XANEF®

• Be­handlung der Hypertonie

• Be­handlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

• Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer links­ven­trikulärer Dysfunktion (links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤ 35 %)

(Siehe Abschnitt 5.1)

Dosierung

Die Resorption von XANEF Alle für XANEF°gemachten Angaben gelten für XANEF°5 mg Ta­blet­ten, XANEF°10 mg Ta­blet­ten, XANEF°20 mg Ta­blet­ten. wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Die Dosis sollte individuell dem Zustand des Patienten (siehe Abschnitt 4.4) und der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden.

Kinder und Jugendliche
Es gibt nur begrenzt Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von XANEF bei pä­di­atrischen Patienten mit Hypertonie (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Hypertonie
Die Anfangsdosis beträgt 5 mg bis maximal 20 mg Ena­la­pril, je nach Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Patienten (siehe unten). XANEF wird einmal täglich verabreicht. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5-10 mg. Bei Patienten mit stark ak­ti­viertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z. B. bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es zu ei­nem übermäßigen Blutdruckabfall bei Therapiebeginn kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder ei­ner geringeren Dosis sowie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten.

Eine vorausgegangene Therapie mit hoch dosierten Diuretika kann zu Volumenmangel führen, so dass die Gefahr ei­ner Hypotonie bei Therapiebeginn mit Ena­la­pril be­steht. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder ei­ner geringeren Dosis einzuleiten. Wenn möglich sollten die Diuretika 2‑3 Tage lang abgesetzt werden, bevor die Therapie mit XANEF eingeleitet wird. Die Nierenfunktion und Serum-Ka­li­um-Werte sollten überwacht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Ena­la­pril täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg Ena­la­pril pro Tag.

Herzinsuffizienz/asymptomatische links­ven­trikuläre Dysfunktion
XANEF wird bei der Be­handlung der symptomatischen Herzinsuffizienz üblicherweise zusätzlich zu Diuretika und‑wenn angezeigt‑Di­gi­ta­lis oder Be­ta­blo­ckern an­ge­wendet. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer links­ven­trikulärer Dysfunktion beträgt die Anfangsdosis 2,5 mg Ena­la­pril. Die Therapie ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu ermit­teln. Kommt es nach Einleitung ei­ner Therapie mit Ena­la­pril bei Herzinsuffizienz nicht zu ei­ner symptomatischen Hypotonie oder ist diese behoben, sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg Ena­la­pril gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis kann als Einzeldosis gegeben oder auf zwei Gaben verteilt werden, je nach Verträglichkeit. Diese Dosistitration sollte über einen Zeitraum von 2-4 Wochen erfolgen. Die Maximaldosis von 40 mg Ena­la­pril pro Tag wird auf zwei Gaben verteilt.
Tabelle 1: Empfohlene Dosistitration von Ena­la­pril bei Patienten mit Herzinsuffizienz/asymptomatischer links­ven­trikulärer Dysfunktion

*Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Diuretika sind zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).

Vor und nach Beginn der Therapie mit XANEF sollten Blutdruck und Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendes Nie­ren­ver­sa­gen berichtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte – falls möglich - deren Dosis vor Beginn der Be­handlung mit XANEF verringert werden. Eine hypotone Reaktion bei Therapiebeginn mit XANEF bedeutet nicht, dass auch während der Dauerbehandlung mit XANEF solche Reaktionen auftreten werden, und schließt die Weiterbehandlung mit dem Arzneimit­tel nicht aus. Serum-Ka­li­um und die Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Grundsätzlich sollten die Abstände zwischen den Anwendungen von Ena­la­pril verlängert und/oder die Dosis re­du­ziert werden.

Tabelle 2: Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

* Siehe Abschnitt 4.4
Ena­la­prilat ist dialysierbar. An dialysefreien Tagen richtet sich die Dosis nach der Blutdrucksenkung.

Anwendung bei älteren Patienten
Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Bei Patienten, die Ta­blet­ten schlucken kön­nen, sollte die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und der Blutdrucksenkung angepasst werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und 5 mg für Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 50 kg. XANEF wird einmal täglich an­ge­wendet. Die Dosierung sollte gemäß den Erfordernissen des Patienten angepasst werden, wobei ein Maximum von 20 mg/Tag für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und von 40 mg/Tag für Patienten ≥ 50 kg nicht überschritten werden sollte (siehe Abschnitt 4.4).

XANEF wird nicht für Neugeborene und pä­di­atrische Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m² empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder ei­nem anderen ACE-Hem­mer

• anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit ei­nem ACE-Hem­mer ausgelöstes angioneurotisches Ödem

• hereditäres oder idiopathisches Angioödem

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Die gleichzeitige Anwendung von XANEF mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Gleichzeitige Anwendung ei­ner Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit XANEF darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Symptomatische Hypotonie
Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien be­ob­ach­tet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit XANEF eher zu ei­ner symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrund ei­ner Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne einhergehender Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien be­ob­ach­tet. Insbesondere Patienten mit schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schwe­re­gra­des ihrer Er­krankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hypo­na­tri­ämie oder Nierenfunktionseinschränkungen aufweisen, kön­nen davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Be­handlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im wei­te­ren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von XANEF und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen vorzugehen, bei denen ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder ei­nem ze­re­bralen Insult führen könnte.

Falls es zu ei­ner Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich – eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kon­tra­in­di­kation für die wei­te­re Be­handlung, die nor­mal­erweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach ei­ner Volumensubstitution nor­ma­li­siert hat.

Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit nor­ma­lem oder nied­rigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von XANEF noch weiter absinken. Diese nicht unerwartete Wirkung ist nor­mal­erweise kein Grund, das Arzneimit­tel abzusetzen. Wird der Blutdruckabfall symptomatisch, kann es notwendig werden, die Dosis von XANEF zu reduzieren und/oder das Diuretikum und/oder XANEF abzusetzen.

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se/hypertrophe Kardiomyopathie
ACE-Hem­mer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit ei­ner links­ven­trikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei kardiogenem Schock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Ena­la­pril der Krea­tinin-Clearance des Patienten angepasst werden
(siehe Abschnitt 4.2). Die Wahl der Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Ka­li­um und Serum-Krea­tinin erfolgt im Rahmen der üblichen me­di­zi­ni­schen Betreuung dieser Patienten.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, wurde über Nie­ren­ver­sa­gen im Zusammenhang mit der Anwendung von Ena­la­pril berichtet. Bei rechtzeitiger Di­a­gno­se und ent­sprechender Therapie ist ein Nie­ren­ver­sa­gen unter Ena­la­pril-Therapie nor­mal­erweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbe­ste­hende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Ena­la­pril mit ei­nem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und –Krea­tinin kommen. Eine Dosisreduktion von Ena­la­pril und/oder ein Absetzen des Diuretikums kön­nen erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrunde liegende Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se zu denken (siehe Abschnitt 4.4 unter Renovaskuläre Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie
Patienten mit beidseitiger Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Arterienstenose bei nur ei­ner funktionsfä­hi­gen Niere sind unter ACE-Hem­mer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Ver­än­de­run­gen des Serum-Krea­tinins be­stehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit nied­rigen Dosen, vorsichtiger Ti­tration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nie­ren­trans­plan­tation
Hinsichtlich der Be­handlung mit XANEF von Patienten mit fri­scher Nie­ren­trans­plan­tation be­stehen keine Er­fahrungen. Daher wird die Be­handlung mit XANEF für diese Patienten nicht empfohlen.

Le­berversagen
Selten wurde unter ACE-Hem­mer-Be­handlung ein Syn­drom be­ob­ach­tet, das mit cholestatischem Ikterus oder He­pa­ti­tis beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Ne­kro­se (manchmal mit le­talem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syn­droms ist unklar. Patienten, die unter ACE‑Hem­mern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Le­ber­enzyme entwickeln, müssen den ACE-Hem­mer absetzen und ent­sprechend behandelt werden.

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se
Unter ACE-Hem­mer-Therapie wurden Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofak­toren tritt selten eine Neu­tro­pe­nie auf. Ena­la­pril soll bei Patienten mit Kol­la­genosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allo­pu­ri­nol, Pro­cainamid oder bei Vorliegen mehre­rer dieser Risikofak­toren mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden, insbesondere bei vorbe­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die
in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Ena­la­pril bei solchen Patienten an­ge­wendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen ei­ner Infektion zu berichten.

Über­emp­find­lich­keit/angioneurotisches Ödem
Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Ex­tre­mi­tä­ten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hem­mern einschließlich XANEF berichtet. Sie kön­nen zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist XANEF sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. Auch in jenen Fällen, in denen die Schwellung auf die Zunge begrenzt ist, ohne Atembeschwerden zu verursachen, sollten die Patienten gegebenenfalls länger be­ob­ach­tet werden, da eine Be­handlung mit Antihistaminika und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den unzureichend sein kann.

Sehr selten verliefen Angio­ödeme mit Beteiligung des Kehlkopfes oder der Zunge le­tal. Bei Patienten, bei denen Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, be­steht das Risiko ei­ner Atem­wegs­obs­truktion, insbesondere bei jenen Patienten mit ei­nem operativen Eingriff an den Atemwegen in der Krankengeschichte. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, so dass eine Atem­wegs­obs­truktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe von 0,3 ml – 0,5 ml Adre­na­lin [1:1.000 ver­dünnt]) und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine hö­he­re Inzidenz von Angio­ödemen unter ACE-Hem­mern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hem­mer ausgelöstem Angioödem kön­nen besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hem­mer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert. Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis XANEF begonnen werden. Eine Be­handlung mit XANEF darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während ei­ner Desensibilisierungstherapie ge­gen Insektengifte
Selten kam es während ei­ner Desensibilisierungstherapie ge­gen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers zu le­bens­be­droh­li­ch­en ana­phy­laktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen kön­nen vermieden werden, indem man die ACE-Hem­mer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während ei­ner LDL-Apherese
Selten kam es während ei­ner Low-Density-Lipo­pro­te­in(LDL)-Apherese mit Dex­transul­fat und gleichzeitiger Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers zu le­bens­be­droh­li­ch­en ana­phy­laktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen kön­nen vermieden werden, indem man die ACE-Hem­mer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hämodialyse-Patienten
Bei Anwendung von High-Flux-Mem­bra­nen (z. B. AN 69) im Rahmen ei­ner Dialyse und gleichzeitiger Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer wurde über ana­phy­laktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum ei­ner anderen Substanzklasse zu verwenden.

Hypo­gly­kä­mie
Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin behandelt werden, sollten bei Beginn ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie angewiesen werden, auf Hypo­gly­kä­mien zu achten, insbesondere im ersten Monat der kombinierten Therapie (siehe Abschnitt 4.5).

Husten
Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hem­mern wurde über Husten berichtet. Typischerweise be­steht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hem­mer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie
Bei Patienten, die ei­ner größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Sub­stan­zen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Ena­la­pril als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu ei­ner Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie
ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit ei­ner beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel (einschließlich Sal­zersatzmit­tel), kaliumsparende Diuretika, Tri­me­tho­prim oder Co­tri­moxa­zol (auch als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu ei­ner Hyperkaliämie kommen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Li­thi­um
Die Kombination von Li­thi­um und Ena­la­pril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Zur Anwendung von XANEF bei Kindern über 6 Jahre mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Wirk­samkeit und Verträglichkeit vor. Zu den anderen Indikationen gibt es keine Daten. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik liegen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2). XANEF wird für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen.

XANEF wird nicht für Neugeborene und für pä­di­atrische Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m² empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit ACE-Hem­mern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede
Wie andere ACE-Hem­mer senkt Ena­la­pril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weni­ger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein nied­ri­ger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­umpräparate oder andere Arzneimit­tel, die das Serum-Ka­li­um erhöhen kön­nen
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit XANEF behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel kön­nen zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn XANEF zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Deshalb wird die Kombination von XANEF mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ci­clo­spo­rin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Ci­clo­spo­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

He­pa­rin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und He­pa­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)
Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko ei­ner Hypotonie bei Therapiebeginn mit Ena­la­pril führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, ei­nem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Ena­la­pril in nied­ri­ger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva
Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ena­la­pril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Ni­tra­ten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Li­thi­um
Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hem­mern und Li­thi­um wurden reversible Anstiege der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und damit das Risiko ei­ner Li­thi­um-Toxizität unter ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Ena­la­pril mit Li­thi­um wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemit­tel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hem­mern kann zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2(Cox-2)-Hem­mer
Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2(Cox-2)-Hem­mer kön­nen die Wirkungen von Diuretika und anderen Antihypertensiva abschwächen. Daher kann die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Antagonisten oder ACE-Hem­mern durch NSAR einschließlich selektive Cox-2-Hem­mer abgeschwächt werden.

Die gemeinsame Anwendung von NSAR (einschließlich COX-2-Hem­mer) und Angiotensin-II-Antagonisten oder ACE-Hem­mern übt einen additiven Effekt auf einen Anstieg des Serum-Ka­li­ums aus und kann so zu ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. bei älteren oder Patienten mit Volumenmangel, einschließlich der Patienten unter Diuretikatherapie). Daher ist diese Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind aus­reichend zu hydrieren und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der gemeinsamen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie ist zu erwägen.

Gold
Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung (Flush), Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die unter ei­ner Therapie mit Goldinjektionslösungen (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) gleichzeitig ACE-Hem­mer einschließlich Ena­la­pril erhielten.

Sympathomimetika
Sympathomimetika kön­nen die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hem­mern abschwächen.

Antidiabetika
Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie be­steht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Be­handlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Al­ko­hol
Al­ko­hol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hem­mern.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Thrombolytika und Betablocker
Ena­la­pril kann problemlos gleichzeitig mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und Be­ta­blo­ckern an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

ACE-Hem­mer:
Die Anwendung von ACE-Hem­mern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hem­mern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hem­mer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hem­mern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Bei Müttern kam es zu Oligohydram­nion, vermutlich als Manifestation der verminderten fe­talen Nierenfunktion, und dies kann zu ei­ner Kontraktur der Gliedmaßen, kraniofazialen Deformationen oder ei­ner Lungenhypoplasie führen.

Im Falle ei­ner Exposition mit ACE-Hem­mern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Kon­zen­tra­tio­nen von XANEF in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Kon­zen­tra­tio­nen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von XANEF während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling be­steht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine aus­reichende klinische Er­fahrung vorliegt.
Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von XANEF bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Be­handlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass ge­le­gentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten kön­nen.

Folgende Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und nach Markteinführung von Ena­la­pril berichtet:

Tabelle 3: Nebenwirkungen von XANEF

* Die Inzidenzen ent­sprachen in klinischen Studien denen der Kontrollgruppen unter Plazebo oder ei­ner aktiven Vergleichssubstanz.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Men­schen vor. Als auffälligste Merkmale ei­ner Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt et­wa 6 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als wei­te­re Symptome im Zusammenhang mit ei­ner Überdosierung von ACE-Hem­mern kön­nen Kreislaufversagen, Elek­tro­lytverluste, Nie­ren­ver­sa­gen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten.
Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Ena­la­pril wurden 100- bzw. 200fach hö­he­re Serum-Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­prilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Zur Be­handlung ei­ner Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle ei­nes Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit ei­ner Angiotensin II-Infusion und/oder ei­ner intravenösen Ka­te­chol­amininfusion in Erwägung gezogen werden. Wurden die Ta­blet­ten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Ena­la­pril­ma­leat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Na­tri­um­sul­fat). Ena­la­prilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei the­ra­pie­re­fraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elek­tro­lyt- und Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum sind ständig zu überwachen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer, ATC-Code: C09A A02

XANEF (Ena­la­pril­ma­leat) ist das Maleatsalz von Ena­la­pril, ei­nem Abkömmling von 2 Ami­no­säu­ren, L-Ala­nin und L-Pro­lin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Ena­la­pril­ma­leat zu Ena­la­prilat hy­dro­ly­siert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu ei­ner erhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und ei­ner Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass XANEF auch den Abbau von Bradykinin, ei­nem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von XANEF spielt, ist noch unklar.

Wirkmechanismus
Der blutdrucksenkende Mechanismus von XANEF wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt XANEF sogar bei Patienten mit nied­rigem Reninspiegel antihypertensiv.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die Anwendung von XANEF bei hypertonen Patienten führt zu ei­ner Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Be­handlung zu ei­ner optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von XANEF ging nicht mit ei­nem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Ak­ti­vi­tät tritt nor­mal­erweise 2-4 Stunden nach oraler Einnahme ei­ner Einzeldosis von Ena­la­pril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4-6 Stunden nach Einnahme be­ob­ach­tet. Die Wirkdauer ist dosis­ab­hängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit es­sen­zi­el­ler Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit ei­ner Abnahme des peripheren ar­te­ri­ellen Widerstandes und ei­ner Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von XANEF nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen ei­ner Salz- oder Flüs­sig­keitsretention. Bei Patienten, die vor Be­handlung mit XANEF eine nied­rige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Ena­la­pril eine Abnahme der Al­bu­minurie sowie der Urin­aus­scheidung von IgG und Gesamtprotein be­ob­ach­tet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von XANEF zumindest additiv. XANEF kann die Entwicklung ei­ner thiazidinduzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Therapie mit Di­gi­ta­lis und Diuretika führte die Be­handlung mit XANEF (oral oder i.v.) zu ei­ner Abnahme des peripheren Widerstandes und des Blutdruckes. Das Herzminutenvolumen nahm zu; die Herzfrequenz, die bei Herzinsuffizienzpatienten nor­mal­erweise erhöht ist, dage­gen nahm ab. Der Lungenkapillardruck war ebenfalls re­du­ziert. Die körperliche Belastbarkeit und der Grad der Herzinsuffizienz (nach den Kriterien der New York Heart Association) wurden ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen blieben bei Langzeittherapie erhalten.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Herzinsuffizienz verzögerte Ena­la­pril die Progression der Dilatation/Vergrößerung des Herzens und der Herzinsuffizienz, erkennbar an der Reduktion des links­ven­trikulären enddiastolischen und systolischen Volumens und der Verbesserung der Ejektionsfraktion.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, plazebokontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Population mit asymptomatischer links­ven­trikulärer Dysfunktion (LVEF < 35 %) untersucht. 4.228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo (n = 2.117) oder Ena­la­pril (n = 2.111). In der Plazebo-Grup­pe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6 %), in der Ena­la­pril-Grup­pe dage­gen zu 630 Fällen (29,8 %) (Risikoreduktion: 29 %; 95 % CI, 21-36 %; p < 0,001). 518 Patienten der Plazebo-Grup­pe (24,5 %) und 434 der Ena­la­pril-Grup­pe (20,6 %) starben an ei­ner neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (Risikoreduktion: 20 %; 95 % CI, 9-30 %; p < 0,001).

In ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, plazebokontrollierten Studie (SOLVD Be­handlungsstudie) wurde eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (EF < 35 %) untersucht. 2.569 Patienten, deren symptomatische Herzinsuffizienz konventionell behandelt wurde, wurden in eine Plazebo-Grup­pe (n = 1.284) oder eine Ena­la­pril-Grup­pe (n = 1.285) randomisiert. In der Plazebo-Grup­pe kam es zu 510 Todesfällen (39,7 %), im Vergleich dazu in der Ena­la­pril-Grup­pe zu 452 Todesfällen (35,2 %) (Risikoreduktion: 16 %; 95 % CI, 5-26 %; p = 0,0036). In der Plazebo-Grup­pe kam es zu 461 Todesfällen kardiovaskulärer Ursache im Vergleich zu 399 Fällen in der Ena­la­pril-Grup­pe (Risikoreduktion: 18 %; 95 % CI, 6-28 %; p < 0,002); dies ist vor allem auf eine Abnahme der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz zurückzuführen (251 in der Plazebo-Grup­pe vs. 209 in der Ena­la­pril-Grup­pe, Risikoreduktion 22 %; 95 % CI, 6-35 %). Weni­ger Patienten starben aufgrund ei­ner Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (736 in der Plazebo-Grup­pe und 613 in der Ena­la­pril-Grup­pe; Risikoreduktion 26 %; 95 % CI, 18-34 %; p < 0,0001). Insgesamt senkte XANEF in der SOLVD Studie bei Patienten mit links­ven­trikulärer Dysfunktion das Risiko, einen Myo­kard­infarkt zu erleiden, um 23 % (95 % CI, 11-34 %; p < 0,001) und das Risiko, aufgrund ei­ner instabilen Angina pectoris ins Krankenhaus eingewiesen zu werden, um 20 % (95 % CI, 9-29 %; p < 0,001).

Kinder und Jugendliche
Bei pä­di­atrischen Patienten über 6 Jahre mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Ena­la­pril vor. In ei­ner klinischen Studie mit 110 hypertonen pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6‑16 Jahren mit Patienten mit ei­nem Gewicht ≥ 20 kg und ei­ner glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73m² erhielten die Patienten mit ei­nem Gewicht < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Ena­la­pril pro Tag; Patienten mit ei­nem Gewicht ≥ 50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Ena­la­pril pro Tag. Die einmal tägliche Gabe von Ena­la­pril senkte den Mindestwert des Blutdrucks in Abhängigkeit von der Dosis. Die dosis­ab­hängige Blutdrucksenkung von Ena­la­pril zeigte sich übereinstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tan­ner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit). Allerdings scheinen die nied­rigsten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg – ent­sprechend durchschnittlich 0,02 mg/kg/Tag – keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirk­samkeit zu haben. Die Maximaldosis, die untersucht wurde, war 0,58 mg/kg/Tag (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil bei pä­di­atrischen Patienten unterschied sich nicht von dem bei Erwachsenen.

Resorption
Ena­la­pril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakon­zentrationen innerhalb ei­ner Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Ena­la­pril in Ta­blet­tenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von XANEF wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Ena­la­pril rasch weitgehend zu Ena­la­prilat hy­dro­ly­siert, ei­nem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer. Die Spitzen­plasmakon­zentrationen von Ena­la­prilat zeigen sich ca. 4 Stunden nach oraler Gabe ei­ner Ena­la­priltablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Ena­la­prilat nach oralen Mehrfachgaben beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden die Steady‑State‑Serum‑Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­prilat ca. 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Verteilung
Im Bereich der therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen liegt die Plas­ma­pro­teinbindung von Ena­la­prilat beim Men­schen nicht über 60 %.

Biotransformation
Außer der Konversion zu Ena­la­prilat liegen keine wei­te­ren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Ena­la­pril vor.

Elimination
Die Ausscheidung von Ena­la­prilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Ena­la­prilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Ena­la­pril (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung
Die Ena­la­pril- und Ena­la­prilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht.
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance 40‑60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Ena­la­prilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Ena­la­prilat nach Mehrfachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2). Ena­la­prilat kann mit­tels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Ena­la­prilat ist mit ei­ner Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Kinder und Jugendliche
Eine pharmakokinetische Studie mit ver­schie­de­nen Dosierungen wurde bei 40 hypertonen Mädchen und Jungen im Alter von 2 Monaten bis zu 16 Jahren durchgeführt, die oral 0,07‑ 0,14 mg/kg Ena­la­pril­ma­leat/Tag erhielten. Insgesamt ergab diese Studie bezüglich der Pharmakokinetik von Ena­la­prilat keine größeren Unterschiede zwischen Kindern und den bekannten Daten von Erwachsenen. Die Daten weisen auf eine Vergrößerung der AUC (bei Normierung auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter hin; diese Vergrößerung der AUC ist jedoch nicht zu beobachten, wenn die Daten auf die Körperoberfläche normiert werden. Im Steady-State betrug die mittlere effektive Akkumulationshalbwertszeit von Ena­la­prilat 14 Stunden.

Stillzeit
Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 µg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 µg/l). Auch zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril 1,7 µg/l (Bereich 1,2 bis 2,3 µg/l). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Men­ge Ena­la­pril bei ei­nem ausschließlich gestillten Säugling auf et­wa 0,16 % der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.
Bei ei­ner Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Ena­la­pril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 µg/l und et­wa neun Stunden nach Einnahme 0,75 µg/l. Die im Verlaufe von 24 Stunden betrug die in der Milch ge­mes­sene Gesamtmenge von Ena­la­pril und Ena­la­prilat 1,44 µg/l bzw. 0,63 µg/l.
Vier Stunden nach ei­ner Einzeldosis von 5 mg Ena­la­pril bei ei­ner Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Ena­la­prilat-Men­gen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2 µg/l).

Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Men­schen. Entsprechend den Studien zur Repro­duktionstoxizität hat Ena­la­pril keine Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht teratogen. In ei­ner Studie, in der weibliche Ratten Ena­la­pril vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu ei­ner erhöhten Todesrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazentagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hem­mer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Fetus), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden.

XANEF 5 mg Ta­blet­ten
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat (198 mg), Ma­gne­si­um­stea­rat, Mais­stär­ke, Mais­quell­stär­ke.

XANEF 10 mg Ta­blet­ten
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat (164 mg), Ma­gne­si­um­stea­rat, Mais­stär­ke, Mais­quell­stär­ke, Farb­stoff Ei­sen(III)-oxid (E 172).

XANEF 20 mg Ta­blet­ten
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat (154 mg), Ma­gne­si­um­stea­rat, Mais­stär­ke, Mais­quell­stär­ke, Farb­stof­fe Ei­sen(III)-oxid (E 172), Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid (E 172).

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

XANEF 5 mg Ta­blet­ten
Alu­mi­ni­umblisterpackungen, verfügbar in Packungen zu 2, 14, 20, 28, 28 x 1, 30, 49 x 1, 50, 56, 98 oder 100 Ta­blet­ten.

XANEF 10 mg Ta­blet­ten
Alu­mi­ni­umblisterpackungen, verfügbar in Packungen zu 28, 30, 49 x 1, 50, 98 oder 100 Ta­blet­ten.

XANEF 20 mg Ta­blet­ten
Alu­mi­ni­umblisterpackungen, verfügbar in Packungen zu 10, 14, 20, 28, 28 x 1, 30, 49 x 1, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 oder 500 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.