abstammung sowie bei Japanern mit ei­nem erhöhten Risiko von Car­bama­ze­pin-induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) oder weni­ger schwerer aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arz­nei­mit­tel­ex­an­them (siehe Abschnitt 4.8).
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den ver­schie­de­nen Bevölkerungsgruppen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % in der eu­ropäischen Bevölkerung und von et­wa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.
Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Car­bama­ze­pin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten eu­ropäischer Abstammung steigern, wohinge­gen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten für die Empfehlung ei­ner Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Car­bama­ze­pin vor.
Ist bei Patienten eu­ropäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Car­bama­ze­pin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen
Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syn­droms, verbunden ist. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern et­wa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Car­bama­ze­pin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Be­handlung mit Car­bama­ze­pin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine Be­handlungsalterna­ti­ve zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B*1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syn­droms; dennoch kön­nen diese Reaktionen selten auftreten.
Einige Daten weisen bei anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen auf ein erhöhtes Risiko von schweren Car­bama­ze­pin-assoziierten TEN-/SJS-Fällen hin. Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, Patienten aus genetisch besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.
Die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 ist zu vernachlässigen bei Personen eu­ropäischer Abstammung, in getesteten afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerungsgruppen sowie bei Japanern und Koreanern (< 1 %).

Andere Hautreaktionen
Leichte Hautreaktionen, z. B. isolierte makuläre oder makulopapulöse Exantheme, kön­nen ebenfalls auftreten und sind meist vorübergehend und nicht gefährlich. Sie verschwinden gewöhnlich innerhalb weni­ger Tage oder Wochen, entweder bei unveränderter Fortsetzung der Therapie oder nach Do­sisreduktion. Da es jedoch schwierig sein kann, die frühen Anzeichen schwerer Hautreaktionen von denen leichter und vo­rü­ber­ge­hend­er Hautreaktionen zu unterscheiden, sollte der Patient unter engmaschiger Beobachtung bleiben und ein sofortiges Absetzen in Betracht gezogen werden, sollten sich die Hautreaktionen bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.
Es wurde be­ob­ach­tet, dass das HLA-A*3101-Allel mit weni­ger schweren durch Car­bama­ze­pin verursachten Hautreaktionen assoziiert ist und möglicherweise das Risiko für Car­bama­ze­pin-Nebenwirkungen wie Antikonvulsiva-Hypersensitivität-Syn­drom oder nicht schwerwiegenden Ausschlag (makulopapulösen Haut­aus­schlag) vorhersagbar macht. Das HLA-B*1502-Allel ist nicht prädiktiv für das Auftreten der oben aufgeführten Hautreaktionen.

Laborkontrollen
Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sind, insbesondere bei Langzeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Le­berfunktion und der Car­bama­ze­pin-Spiegel sowie bei Kombinationstherapie die Plasmakon­zentrationen der anderen Antiepileptika zu kontrollieren, ggf. sind die Tagesdosen zu reduzieren.

Stürze
Eine Timonil-Be­handlung kann mit Ataxie, Schwindel, Som­no­lenz, Hypotonie, Ver­wirrt­heits­zu­stän­den und Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) verbunden sein. Dies kann zu Stürzen und damit zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen. Bei Patienten mit Krankheiten, Beschwerden oder Me­di­kationen, die diese Auswirkungen verstärken könnten, sollte eine umfassende Beurteilung des Sturzrisikos in Betracht gezogen werden. Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Timonil sollte dies wiederholt erfolgen.

Timonil Saft
Timonil Saft enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro 5 ml Saft, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pa­ra­be­ne
Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Pro­py­len­gly­col
Timonil Saft enthält Pro­py­len­gly­col (E 1520). Bei Babys unter 4 Wochen sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht an­ge­wendet werden, insbesondere, wenn das Baby gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die Pro­py­len­gly­col oder Al­ko­hol enthalten. Die gleichzeitige Anwendung mit ei­nem Substrat der Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase - wie Etha­nol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.

Timonil Ta­blet­ten
Timonil enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Car­bama­ze­pin und MAO-Hem­mern ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Min­des­tens zwei Wochen vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Timonil muss eine Be­handlung mit MAO-Hem­mern beendet worden sein.

Beeinflussung der Plasmakon­zentration anderer Arzneimittel durch Car­bama­ze­pin:
Car­bama­ze­pin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4) und das Transportprotein P-Gly­ko­pro­tein, so dass die Plasmakon­zentrationen von Sub­stan­zen, die über das Cytochrom-P-450-System bzw. P-Gly­ko­pro­tein metabolisiert werden, verringert werden können und deren Do­sis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist. Nach Absetzen von Car­bama­ze­pin hält der induzierende Effekt noch für ungefähr 2 Wochen an.

Dies gilt beispielsweise für:

• An­alge­ti­ka, entzündungshemmende Sub­stan­zen: Bu­pre­nor­phin, Fen­ta­nyl, Methadon, Pa­ra­ceta­mol, Phe­na­zon, Tra­ma­dol

• Anthelmintika: Pra­zi­quan­tel, Al­ben­da­zol

• Antihistaminika: Fe­xo­fe­na­din

• Antikoagulantien: War­farin, Phen­pro­cou­mon, Dicumarol, Acenocumarol, Ri­va­ro­xa­ban, Da­bi­ga­tran, Api­xa­ban, Edoxaban

• Antidepressiva: Bu­pro­pion, Cita­lo­pram, Mian­se­rin, Mir­ta­za­pin, Nefazodon, Ser­tra­lin, Tra­zo­don, trizyklische Antidepressiva (z.B. Imi­pra­min, Ami­trip­ty­lin, Nor­trip­ty­lin, Clo­mi­pra­min)

• Antiemetika: Apre­pi­tant, On­dan­se­tron

• andere Antikonvulsiva (Clo­na­ze­pam, Etho­su­xi­mid, Eslicarbazepin, Fel­ba­mat, Pri­mi­don, La­mo­tri­gin, Ox­car­ba­ze­pin, Phe­ny­toin, Tiagabin, To­pi­ra­mat, Valproinsäure, Zo­ni­sa­mid). Um eine Phe­ny­toin-Intoxikation und subtherapeutische Kon­zen­tra­tio­nen von Car­bama­ze­pin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin auf 13 Mi­kro­gramm/ml einzustellen, bevor die zusätzliche Be­handlung mit Car­bama­ze­pin aufgenommen wird.

• Antimykotika: Cas­po­fun­gin, Antimykotika vom Azol-Typ (z.B. Vo­ri­co­na­zol, Itra­cona­zol, so dass es zum Therapieversagen der Antimykotika kommen kann). Für Patienten, die mit Vo­ri­co­na­zol oder Itra­cona­zol behandelt werden, sind alterna­ti­ve Antikonvulsiva zu empfehlen.

• Antivirale Sub­stan­zen: Pro­te­aseinhibitoren zur Be­handlung von HIV, z.B. Indinavir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir und Vi­rustatika zur Be­handlung von He­pa­ti­tis C (Le­di­pas­vir, So­fos­bu­vir)

• Benzodiazepine (Al­pra­zo­lam, Clobazam, Mi­da­zo­lam – Therapieversagen von Mi­da­zo­lam möglich)

• Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theo­phyl­lin

• Herz-Kreislauf-Medikamente: Cal­cium-Antagonisten (vom Dihydropyridin-Typ, z.B. Fe­lo­di­pin, Ni­mo­di­pin), Di­go­xin, Sim­va­sta­tin, Ator­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin, Ce­ri­va­sta­tin, Iva­bra­din

• Hormonale Kon­tra­zep­ti­va

• Immunsuppressiva: Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus

• Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (z.B. Pred­ni­so­lon, Dexa­me­tha­son)

• typische Neuroleptika (Ha­lo­pe­ri­dol, Bromperidol) und atypische Neuroleptika (Clo­za­pin, Olan­za­pin, Paliperidon, Ris­peri­don, Que­tia­pin, Ari­pi­pra­zol, Zi­pra­si­don)

• Schilddrüsenhormone: Le­vo­thy­ro­xin

• Tetrazykline (z. B. Do­xy­cyc­lin)

• Zytos­tatika: Cy­clo­phos­pha­mid, Ima­ti­nib, Lapatinib, Tem­si­ro­li­mus

• Sonstige: Me­thyl­phe­ni­dat, Chinidin, Pro­pra­no­lol, Flu­na­ri­zin, Rifabutin, Ta­da­la­fil, Toremifen, Gestrinon, Östrogene, Pro­ges­te­ronderivate

Die gleichzeitige Gabe von Car­bama­ze­pin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (Ri­va­ro­xa­ban, Da­bi­ga­tran, Api­xa­ban und Edoxaban) kann zu re­du­zierten Plasmaspiegeln der direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien führen.

Weitere Details entnehmen Sie bitte der folgenden Tabelle:

Aufgrund der en­zym­in­du­zierenden Eigenschaften von Car­bama­ze­pin kann die Wirkung von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va aufgehoben werden, und es kann z. B. zum Versagen der Kon­tra­zep­ti­on sowie zu Zwischenblutungen kommen.

Die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin kann durch Car­bama­ze­pin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahmefällen Ver­wirrt­heits­zustände bis hin zum Koma auftreten können.
Car­bama­ze­pin kann den Plasmaspiegel von Bu­pro­pion senken und den des Metaboliten Hy­dro­xybupropion erhöhen und somit die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Bu­pro­pion verringern.
Car­bama­ze­pin kann den Plasmaspiegel von Tra­zo­don senken, scheint jedoch den antidepressiven Effekt von Tra­zo­don zu verstärken.
Car­bama­ze­pin kann möglicherweise die Metabolisierung von Zotepin beschleunigen.

Verminderte Plasmakon­zentration von Car­bama­ze­pin:
Car­bama­ze­pin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Induktoren von CYP3A4 könnten daher den Car­bama­ze­pin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu ei­ner Verringerung der Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration und der therapeutischen Wirkung führen. Umgekehrt könnte es nach Absetzen ei­nes CYP3A4-Induktors zu ei­nem verringerten Metabolismus von Car­bama­ze­pin kommen und in der Folge zu ei­nem Anstieg der Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration. Eine Verringerung der Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration ist z. B. durch die folgenden Sub­stan­zen möglich:

• andere Antikonvulsiva: Fosphenytoin, Methosuximid, Ox­car­ba­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phensuximid, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Progabid, Valproinsäure, Valpromid und möglicherweise Clo­na­ze­pam (hier sind die Daten teil­weise widersprüchlich). Um eine Phe­ny­toin-Intoxikation und subtherapeutische Kon­zen­tra­tio­nen von Car­bama­ze­pin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin auf 13 Mi­kro­gramm/ml einzustellen, bevor die zusätzliche Be­handlung mit Car­bama­ze­pin aufgenommen wird.

• Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theo­phyl­lin, Ami­no­phyl­lin

• Dermatika: Iso­tre­ti­no­in

• Tu­berkulosemittel: Rifam­pi­cin

• Zytos­tatika: Do­xo­ru­bi­cin, Cis­pla­tin

• Sonstige: Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)

Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Car­bama­ze­pin-10,11-Epoxid durch Valproinsäure, sowie Pri­mi­don und Bri­va­ra­ce­tam erhöht werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Fel­ba­mat kann der Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin vermindert und der von Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Fel­ba­mat-Spiegel gesenkt werden.

Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbesondere bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mehre­rer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von Timonil ggf. anzupassen.

Zu nied­rige Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin können zu ei­ner Verschlechterung der Er­krankung führen wie z.B. dem Wiederauftreten von epileptischen Anfällen, Anfällen bei multipler Sklerose oder erneuten Schmerzen im Gesichts- bzw. Rachenraumbereich.

Erhöhte Plasmakon­zentration von Car­bama­ze­pin:
Car­bama­ze­pin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) zum aktiven Metaboliten Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid metabolisiert. Die Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration kann daher durch In­hi­bi­toren des Cytochrom-P-450-Systems erhöht werden, z.B. durch:

• An­alge­ti­ka, entzündungshemmende Sub­stan­zen: Ibu­pro­fen, Dextroprop­oxyphen/Propoxyphen – Kombination mit Dextroprop­oxyphen kann zu Car­bama­ze­pin-Toxizität führen

• An­dro­gene: Danazol

• Antibiotika: Ci­pro­flo­xa­cin, Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka (z. B. Ery­thro­my­cin, Troleandomycin, Josamycin, Clari­thro­mycin)

• Antidepressiva: Desipramin, Fluo­xe­tin, Fluvoxamin, Nefazodon, Pa­ro­xe­tin, Tra­zo­don, Viloxazin

• Andere Antikonvulsiva: Sti­ri­pen­tol, Vi­ga­ba­trin

• Antimykotika: Antimykotika vom Azol-Typ (wie z.B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Flu­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol). Für Patienten, die mit Vo­ri­co­na­zol oder Itra­cona­zol behandelt werden, sind alterna­ti­ve Antikonvulsiva zu empfehlen.

• Antihistaminika: Terfenadin

• Antivirale Sub­stan­zen: Pro­te­aseinhibitoren zur Be­handlung von HIV, z.B. Ri­to­na­vir

• Cal­cium-Antagonisten (z. B. Ve­ra­pa­mil, Dil­tia­zem)

• Car­boanhydrasehemmer (Diuretika): Ace­ta­zo­la­mid

• Muskelrelaxantien: Oxy­bu­ty­nin, Dan­tro­len

• Neuroleptika: Lo­xa­pin, Olan­za­pin

• Plättchenaggregationshemmer: Ti­clo­pi­din

• Tu­berkulosemittel: Iso­ni­azid

• Ulcustherapeutika: Ci­me­ti­din, Ome­pra­zol

• Sonstige: Gra­pe­fruitsaft, Ni­co­tin­amid (in hoher Dosierung)

Erhöhte Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin können zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Do­sis nötigenfalls verringert werden.

Erhöhte Plasmakon­zentration des aktiven Metaboliten Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid
Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hy­drolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid bewirkt. Die gleichzeitige Gabe von In­hi­bi­toren der menschlichen mi­kro­so­ma­len Epoxid-Hy­drolase kann daher zu erhöhten Plasmakon­zentrationen an Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid führen.
Erhöhte Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid können zu den in Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Plasmakon­zentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Do­sis nötigenfalls angepasst werden, wenn folgende Sub­stan­zen gleichzeitig gegeben werden:
Lo­xa­pin, Que­tia­pin, Ox­car­ba­ze­pin, Pri­mi­don, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid und Valpromid.

Andere Wechselwirkungen:
Die gleichzeitige Anwendung von Car­bama­ze­pin und Le­ve­tir­ace­tam kann die Toxizität von Car­bama­ze­pin erhöhen.

Die gleichzeitige Einnahme von Car­bama­ze­pin und Li­thi­um, Neuroleptika (z.B. Ha­lo­pe­ri­dol, Thio­ri­da­zin) oder Me­to­clo­pra­mid kann neurologische Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Car­bama­ze­pin den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosis­an­pas­sung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Li­thi­um und Car­bama­ze­pin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Blutspiegel von beiden notwendig. Eine vorherige Be­handlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikulationen).

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Car­bama­ze­pin bei vorbe­ste­hen­der Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten ei­nes Malignen Neuroleptischen Syn­droms oder ei­nes Stevens-Johnson-Syn­droms erhöht.

Die Le­berschädlichkeit von Iso­ni­azid kann durch Car­bama­ze­pin erhöht werden.

Die kombinierte Gabe von Car­bama­ze­pin und einigen harntreibenden Mitteln (Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, Fu­ro­se­mid) kann zu ei­ner symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die Wirk­samkeit von Muskelrelaxanzien, wie z.B. Pancuronium, kann durch Car­bama­ze­pin beeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhebung der neuromuskulären Blockade möglich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten dies­bezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arzneimittel ggf. erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Iso­tre­ti­no­in (Wirkstoff zur Aknebehandlung) und Car­bama­ze­pin sollte der Car­bama­ze­pin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Car­bama­ze­pin mit Pa­ra­ceta­mol kann die Bioverfügbarkeit von Pa­ra­ceta­mol vermindern. Die Langzeitanwendung von Car­bama­ze­pin und Pa­ra­ceta­mol kann zu ei­ner Heptatotoxizität führen.

Car­bama­ze­pin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitu­tionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende ei­ner Therapie mit Timonil die Schilddrüsenparameter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung der Schilddrüsenhormonpräparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Be­handlung mit Car­bama­ze­pin und anderen Antikonvulsiva (z.B. Phe­no­bar­bi­tal) kann die Schilddrüsen­funktion verändern.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der Serotinin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Fluo­xe­tin) kann zu ei­nem toxischen Se­ro­to­nin-Syn­drom führen.

Es wird empfohlen Car­bama­ze­pin nicht in Kombination mit Nefazodon (depressionslösendes Mittel) anzuwenden, da Car­bama­ze­pin zu ei­ner deutlichen Reduktion des Nefazodonplasmaspiegels bis hin zum Wirkungsverlust führen kann. Darüber hinaus wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nefazodon und Timonil der Car­bama­ze­pin-Plasmaspiegel erhöht und der sei­nes aktiven Abbauproduktes Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid ernied­rigt.

Durch gleichzeitige Einnahme von Car­bama­ze­pin und Anti­ar­rhyth­mika, cyclischen Antidepressiva oder Ery­thro­my­cin erhöht sich das Risiko für kardiale Überleitungsstörungen.

Die gleichzeitige Anwendung von Car­bama­ze­pin und Es­li­car­ba­ze­pin­ace­tat kann die Toxizität von Es­li­car­ba­ze­pin­ace­tat erhöhen. Doppelbilder, Koordinationsstörungen sowie Schwindel traten bei gleichzeitiger Einnahme von Es­li­car­ba­ze­pin­ace­tat und Car­bama­ze­pin häufiger auf als bei Kombination von Es­li­car­ba­ze­pin­ace­tat mit anderen Antikonvulsiva.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Car­bama­ze­pin und Ox­car­ba­ze­pin fand sich ein verminderter Car­bama­ze­pin-Plasmaspiegel um 0-22 % bei gleichzeitiger Erhöhung des Car­bama­ze­pin-Epoxids um 30 %.

Über eine Erhöhung der Car­bama­ze­pin-Bioverfügbarkeit und –Plasmaspiegel durch Genuss von Gra­pe­fruit-Saft wurde berichtet.

Car­bama­ze­pin kann, wie andere psychoaktive Stoffe, die Al­ko­holtoleranz der Patienten vermindern. Die Patienten sollten daher während der Be­handlung keinen Al­ko­hol trinken.

Beeinträchtigung se­rologischer Untersuchungen
Durch Interferenz bei der HPLC-Analyse kann Car­bama­ze­pin zu falsch positiven Per­phe­na­zin-Kon­zen­tra­tio­nen führen. Car­bama­ze­pin und sein 10,11-Epoxid-Metabolit können bei Fluoreszenzpolarisations-Immunoassays zu falsch positiven Kon­zen­tra­tio­nen von trizyklischen Antidepressiva führen.

Schwangerschaft
Bei psy­chia­tri­schen Indikationen und neu­ropathischen Schmerzen sollte Car­bama­ze­pin während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen
Alle Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die eine antiepileptische Be­handlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind, sollten fachärztlich über die po­ten­ziellen Risiken für den Fötus beraten werden, welche sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Be­handlung verursacht werden. Es ist bekannt, dass der Nachwuchs von an Epilepsie erkrankten Müttern häufiger Ent­wick­lungs­stö­run­gen einschließlich Missbildungen aufweist.Ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben könnten.

Zur Be­handlung der Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, die Mo­notherapie bevorzugt, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika mit ei­nem hö­he­ren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als die Mo­notherapie, abhängig vom jeweiligen Antiepileptikum.

Risiken im Zusammenhang mit Car­bama­ze­pin
Beim Men­schen passiert Timonil re­tard die Plazenta. Eine pränatale Exposition ge­genüber Car­bama­ze­pin kann das Risiko für angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen. Beim Men­schen ist die Car­bama­ze­pin-Exposition während der Schwangerschaft mit ei­ner 2- bis 3-mal hö­he­ren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen assoziiert als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit 2 - 3 % beträgt. Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekte (Spina bifida), kraniofaziale Defekte wie Lippen- /Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie, Hypoplasien der Finger und andere Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen (auch bekannt/beschrieben als fe­tales Antiepileptika-Syn­drom), wurden bei den Nachkommen von Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft Car­bama­ze­pin eingenommen haben. Aus epidemiologischen Studien ergibt sich ein auf 1 % erhöhtes Risiko ei­ner Spina bifida, das damit et­wa 10fach höher ist als die Normalrate. Für diese Fehlbildungen wird eine spezielle pränatale Überwachung empfohlen. Bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Car­bama­ze­pin allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft anwendeten, wurde über neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen berichtet. Studien zum Risiko für neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Car­bama­ze­pin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich, und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.

Car­bama­ze­pin sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsoptionen der Nutzen die Risiken überwiegt. Die Frau sollte umfassend über die Risiken der Einnahme von Car­bama­ze­pin während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstehen.

Die Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für Fehlbildungen unter Car­bama­ze­pin dosis­ab­hängig sein könnte. Wenn nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung keine alterna­ti­ve Be­handlungsoption geeignet ist und die Be­handlung mit Car­bama­ze­pin fortgesetzt wird, sollten eine Mo­notherapie und die nied­rigste wirksame Do­sis von Car­bama­ze­pin an­ge­wendet werden, eine Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakon­zentration könnte am unteren Rand des therapeutischen Bereichs von 4 bis 12 Mi­kro­gramm/ml gehalten werden, sofern die Anfallskontrolle aufrechterhalten wird. Das Risiko von Fehlbildungen nach Car­bama­ze­pin-Exposition als Polytherapie variiert abhängig von den einzelnen an­ge­wendeten Medikamenten und kann insbesondere bei ei­ner Polytherapie mit Valproat höher sein.

Es wurde berichtet, dass einige Antiepileptika wie Car­bama­ze­pin die Serumfolatspiegel senken. Dieser Mangel kann zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Geburtsfehlern bei den Nachkommen behandelter Frauen mit Epilepsie beitragen. Eine Fol­säu­re-Supplementierung vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. Zur Vorbeugung von Blu­tungs­störungen bei den Nachkommen wird außerdem empfohlen, der Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Phy­to­me­na­dion (Vi­ta­min K1) zu geben.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kon­tra­zep­ti­on auf eine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung umzustellen. Wenn eine Frau während der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin schwanger wird, sollte sie an einen Spe­zialisten überwiesen werden, der die Be­handlung mit Car­bama­ze­pin neu bewertet und alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen in Erwägung zieht.

In Zusammenhang mit der Einnahme von Timonil und anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atem­de­pression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhö und/oder verminderter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen ei­nes Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Car­bama­ze­pin sollte bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsoptionen die Risiken. Die Frau sollte umfassend über die Risiken ei­ner möglichen Schädigung des Fötus informiert werden, wenn Car­bama­ze­pin während der Schwangerschaft eingenommen wird, und verstehen, wie wichtig es ist, eine Schwangerschaft zu planen. Vor Beginn der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte ein Schwangerschaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der En­zym­in­duk­tion kann Car­bama­ze­pin zu ei­nem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden. Es sollten mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (wie ein In­tra­ute­rin­pes­sar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden einschließlich ei­ner Barrieremethode an­ge­wendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Stillzeit
Car­bama­ze­pin und sein wirksamer Metabolit treten in geringen Men­gen in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Kon­zen­tra­tionsverhältnisse von 0,24-0,69). Der Nutzen des Stillen sollte jedoch ge­gen das Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Timonil darf in der Stillzeit eingenommen werden, vorausgesetzt, der gestillte Säugling wird auf mögliche Subs­tanz­wir­kun­gen hin be­ob­ach­tet werden (verringerte Gewichtszunahme, Sedierung, allergische Hautreaktionen). Beim Auftreten solcher Subs­tanz­wir­kun­gen sollte abgestillt werden. Es liegen einige Berichte über cholestatische He­pa­ti­tis bei Neugeborenen vor, die pränatal oder während der Stillzeit Car­bama­ze­pin ausgesetzt waren. Daher sollten gestillte Kinder, deren Mütter mit Car­bama­ze­pin behandelt werden, sorgfältig auf hepatobiliäre Nebenwirkungen überwacht werden.

Fertilität
Sehr selten wurde über Fälle sexueller Funk­tions­störungen, wie z. B. Impotenz oder verminderte Libido sowie über verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermatogenese berichtet.

Durch zen­tral­ner­vöse Nebenwirkungen, wie z.B. Schwindel, Be­nom­men­heit, Müdigkeit, Ataxie, Doppeltsehen, Ak­ko­mo­da­ti­ons­stö­run­gen und verschwommenes Sehen, zu Beginn der Be­handlung oder nach hö­he­ren Dosen und/oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnerven­system angreifender Arzneimittel kann Timonil auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - soweit verändern, dass z. B. die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥ 1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100)
Selten (≥1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (<1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Es gibt zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Genmarkern und dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut wie SJS, TEN, DRESS, AGEP und makulopapulösem Ausschlag. Bei japanischen und eu­ropäischen Patienten wurde berichtet, dass eine Assoziation zwischen diesen Reaktionen und der Anwendung von Car­bama­ze­pin bei gleichzeitigem Vorliegen des Allels HLA-A*3101 be­steht. Bei ei­nem wei­te­ren Marker, dem Allel HLA-B*1502, konnte gezeigt werden, dass ein starker Zusammenhang mit dem Auftreten von SJS und TEN bei Han-Chinesen, Thailändern und einigen anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen be­steht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4 für wei­te­re Informationen).
Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen traten bei alleini­ger Ver­ab­rei­chung von Car­bama­ze­pin (Mo­notherapie) seltener als bei gleichzeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kombinationstherapie) auf.
Ein Teil der Nebenwirkungen tritt dosis­abhängig vor allem zu Beginn der Be­handlung, bei zu hoher Anfangsdosierung oder bei älteren Patienten sehr häufig oder häufig auf, so zen­tral­nervöse Störungen (Schwindel, Kopf­schmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Sedierung, Doppeltsehen), gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und allergische Hautreaktionen.
Do­sisabhängige Nebenwirkungen klingen meist innerhalb eini­ger Tage von selbst oder nach vorübergehender Do­sisreduktion ab. Daher sollte Timonil möglichst einschleichend dosiert werden. Zentralnervöse Störungen können ein Zeichen ei­ner relativen Überdosierung oder starker Schwan­kun­gen der Plasmaspiegel sein; daher empfiehlt es sich in diesen Fällen, die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Car­bama­ze­pin über eine lange Zeit an­ge­wendet haben. Der Mechanismus, über den Car­bama­ze­pin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei jeder Beurteilung ei­ner Intoxikation muss auch an die Möglichkeit ei­ner Mehrfach­intoxi­kation, z.B. durch Einnahme mehre­rer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Car­bama­ze­pin-Intoxikationen treten meist nach sehr hohen Dosen (4 - 20 g) auf, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 µg/ml liegen. Akzidentelle oder suizidale Einnahmen mit Plasmakon­zentrationen von 38 µg/ml wurden überlebt.

In der Literatur wurde über Intoxikationen (nach Ein­nahme von Car­bama­ze­pin in suizidaler Absicht oder akzidenteller Einnahme) mit zum Teil le­talem Ausgang berichtet.

Symptome ei­ner Überdosierung
Bei ei­ner Überdosierung mit Timonil kön­nen die unter Nebenwirkungen genannten Symptome verstärkt in Er­scheinung treten:

ZNS-De­pression, Schwindel, Ataxie, Be­nom­men­heit, Stupor, Koma, Nausea, Vomitus, verzögerte Magenentleerung, Unruhe, Verwirrtheit, unwillkürliche Bewegungen, Dys­ar­thrie, My­dri­asis, Nystagmus, Flushing, Harnretention, Zyanose, Atem­de­pression, Opisthotonus, Reflexanomalien (abgeschwächte oder gesteigerte Reflexe).
Zusätzlich kön­nen noch folgende Symptome auftreten:

Tremor, Erregung, tonisch-klonische Konvulsionen, sowie respiratorische und kardiovaskuläre Störungen mit meist hypotonen Blutdruckwerten (evtl. auch Hypertonus), Tachykardie und AV-Block, Be­wusst­seins­stö­run­gen bis hin zum Atem- und Herzstillstand.

EEG-Dysrhythmien und EKG-Ver­än­de­run­gen (Arrhythmie, Über­lei­tungs­stö­run­gen) kön­nen vorkommen. In Einzel­fällen wurden veränderte Laborparameter ge­mes­sen:

Leukozytose, Leukopenie, Neu­tro­pe­nie, Glykosurie, Azetonurie.

Es gab einige Fälle, in denen von Rhabdomyolyse in Verbindung mit Car­bama­ze­pin-Toxizität berichtet wurde.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot bei Intoxikation mit Car­bama­ze­pin gibt es bislang nicht.

Die Be­handlung erfolgt daher symptomatisch: stationäre Aufnahme, Bestimmung des Car­bama­ze­pinspiegels, um die Car­bama­ze­pin-Intoxikation zu bestätigen und das Ausmaß der Überdosierung festzustellen, möglichst schnelle Entfernung der Noxe (Auslösung von Erbrechen, Magenspülungen) sowie Verminderung der Resorption (Ve­rabreichen von z. B. Ak­tiv­koh­le oder ei­nes Laxans). Eine verzögerte Magenentleerung kann zu ei­ner verzögerten Absorption führen. Dies kann zur Folge haben, dass sich der Zustand des Patienten während der Erholung von der Intoxikation wieder verschlechtert.

Die Vitalfunktionen müssen unter klinischen Be­dingungen gesichert werden: die Plasmakon­zentra­tion und Herzfunktion ist zu überprüfen, ggf. sind Korrekturen der Elek­tro­lyt­ver­schiebungen notwendig.

Bei Krampfanfällen kön­nen geeignete Antikonvulsiva verabreicht werden. Der Einsatz von Barbituraten wird in der Literatur, wegen der Induzierung ei­ner respiratorischen De­pression, besonders bei Kindern, nicht empfohlen.

Eine Hämoperfusion über Ak­tiv­koh­le wurde empfohlen. Eine Hämodialyse ist eine wirksame Möglichkeit zur Be­handlung ei­ner Car­bama­ze­pin-Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Antiepileptika
ATC Code: N03A F01
Car­bama­ze­pin ist ein Dibenzoazepin-Derivat. Pharmakologisch hat es Gemeinsamkeiten mit Phe­ny­toin.
Der Wirkungsmechanismus ist bislang nicht geklärt. Ähnlich wie Phe­ny­toin hemmt Car­bama­ze­pin die synaptische Übertragung und re­du­ziert dadurch die Fortleitung von konvulsiven Entladungen. In hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen verursacht Car­bama­ze­pin eine Herabsetzung der posttetanischen Po­ten­zie­rung.
Die Schmerzlinderung bei der Trigeminus-Neuralgie kommt wahrscheinlich durch eine Hemmung der synaptischen Reizübertragung im spi­nalen Trigeminuskern zustande.

Resorption
Car­bama­ze­pin wird (abhängig von der Darreichungsform) nach oraler Ver­ab­rei­chung relativ langsam und fast vollständig resorbiert.

Die Resorptionshalbwertszeit liegt durchschnittlich bei 8,5 h und zeigt große intra- und interindividuelle Unterschiede auf (ca. 1,72 bis 12 Stunden).

Die maximale Plasmakon­zentration wird nach einmaliger Gabe (je nach Darreichungsformen) bei Erwachsenen nach 4 bis 16 Stunden (ganz selten bis 35 h), bei Kindern et­wa 4 - 6 h erreicht. Der Plasmaspiegel hängt nicht linear von der Do­sis ab und zeigt im höheren Do­sisbereich einen flachen Kurvenverlauf.

Die maximale Plasmakon­zentration wird bei Ver­ab­rei­chung der Suspension schneller erreicht als bei Gabe von Ta­blet­ten oder Re­tard­ta­blet­ten.

Die Plasmaspiegel sind nach Gabe von Re­tard­ta­blet­ten nied­ri­ger als bei nicht-re­tardierten Ta­blet­ten.

Der steady-state wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Es be­steht keine enge Korrelation zwischen der Do­sis von Car­bama­ze­pin und der Plasmakon­zentration im steady-state.
Im steady-state sind die Fluktuationen im Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin und sei­nes Metaboliten Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid beim Dosierungsintervall von 8 bzw. 12 Stunden nur gering.

In Literaturberichten wird hinsichtlich therapeutischer und toxischer Plasmakon­zentrationen darauf hingewiesen, dass die Anfallsfreiheit bei Plasmaspiegeln von 4 bis 12 µg/ml erzielt werden kann. Eine Überschreitung des Plasmaspiegels von 20 µg/ml führte zur Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei Plasmakon­zentrationen von 5 bis 18 µg/ml wird eine Schmerzlinderung bei Trigeminusneuralgie erreicht.
Die Schwellenkon­zentration für Nebenwirkungen liegt bei ca. 8 bis 9 µg/ml.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen beim Men­schen wird mit Werten zwischen 0,8 - 1,9 l/kg angegeben. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Car­bama­ze­pin liegt zwischen 70 und 80 %. Der An­teil an unge­bun­denem Car­bama­ze­pin ist bei ei­ner Kon­zen­tra­tion bis 50 µg/ml konstant. Der pharmakologisch aktive Metabolit Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid wird zu 48 - 53 % (et­wa 0,74 l/kg) an das Plas­ma­pro­tein ge­bun­den.
Mit pharmakokinetischen Interaktionen ist zu rechnen, siehe Abschnitt "Wechselwirkungen".

Die Car­bama­ze­pin-Kon­zen­tra­tion im Liquor beträgt 33 % der jeweiligen Plasmakon­zentration.
Die Car­bama­ze­pin-Kon­zen­tra­tion im Speichel ent­spricht der Kon­zen­tra­tion freier Muttersubstanz und steht in guter Korrelation zum Plasmaspiegel (et­wa 20 - 30 %). Sie lässt sich durch den Multiplikator 4 zur Plasmaspiegelschätzung im Rahmen der Therapie verwenden.
Car­bama­ze­pin durchdringt die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (Kon­zen­tra­tion et­wa 58 % derjenigen im Plasma). Beim gestillten Säugling kann dies zu Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma führen, die denen der Muttermilch ent­sprechen.

Biotransformation
Car­bama­ze­pin wird in der Le­ber oxidiert, desaminiert, hydroxiliert und anschließend mit Glucuronsäure ver­es­tert.
Bislang wurden 7 Metabolite von Car­bama­ze­pin im Urin des Men­schen identifiziert. Davon hat der pharmakologisch nicht aktive Metabolit trans-10,11-Dihydroxy-10,11-dihydrocarbamazepin den größten Men­genanteil. Der Metabolit Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid wird zu et­wa 0,1 bis 2 % gefunden; er besitzt antikonvulsive Wirkungen.

Elimination
Nach Einzelgaben wird Car­bama­ze­pin mit ei­ner Halbwertszeit von ca. 36 Stunden (Bereich: 18 - 65 h) aus dem Plasma eliminiert.
Bei Dauertherapie sinkt die Halbwertszeit infolge En­zym­in­duk­tion um et­wa 50 % (10 - 20 h). Die Halbwertszeiten sind in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika kürzer (durchschnittlich 6 - 10 h) als bei Mo­notherapie (11 - 13 h); bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen, bei Neugeborenen sind sie länger als bei Säuglingen.

Die Plasma-Clearance beträgt bei Gesunden et­wa 19,8 + 2,7 ml/h/kg, bei Patienten in Mo­notherapie et­wa 54,6 + 6,7 ml/h/kg, bei Patienten in Kombinationsthe­rapie et­wa 113,3 + 33,4 ml/h/kg.

Nach einmaliger oraler Ap­pli­kation werden et­wa 72 % der Do­sis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Rest von et­wa 28 % wird über die Faeces ausgeschieden, dabei teil­weise in unveränderter Form. Nur 2 - 3 % der im Urin ausgeschiedenen Substanzmenge liegt als unverändertes Car­bama­ze­pin vor.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz
Timonil 200
Eine im Jahr 1992 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 männlichen Probanden (22 – 33 Jahre) ergab nach einmaliger Gabe von 2 Ta­blet­ten Timonil 200 im Vergleich zum Refe­renzpräparat folgende Werte:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Abbildung1:

Timonil Saft
Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 Probanden ergab im Vergleich zum Refe­renzpräparat folgende Werte:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Abbildung 2:

Jeweils mittlere Serumspiegelverläufe im Vergleich zu ei­nem Referenzpräparat in ei­nem Kon­zen­tra­tions-Zeit-Diagramm.

Präklinische Daten zeigen basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität mit Einmalgaben und mit wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial keine besondere Gefahr für Men­schen. Die Tierstudien waren jedoch unzureichend, um die teratogene Wirkung von Car­bama­ze­pin auszuschließen.

Kanzerogenität
In ei­ner Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Car­bama­ze­pin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weib­li­chen Tieren sowie benigne Testestumoren bei männlichen Tieren be­ob­ach­tet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung am Men­schen von Bedeutung sind.

Genotoxizität
Verschiedene Standard-Mutagenizitätsstudien an Bak­te­rien und Säugetieren ergaben keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Car­bama­ze­pin.

Reproduktionstoxizität
Kumulative Nachweise aus ver­schie­de­nen Tierstudien an Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen demonstrierten, dass Car­bama­ze­pin in 10- bis 20‑fach erhöhten Dosen ge­genüber der empfohlenen Do­sis beim Men­schen während der Organentwicklung zu ei­ner erhöhten em­bryonalen Letalität und zu Wachstumsverzögerungen führte. Bei Mäusen wurden em­bryonale Schädigungen (haupt­säch­lich der Hirnven­trikel) be­ob­ach­tet.
In Reproduktionsstudien an Ratten zeigte der gestillte Nachwuchs eine re­du­zierte Gewichtszunahme bei ei­ner Do­sis von 192 mg/kg/Tag beim Muttertier.

Timonil Saft: Aro­ma (enthält Pro­py­len­gly­kol (E 1520)), Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat 12 H₂O, Do­cu­sat-Na­tri­um, Na­tri­um­cyc­la­mat, Ka­li­um­di­hy­dro­gen­phos­phat, Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (E 218), Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (E 216), Xan­than­gum­mi (E 415), ge­rei­nigtes Was­ser.

Timonil 200: Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Ge­la­ti­ne, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.), Mais­stär­ke, Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke-Na­tri­um­salz, Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid, Talcum, ge­rei­nigtes Was­ser.

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Timonil Saft: Nach Anbruch 12 Wochen.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Timonil 200
Blister aus PVC und Alu­mi­ni­umfolie mit 50, 100 und 200 Ta­blet­ten.
Klinikpackungen (10 x 50)

Timonil Saft
Braune Glasflasche (Glasart III) mit kindergesichertem Verschluss (Poly­ethy­len, Polypropylen) in ei­ner Faltschachtel, die eine Ap­pli­kationsspritze (Poly­ethy­len, Polypropylen) von 5 ml mit ei­nem aufgesteckten Adapter (Poly­ethy­len) enthält.
Pa­ckungsgröße mit 250 ml
Klinikpackung mit 3 x 250 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen