Fraxiparine®

- Perioperative Thromboseprophylaxe:

• Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen bei Patienten mit nied­rigem, mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko.

• Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen bei Patienten mit größeren orthopädischen Operationen (z. B. elek­ti­ven Hüftoperationen).

• Prophylaxe ei­ner venösen thromboembolischen Er­krankung bei Patienten mit ei­ner aku­ten Er­krankung (wie z. B. aku­te Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwerer Infektionen sowie rheumatischer Er­krankungen) und eingeschränkter Mobilität mit erhöhtem Risiko für eine venöse Thromboembolie.

• Therapie tiefer Ve­nen­throm­bo­sen.

• Thromboseprophylaxe und Ge­rinnungshemmung bei ex­tra­korporalem Kreislauf während der Hämodialyse und Hämofiltration.

Art der Anwendung
Bei subkutaner Ap­pli­kation von Fraxiparine ist die seitliche Bauchwand der übliche In­jektionsort; alterna­tiv kann Fraxiparine in den Oberschenkel injiziert werden. Der Einstich der In­jektionsnadel erfolgt senkrecht in eine mit Daumen und Zeigefinger gebildete Hautfalte; diese muss bis zum Abschluss der In­jektion vorsichtig, aber gut festgehalten werden. Die Einstichstelle sollte nicht massiert werden. Während ei­ner Dialyse wird Fraxiparine in den ar­te­ri­ellen Schenkel appliziert.

Dosierung

Perioperative Thromboseprophylaxe

Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen

- Bei Patienten mit nied­rigem, mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko
0,3 ml (2.850 I.E. anti-Xa) subkutan 2 Stunden vor der Operation, danach 0,3 ml (2.850 I.E. anti-Xa) subkutan jeden Morgen bis zur vollständigen Mobilisierung des Patienten, mindestens aber für die Dauer von 7 Tagen.

- Bei Patienten mit größeren orthopädischen Operationen (z. B. elek­ti­ven Hüftoperationen)
Die Initialdosierungen sollten 12 Stunden vor und 12 Stunden nach der Operation injiziert werden. Diese Dosen und die folgenden täglichen Einmaldosen sollten in Über­ein­stimmung mit dem im Folgenden aufgeführten Schema an das Körpergewicht angepasst werden. Die Be­handlung sollte so lange wie das Thromboserisiko be­steht - mindestens jedoch 10 Tage - fortgesetzt werden.

Prophylaxe ei­ner venösen thromboembolischen Er­krankung bei Patienten mit ei­ner aku­ten Er­krankung (wie z. B. aku­te Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwerer Infektionen sowie rheumatischer Er­krankungen) und eingeschränkter Mobilität mit erhöhtem Risiko für eine venöse Thromboembolie

Na­dro­pa­rin wird einmal täglich subkutan verabreicht. Die Dosis sollte dem Körpergewicht, wie in der nachstehenden Tabelle angegeben, angepasst werden. Die Be­handlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie das Risiko ei­ner Thromboembolie fort­be­steht.

Bei älteren Patienten ist eventuell eine Dosisreduzierung auf 0,3 ml (2.850 I.E. Anti-Xa) angebracht.

Therapie tiefer Ve­nen­throm­bo­sen

Fraxiparine sollte zweimal täglich (alle 12 Stunden), üblicherweise für die Dauer von 10 Tagen, s.c. injiziert werden, und zwar in ei­ner dem Körpergewicht des Patienten angepassten Dosierung (siehe nachfolgende Tabelle). Mit der Gabe von oralen Antikoagulantien sollte am ersten Tag begonnen werden. Die Be­hand­lungs­dauer mit Fraxiparine beträgt mindestens 5 Tage und sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine aus­reichende orale Antikoagulation erreicht worden ist.

Die Fertigspritzen zu 0,6 ml, 0,8 ml und 1,0 ml weisen eine Graduierung in 0,1-ml-Schritten auf. Für Patienten, die eine Dosierung von 0,5 ml, 0,7 ml oder 0,9 ml ent­sprechend ihrem individuellen Körpergewicht benötigen, kann die korrekte Dosierung dadurch erhalten werden, dass die je­weils höher dosierte Fertigspritze verwendet wird, nachdem die überschüssige Men­ge von 0,1 ml vor Gebrauch entfernt wurde.

Ge­rinnungshemmung während der Hämodialyse und Hämofiltration

Die Dosis muss für jeden Patienten individuell eingestellt werden. Fraxiparine wird üblicherweise je­weils zu Dialysebeginn als Einmaldosis in den ar­te­ri­ellen Schenkel verabreicht. In nachfol­gen­der Tabelle sind die empfohlenen Anfangsdosen für Patienten ohne erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko aufgeführt. Bei Dialysen, die länger als 4 Stunden dauern, kann während der Dialyse zusätzlich eine geringere Dosis verabreicht werden. In Abhängigkeit von den Dialyseergebnissen in den ersten Dialysesitzungen sollten die Dosierungen in den nachfolgenden Dialysesitzungen ent­sprechend angepasst werden.

Kontrollen während der Therapie

Wegen der Gefahr ei­ner He­pa­rin-induzierten Throm­bo­zyto­pe­nie ist die Thrombozytenzahl während der Be­handlung mit Fraxiparine regelmäßig zu kontrollieren.
Kontrollen der Thrombozytenzahlen werden empfohlen vor Beginn der Therapie, am 1. Tag der Therapie und anschließend regelmäßig alle 3 bis 4 Tage sowie am Ende der Therapie.

Gelegentlich tritt zu Beginn der Be­handlung eine leichte, vorübergehende Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 100.000/Mikroliter und 150.000/Mikroliter auf (verursacht durch vorübergehende Thrombozytenaktivierung). Kom­plikationen kommen in diesen Fällen im Allgemeinen nicht vor. Die Be­handlung kann daher fortgeführt werden.

Selten werden Antikörper-vermit­telte schwere Throm­bo­zyto­pe­nien (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100.000/Mikroliter oder ei­nem schnellen Abfall auf weni­ger als 50 % des Ausgangswertes be­ob­ach­tet. Bei nicht sensibilisierten Patienten beginnt der Thrombozytenabfall haupt­säch­lich 6 bis 21 Tage nach Be­handlungsbeginn, bei sensibilisierten unter Umständen innerhalb weni­ger Stunden. Die schwere Form der Throm­bo­zyto­pe­nie kann verbunden sein mit ar­te­ri­ellen und venösen Thrombosen/Thromboembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der In­jektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. In solchen Fällen ist Fraxiparine sofort abzusetzen und eine andere antithrombotische Be­handlung in Betracht zu ziehen. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihm in Zukunft keine He­pa­rin-haltigen Arzneimit­tel mehr an­ge­wendet werden dürfen.

Kinder und Jugendliche

Na­dro­pa­rin wird nicht für Kinder und Jugendliche empfohlen, da die Daten zur Sicherheit und zur Wirk­samkeit nicht aus­reichen, um Dosierungen für Patienten unter 18 Jahren festzulegen.

Ältere Men­schen
Eine Dosis­an­pas­sung für ältere Patienten ist nicht notwendig, es sei denn, es liegt eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn der Be­handlung zu überprüfen (siehe Beeinträchtigung der Nierenfunktion unten und unter Abschnitt 5.2).

Prophylaxe ei­ner venösen thromboembolischen Er­krankung bei Patienten mit ei­ner aku­ten Er­krankung (wie z. B. aku­te Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwerer Infektionen sowie rheumatischer Er­krankungen) und eingeschränkter Mobilität mit erhöhtem Risiko für eine venöse Thromboembolie:

Bei älteren Patienten ist eventuell eine Dosisreduzierung auf 0,3 ml (2.850 I.E. Anti-Xa) angebracht.

Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit ei­ner Beeinträchtigung der Le­berfunktion durchgeführt.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Mittelgradige und schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist mit steigender Exposition ge­genüber Na­dro­pa­rin verbunden. Diese Patienten unterliegen ei­nem erhöhten Risiko ei­ner Thromboembolie und ei­ner Hämorrhagie.

- Therapie tiefer Ve­nen­throm­bo­sen

Werden Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3) wegen ei­ner tiefen Ve­nen­throm­bo­se behandelt, so sollten die Laborwerte überwacht werden, vorzugsweise anhand von anti-Xa-Spiegel-Bestimmungen (amidolytische Methode mit chromogenem Substrat). Die anti-Xa-Ak­ti­vi­tät kann am 2. und 4. Tag kontrolliert werden, et­wa 3 Stunden nach s.c. Ap­pli­kation, und sollte im Bereich 0,5 bis 1,2 I.E. anti-Xa/ml liegen.

- Prophylaxe thromboembolischer Störungen

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≥ 50 ml/min) ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich.

Falls angesichts der individuellen Risikofak­toren für Hämorrhagie und Thromboembolie bei Patienten mit mit­telgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≥ 30 ml/min und < 50 ml/min) vom verschreibenden Arzt eine Dosisreduktion als ange­mes­sen erachtet wird, sollte die Dosis um 25 bis 33 % re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Na­dro­pa­rin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3, Ge­gen­anzeigen).

Fraxiparine darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Na­dro­pa­rin-Cal­cium, ge­gen He­pa­rin oder He­pa­rinderivate, einschließlich sons­ti­ger niedermolekularer He­pa­rine, oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Be­stand­tei­le

• Aktuellen oder aus der Anamnese bekannten He­pa­rin-assoziierten Throm­bo­zyto­pe­nien (Typ II) oder aus der Anamnese bekannten Na­dro­pa­rin-assoziierten Throm­bo­zyto­pe­nien (siehe Abschnitt 4.4)

• Intraokularen Blutungen oder anderen aktiven Blutungsprozessen oder erhöhtem Risiko für Blutungen in Bezug auf Störungen der Hämostase (hämorrhagische Diathese, Mangel an Ge­rin­nungs­fak­toren, schwere Throm­bo­zyto­pe­nie), außer bei Verbrauchskoagulopathie, die nicht durch He­pa­rin induziert ist

• Organläsionen, die zu Blutungen neigen kön­nen, wie aku­ten Magen-Darm-Geschwüren, ze­re­bralen Blutungen und ze­re­bralem Aneurysma

  • Hämorrhagischem Schlaganfall

  • Akut infektiöser Endokarditis

• Schwerem, unkontrollierbarem Blut­hoch­druck

• Schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion

• Schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min), ausgenommen bei Hämodialysebehandlung

• Verletzungen und operativen Eingriffen am Zentralnervensystem sowie am Auge und Ohr

• Retinopathien, Glaskörperblutungen

• Abortus imminens

• Be­handlung von tiefen Ve­nen­throm­bo­sen: Regionalanästhesie (Spinal- oder Epiduralanästhesie), Lumbalpunktion

Throm­bo­zyto­pe­nie und Störungen der Thrombozytenfunktion.

He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie

Aufgrund der Möglichkeit ei­ner He­pa­rin-induzierten Throm­bo­zyto­pe­nie sollte die Thrombozytenzahl während der gesamten Dauer der Na­dro­pa­rin-Be­handlung kontrolliert werden.

Es wurden seltene Fälle ei­ner He­pa­rin-induzierten Throm­bo­zyto­pe­nie, die ge­le­gentlich schwer verliefen, berichtet, diese kön­nen mit ar­te­ri­eller oder venöser Thrombose verbunden sein. Eine derartige Di­a­gno­se sollte in den folgenden Situationen in Erwägung gezogen werden:

• Throm­bo­zyto­pe­nie

• Jede signifikante Reduktion der Thrombozytenzahl (30 bis 50 % im Vergleich zum Ausgangswert)

• Verschlechterung der initialen Thrombose im Verlauf der Therapie

• Thrombose, die im Verlauf der Therapie auftritt

• Verbrauchskoagulopathie

In diesem Fall muss die Na­dro­pa­rin-Be­handlung abgebrochen werden.

Diese Effekte sind wahrscheinlich immuno-allergischer Natur und werden im Fall ei­ner ersten Be­handlung haupt­säch­lich zwischen dem 5. und dem 21. Be­handlungstag berichtet. Sie kön­nen aber auch wesentlich früher auftreten, wenn aus der Anamnese eine He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie hervorgeht.

Falls in der Vorgeschichte eine Throm­bo­zyto­pe­nie mit He­pa­rin aufgetreten ist (entweder Standard- oder niedermolekulares He­pa­rin), kann eine Be­handlung mit Na­dro­pa­rin, falls notwendig, in Erwägung gezogen werden. In solchen Fällen ist mindestens täglich eine sorgfältige klinische Überwachung und die Kontrolle der Thrombozytenzahl durchzuführen. Falls eine Throm­bo­zyto­pe­nie auftritt, sollte die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Wenn eine Throm­bo­zyto­pe­nie mit He­pa­rin auftritt (entweder Standardhe­parin oder niedermolekulares He­pa­rin), sollte die Substitution mit ei­ner anderen Antithrombotika-Klasse in Erwägung gezogen werden. Falls nicht verfügbar kann die Substitution mit ei­nem anderen niedermolekularen He­pa­rin in Betracht gezogen werden, wenn die Anwendung von He­pa­rin unumgänglich ist. In solchen Fällen sollte die Kontrolle der Thrombozytenzahl mindestens täglich erfolgen und die Be­handlung sollte so schnell wie möglich abgebrochen werden, da Fälle ei­ner initialen Throm­bo­zyto­pe­nie beschrieben wurden, die nach der Substitution fortdauerten (siehe Abschnitt 4.3).

In-vitro-Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionstests sind bei der Di­a­gno­se der He­pa­rin-induzierten Throm­bo­zyto­pe­nie nur von begrenztem Wert.

Vorsicht sollte ausgeübt werden, wenn Na­dro­pa­rin in den folgenden Situationen an­ge­wendet wird, da diese mit ei­nem erhöhten Risiko für Blutungen verbunden sein kön­nen:

• Le­berinsuffizienz

• Schwere ar­te­ri­elle Hypertonie

• Peptische Ulzeration in der Vorgeschichte, bei Verdacht auf in­tra­kra­ni­el­le Tumore mit Blu­tungs­nei­gung oder anderen or­ganischen Läsionen, die zur Blutung neigen

• Gefäßerkrankungen der Chorio-Retina

• Während der postoperativen Phase nach ei­ner Operation am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge

• Gleichzeitige Be­handlung mit oralen Antikoagulantien

Fraxiparine sollte nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber- oder der Pan­kre­asfunktion, bei Nieren- und/oder Harnleitersteinen, bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die den Serum-Ka­li­umspiegel erhöhen, sowie bei Patienten, die sich vor kur­zem ei­ner Operation unterzogen haben und eine hochdosierte Fraxiparine-Be­handlung erhalten.

Hyperkaliämie

He­pa­rin kann die adrenale Se­kre­tion von Aldosteron unterdrücken, was zu ei­ner Hyperkaliämie führen kann, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Ka­li­um­plas­ma­spie­gel oder bei Patienten mit Risiko für erhöhte Ka­li­um­plas­ma­spie­gel, wie Diabetes mellitus, dauerhafter Beeinträchtigung der Nierenfunktion, vorbe­ste­hen­der stoffwechselbedingter Azidose oder der Einnahme von Medikamenten, die den Ka­li­um­plas­ma­spie­gel erhöhen (z. B. ACE-Hem­mer [Angiotensin-Converting-Enzym], nicht-steroidale Antiphlogistika [NSAIDs]). Das Risiko ei­ner Hyperkaliämie scheint mit der Dauer der Therapie anzusteigen, ist aber in der Regel reversibel. Die Ka­li­um­plas­ma­spie­gel sollten bei Risikopatienten kontrolliert werden.

Spinal- oder Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion und die be­glei­ten­de Gabe von Arzneimit­teln

Wegen der Gefahr ei­ner Hämatombildung, welche zu anhaltenden neurologischen Ausfallerscheinungen und Paraplegie führen kann, sind Lumbalpunktion, Spinal- oder Epiduralanästhesie kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die eine kurative Be­handlung mit Fraxiparine erhalten (siehe Abschnitt 4.3). Fraxiparine sollte unter Vorsicht und nach sorgfältiger in­di­vi­du­el­ler Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten an­ge­wendet werden, die eine präventive Be­handlung erhalten und die eine Lumbalpunktion, Spinal- oder Epiduralanästhesie bekommen. Das Risiko ei­nes spi­nalen/epiduralen Hämatoms wird erhöht durch einen epiduralen Verweil-Katheter oder durch die gleichzeitige Gabe von anderen Medikamenten, die ebenfalls die Blut­ge­rinnung beeinflussen, wie NSAIDs, Plättchenaggregationshemmer oder andere Antikoagulantien. Das Risiko scheint sich auch durch trau­matische oder wiederholte Epidural- oder Spinalpunktionen zu erhöhen. Bisher liegen keine Ergebnisse aus ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien vor, die die sichere Anwendung hö­he­rer Dosen von Fraxiparine (wie z. B. zur Prophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen bei Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko an­ge­wendet) bei gleichzeitiger Anwendung rückenmarksnaher Anästhesieverfahren belegen.

Daher sollte die gleichzeitige Verschreibung ei­ner neuraxialen Blockade und ei­ner Therapie mit Antikoagulantien in folgenden Situationen nach sorgfältiger in­di­vi­du­el­ler Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen:

• Bei Patienten, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss der Nutzen ei­ner neuraxialen Blockade sorgfältig ge­gen die Risiken abgewogen werden.

  
  

• Bei Patienten, für die eine elektive Operation mit neuraxialer Blockade geplant ist, muss der Nutzen ei­ner antikoagulativen Therapie sorgfältig ge­gen die Risiken abgewogen werden.

Im Fall von Patienten mit Lumbalpunktion, Spinal- oder Epiduralanästhesie sollten mindestens 12 Stunden zwischen der Na­dro­pa­rin-In­jektion bei pro­phy­laktischer Dosis, oder 24 Stunden bei Be­handlungsdosis, und der Einführung oder der Entfernung des Spinal-/Epiduralkatheters oder der Nadel vergehen, wobei die Produkteigenschaften und das Patientenprofil berücksichtigt werden sollten. Für Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion kön­nen längere Intervalle erwogen werden. Nachfolgende Dosen sollten erst verabreicht werden, wenn mindestens vier Stunden vergangen sind. Die erneute Ver­ab­rei­chung von Na­dro­pa­rin sollte verschoben werden, bis der chirurgische Eingriff beendet ist.

Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen neurologischer Beeinträchtigung, wie Rü­cken­schmerz, sensorische und mo­to­ri­sche Defizite (Taubheitsgefühl und Schwäche in den unteren Ex­tre­mi­tä­ten), Darm- und/oder Blasenfunktionsstörung, häufig kontrolliert werden. Falls eine neurologische Störung festgestellt wird, sollte unverzüglich mit ei­ner Be­handlung begonnen werden. Das Krankenpflegepersonal sollte darin ausgebildet sein, solche Anzeichen und Symptome zu erkennen. Die Patienten sollten angewiesen werden ihren Arzt unverzüglich zu informieren, falls sie ei­nes dieser Symptome wahrnehmen.

Falls Anzeichen oder Symptome von spi­nalen Hämatomen vermutet werden, sollte umgehend eine Di­a­gno­se­stel­lung und Be­handlung, einschließlich Rückenmarksdekompression, eingeleitet werden.

Falls während des Setzens des Katheters eine signifikante oder offensichtliche Blutung auftritt, sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung stattfinden, bevor mit der He­pa­rin-Therapie begonnen oder diese fortgesetzt wird.

Salicylate, nicht-steroidale Antiphlogistika und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer

In der Prophylaxe oder Be­handlung venöser thromboembolischer Er­krankungen und zur Vorbeugung der Ge­rinnung während der Hämodialyse wird die gleichzeitige Anwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, anderen Salicylaten, nicht-steroidalen Antiphlogistika und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­ner Blutung erhöhen kön­nen. Wo solche Kombinationen nicht vermieden werden kön­nen, sollte eine sorgfältige klinische und biologische Überwachung durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Fraxiparine bei Kindern liegen keine klinischen Er­fahrungen vor.
Die Anwendung von Fraxiparine bei Kindern wird deshalb nicht empfohlen, bis wei­te­re Daten vorliegen.

Ältere Men­schen

Es wird empfohlen, vor Beginn der Be­handlung die Nierenfunktion zu überprüfen (siehe Abschnitt 4.3).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Na­dro­pa­rin wird haupt­säch­lich über die Niere ausgeschieden, was zu erhöhter Na­dro­pa­rin-Exposition bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung führt (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden, da sie ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko ausgesetzt sind.

Für Patienten mit leichter bis mit­telgradiger Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance ≥ 30 ml/min und < 60 ml/min), die eine kurative Be­handlung erhalten, kann eine re­du­zierte Dosis in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Entscheidung, ob eine Dosisreduktion für einen Patienten, der eine pro­phy­laktische Therapie erhält und eine Krea­tinin-Clearance ≥ 30 und < 50 ml/min aufweist, ange­mes­sen ist, sollte auf Ba­sis der ärztlichen Bewertung des individuellen Patientenrisikos für eine Blutung versus dem Risiko ei­ner Thromboembolie erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Hautnekrosen

In sehr seltenen Fällen wurden unter Standard- oder niedermolekularem He­pa­rin Hautnekrosen, gewöhnlich an der Einstichstelle, be­ob­ach­tet, denen eine Purpura oder infiltrierte oder schmerzhafte erythematöse Hautstellen, mit oder ohne generellen Symptomen, vorangingen. In diesen Fällen sollte die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Latex-Allergie

Der Nadelschutz der Fertigspritzen kann Na­tur­kaut­schuk enthalten, der bei auf Latex empfindlich re­agierenden Personen schwere allergische Reaktionen auslösen kann.

Fraxiparine darf nicht intramuskulär oder intravenös injiziert werden.

Aufgrund des Risikos der Bildung von Hämatomen während der Fraxiparine-Therapie sollte die intramuskuläre In­jektion anderer Arzneimit­tel vermieden werden.

Na­dro­pa­rin sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten, die orale Antikoagulantien, systemische (Gluco-) Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Dex­trane erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (oder anderen Salicylaten), nicht-steroidalen Antiphlogistika und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern wird nicht empfohlen, da diese das Risiko für eine Blutung erhöhen kön­nen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wechselwirkung von He­pa­rin mit Ni­tro­gly­ce­rin intravenös, die zu ei­ner Wirkungsabschwächung von He­pa­rin führen kann, kann für Fraxiparine nicht ausgeschlossen werden. Arzneimit­tel, die den Ka­li­umspiegel im Serum erhöhen, dürfen nur unter besonders sorgfältiger me­di­zinischer Überwachung gleichzeitig mit Fraxiparine an­ge­wendet werden.

Die Gabe von Fraxiparine sollte bei Patienten, die auf orale Antikoagulantien umgestellt werden, so lange fortgesetzt werden, bis eine stabile INR (In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio) im gewünschten Bereich erreicht worden ist.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Studien zur Wirkung von Na­dro­pa­rin auf die Fertilität vor.

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf fruchtschädigende oder fetotoxische Einflüsse ergeben. Es liegen jedoch nur begrenzte klinische Informationen über eine Plazentagängigkeit vor. Er­fahrungen, beruhend auf ei­ner begrenzten Zahl von Anwendungen von Na­dro­pa­rin während der Schwangerschaft, haben keine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen gezeigt. Weitere epidemiologische Daten liegen nicht vor. Deshalb wird eine Anwendung von Fraxiparine während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, dass der therapeutische Nutzen das po­ten­zielle Risiko übersteigt.

Stillzeit
Es liegen nur begrenzte Informationen darüber vor, ob Na­dro­pa­rin-Cal­cium in die Muttermilch übergeht. Deshalb wird von ei­ner Anwendung von Fraxiparine während der Stillzeit abgeraten.

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen verfügbar.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen hämorrhagische Manifestationen, leichte Hämatome an der In­jektionsstelle, offene oder versteckte Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastroin­tes­ti­nal- und Uro­ge­ni­tal­trak­tes), erhöhte Transaminasen, Reaktionen an der In­jektionsstelle, ein Anstieg der Serum-Ka­li­um-Kon­zen­tra­tion und ein Anstieg der Amino­trans­fera­sen-, Gam­ma-GT-, LDH- und Li­pa­se-Kon­zen­tra­tion.

Bei et­wa 3 % der pro­phy­laktisch behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit angegeben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Fälle von schweren unerwünschten Arzneimit­telwirkungen, wie z. B. in­tra­kra­ni­el­le Blutungen und Augenblutungen, wurden ebenfalls berichtet.
Peridurale Blutungen im Lumbalbereich nach Katheter-Spi­nal­anästhesie, die zu Paraplegie führten, wurden be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen:

Bei Hämodialyse-Patienten und bei der aku­ten Therapie der tiefen Ve­nen­throm­bo­se sollte die Verlängerung des aPTT-Wertes nur als Ausmaß der Überdosierung betrachtet werden. Dosis­er­höhungen mit dem Ziel ei­ner aPTT-Verlängerung bergen die Gefahr ei­ner Überdosierung oder von Blutungen in sich. Blutungen stellen das Hauptzeichen ei­ner Überdosierung dar. Eine Überwachung der Thrombozytenzahl und anderer Ge­rinnungsparameter ist anzuraten.

Geringfügige Blutungen erfordern selten eine spezifische Be­handlung, häufig ist es aus­reichend, die nächste Fraxiparine-Dosis zu reduzieren oder zu verzögern. Die Gabe von Pro­ta­min­sul­fat sollte nur erwogen werden, wenn der Zustand des Patienten ernst ist.
Die gerinnungshemmende Wirkung von Fraxiparine wird weitgehend neu­tralisiert, aber es verbleibt eine gewisse anti-Xa-Restaktivität (et­wa 25 %). 6 mg Pro­ta­min­sul­fat neu­tralisieren et­wa 950 I.E. anti-Xa Na­dro­pa­rin. Bei der Men­ge an Pro­ta­min, die injiziert werden soll, sollte die Zeit berücksichtigt werden, die seit der He­pa­rin-In­jektion vergangen ist; eine Reduktion der Pro­ta­min-Dosis kann ange­mes­sen sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotikum
ATC-Code: B01A B06

Fraxiparine ist das Cal­cium­salz von Na­dro­pa­rin, ei­nem niedermolekularen He­pa­rin mit ei­nem mittleren Molekulargewicht von et­wa 4.500 Dalton; es wird durch Depolymerisation von Standardhe­parin her­ge­stellt. Strukturell handelt es sich um ein Glykosaminoglykan. Na­dro­pa­rin hemmt vor allem den Faktor Xa sowie in geringerem Ausmaß Throm­bin. Die Hemmung wird teil­weise über den Plasmaproteasehemmer Anti­throm­bin III vermit­telt. Na­dro­pa­rin hat im Vergleich zu He­pa­rin eine geringere Wirkung auf die Thrombozytenfunktion und -aggregation und nur einen geringen Einfluss auf die primäre Blutstillung. Die biologische Ak­ti­vi­tät verschiedener niedermolekularer He­pa­rine kann nicht mit ei­nem Test ausgedrückt werden, der einfache Dosisvergleiche zwischen ver­schie­de­nen Präparaten erlaubt.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden über die Messung der anti-Xa-Ak­ti­vi­tät im Plasma bestimmt. Nach subkutaner In­jektion wird die maximale anti-Xa-Ak­ti­vi­tät (C_max) nach et­wa 3 Stunden (t_max) erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit nach subkutaner In­jektion beträgt et­wa 3,5 Stunden. Nach intravenöser In­jektion wird die maximale anti-Xa-Kon­zen­tra­tion im Plasma innerhalb von weni­ger als 10 Minuten erreicht, die Halbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden. Die Bioverfügbarkeit hinsichtlich der anti-Xa-Ak­ti­vi­tät ist fast vollständig (et­wa 98 %).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Im Rahmen ei­ner klinischen Studie über die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Na­dro­pa­rin bei Patienten mit ei­ner Beeinträchtigung der Nierenfunktion unterschiedlicher Ausprägung wurde eine Korrelation zwischen der Na­dro­pa­rin-Clearance und der Krea­tinin-Clearance festgestellt.
Im Vergleich zu gesunden Probanden waren bei Patienten mit mit­telgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 36–43 ml/min) sowohl die mittlere AUC wie auch die Eliminationshalbwertszeit um 52 bzw. 39 % erhöht. Bei diesen Patienten war die mittlere Plasma-Clearance von Na­dro­pa­rin auf 63 % des Normalwerts gesenkt. In der Studie wurden starke interindividuelle Schwan­kun­gen be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 10–20 ml/min) waren die mittlere AUC und die Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um 95 bzw. 112 % erhöht. Die Plasma-Clearance von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 50 % vermindert. Bei Hämodialyse-Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 3–6 ml/min) waren die mittlere AUC und die Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um 62 % bzw. 65 % erhöht. Die Plasma-Clearance von Hämodialyse-Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 67 % vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nicht relevant.

Cal­cium­hy­dro­xid/Salz­säu­re 10 % (zur pH-Einstellung), Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Fertigspritze, be­ste­hend aus ei­nem Typ-I-Glaszylinder mit Edelstahlkanüle und Nadelschutz aus Natur- und/oder Styrol-Bu­ta­dien-Kaut­schuk, ei­nem Sicherheitszylinder aus Polypropylen und ei­nem Kolben mit Dichtlippe aus Butylchlo­rid-Elas­to­mer.

Fraxiparine 0,3:
Packungen mit 10, 20, 50 und 100 nicht graduierten Fertigspritzen zu je 0,3 ml In­jektionslösung,
Klinikpackungen mit 10 und 100 nicht graduierten Fertigspritzen zu je 0,3 ml In­jektionslösung.

Fraxiparine 0,4:
Packungen mit 10 und 20 nicht graduierten Fertigspritzen zu je 0,4 ml In­jektionslösung, Klinikpackungen mit 10 und 100 nicht graduierten Fertigspritzen zu je 0,4 ml In­jektionslösung.

Fraxiparine 0,6:
Packungen mit 10, 20 und 50 graduierten Fertigspritzen zu je 0,6 ml In­jektionslösung, Klinikpackungen mit 10 und 100 graduierten Fertigspritzen zu je 0,6 ml In­jektionslösung.

Fraxiparine 0,8:
Packungen mit 10, 20 und 50 graduierten Fertigspritzen zu je 0,8 ml In­jektionslösung, Klinikpackungen mit 10 und 100 graduierten Fertigspritzen zu je 0,8 ml In­jektionslösung.

Fraxiparine 1,0:
Packungen mit 10 und 20 graduierten Fertigspritzen zu je 1,0 ml In­jektionslösung,
Klinikpackungen mit 100 graduierten Fertigspritzen zu je 1,0 ml In­jektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweis für die Handhabung:

Vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung prüfen. Verwerfen Sie In­jektionslösungen, deren Aussehen sich geändert hat. Nur für den einmaligen Gebrauch. Verwerfen Sie unverbrauchte Restlösungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.