Alphagan^® 0,2% m/V (2 mg/ml) Augentropfen, Lösung

Senkung des erhöhten in­tra­oku­laren Drucks (IOD) bei Patienten mit Of­fen­win­kel­glau­kom oder okulärer Hypertension.

• Als Mo­notherapie bei Patienten, bei denen eine Therapie mit topischen Be­ta­blo­ckern kon­tra­in­di­ziert ist.

• Als Zusatztherapie zu anderen in­tra­oku­lardrucksenkenden Arzneimit­teln, wenn der Zielwert für den in­tra­oku­laren Druck nicht mit ei­ner einzelnen Substanz erreicht werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Dosierungsempfehlung bei Erwachsenen (einschließlich älteren Patienten)

Es wird empfohlen, zweimal täglich mit ei­nem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden einen Tropfen Alphagan in das/die betroffene/n Auge/n einzutropfen. Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz

Alphagan wurde bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine klinischen Studien bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) durchgeführt.

Alphagan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren und ist bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.9). Es ist bekannt, dass bei Neugeborenen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten kön­nen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Alphagan ist bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Wie auch bei anderen Augentropfen wird empfohlen, den Tränensack am inneren Augenwinkel für 1 Minute zu komprimieren (punktuelles Verschließen), um eine eventuelle systemische Resorption zu reduzieren. Dies sollte unmit­telbar nach jeder Instillation der Augentropfen erfolgen. Dies kann zu ei­ner Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen und zu ei­ner hö­he­ren lokalen Wirk­samkeit führen. Um eine Kontamination des Auges oder der Augentropfen zu vermeiden, darf die Tropferspitze nicht mit irgendei­ner Oberfläche in Kontakt kommen.

Wenn mehr als ein topisches Augenarzneimit­tel an­ge­wendet werden soll, muss die Anwendung der ver­schie­de­nen Arzneimit­tel je­weils 5-15 Minuten auseinander liegen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Neugeborene und Kleinkinder (unter 2 Jahren) (siehe Abschnitt 4.8).

• Patienten, die eine Therapie mit Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern (MAO‑Hem­mer) erhalten, sowie Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die nor­adre­ner­ge Neurotransmission beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mian­se­rin).

Kinder und Jugendliche

Kinder im Alter von 2 Jahren und älter, insbesondere Kinder in der Altersgruppe von 2-7 Jahren und/oder mit ei­nem Körpergewicht ≤ 20 kg, sollten mit Vorsicht behandelt und aufgrund des häufigen Auftretens sowie der Schwere von Som­no­lenz engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Herzerkrankungen

Bei der Be­handlung von Patienten mit schweren oder instabilen und unbehandelten Herz-Kreislauf-Er­krankungen ist mit Vorsicht vorzugehen.

Augenerkrankungen

Bei einigen Patienten (12,7 %) trat im Rahmen der klinischen Prüfungen unter Alphagan eine allergische Reaktion der Augen auf (Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8). Im Falle ei­nes Auftretens allergischer Reaktionen sollte die Be­handlung mit Alphagan unterbrochen werden.
Über verzögerte okulare Über­emp­find­lich­keitsreaktionen unter Alphagan 0,2 % ist berichtet worden. Wie berichtet wurde, waren diese zum Teil mit ei­nem Anstieg des Augeninnendrucks verbunden.

Gefäßerkrankungen

Alphagan darf bei Patienten mit De­pressionen, Zerebral- oder Koronarinsuffizienz, Raynaud-Syn­drom, Or­thostasesyndrom oder Thrombangiitis obliterans nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­ber‑ und Niereninsuffizienz

Alphagan wurde bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion nicht untersucht. Bei der Be­handlung solcher Patienten ist Vorsicht geboten.

Benz­al­ko­nium­chlo­rid

Das in Alphagan enthaltene Kon­ser­vie­rungs­mit­tel Benz­al­ko­nium­chlo­rid kann Rei­zun­gen am Auge und tro­ckene Augen hervorrufen und kann den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benz­al­ko­nium­chlo­rid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden.

Alphagan sollte bei Patienten mit tro­ckenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.

Alphagan ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die eine Therapie mit Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern (MAO) erhalten sowie bei Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die nor­adre­ner­ge Neurotransmission beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mian­se­rin), (siehe Abschnitt 4.3).

Obwohl mit Alphagan keine speziellen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln durchgeführt wurden, sollte die Möglichkeit ei­nes verstärkenden Effekts in Verbindung mit zen­traldämpfenden Sub­stan­zen (Al­ko­hol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Erwägung gezogen werden.

Es liegen keine Daten über den An­teil frei zirkulierender Ka­te­chol­amine nach der Anwendung von Alphagan vor. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die die Aufnahme und den Metabolismus zirkulierender Amine beeinflussen kön­nen, wie z. B. Chlorpromazin, Me­thyl­phe­ni­dat, Re­ser­pin.

Nach Anwendung von Alphagan wurde bei einigen Patienten ein klinisch unbedeutender Blutdruckabfall be­ob­ach­tet. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Antihypertonika und/oder Di­gi­ta­lisglykosiden mit Alphagan ist Vorsicht geboten.

Vorsicht ist geboten bei Erstverabreichung (oder Dosierungsänderung) ei­nes gleichzeitig systemisch angewandten Arzneimit­tels (ungeachtet der phar­ma­zeu­ti­schen Form), das Wechselwirkungen mit α‑adrenergen Agonisten verursachen oder diese in ihrer Wirkung beeinflussen kann, wie z. B. Adrenorezeptor-Agonisten oder Antagonisten (z. B. Iso­prenalin, Prazosin).

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. In Tierversuchen konnten unter Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] keine teratogenen Wirkungen festgestellt werden. Bei Ka­nin­chen zeigte Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] bei Plasmawerten, die höher lagen als bei der Anwendung beim Men­schen, erhöhte Präimplantationsverluste sowie postnatale Wachstumsverzögerungen.
Alphagan darf während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus überwiegt. Zur Verminderung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bri­mo­ni­din beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Bei der Ratte wird der Wirkstoff in die Muttermilch sezerniert. Alphagan darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Alphagan kann Müdigkeit und/oder Som­no­lenz verursachen, was die Fahrtüchtigkeit oder die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann. Alphagan kann verschwommenes Sehen und/oder Seh­stö­run­gen verursachen, was die Fahrtüchtigkeit oder die Fä­higkeit Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann, insbesondere nachts oder bei verminderter Beleuchtung. Der Patient sollte warten, bis diese Symptome abgeklungen sind, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen, die bei 25,9 bis 31,2 % der Patienten auftreten, sind Mundtro­ckenheit, okulare Hyperämie und Augenbrennen/-stechen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen vorübergehend und im Allgemeinen nicht so schwerwiegend, dass sie eine Unterbrechung der Be­handlung erfordern.

Symptome von allergischen Reaktionen am Auge traten bei 12,7 % der Patienten in klinischen Studien auf (11,5 % der Patienten wurden aus diesen Gründen aus der klinischen Studie ausgeschlossen). Bei der Mehrzahl der Patienten traten diese Beschwerden nach drei bis neun Monaten auf.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Bei den Häufigkeitsangaben zum Auftreten von Nebenwirkungen wurden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000),
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen

Nach Markteinführung traten bei der Anwendung von Alphagan in der klinischen Praxis folgende Nebenwirkungen auf. Da diese Nebenwirkungen von ei­ner Population unbekannter Größe freiwillig gemeldet werden, können keine Abschätzungen der Häufigkeiten erfolgen.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die nach Markteinführung bekannt geworden sind

In Fällen, bei denen Bri­mo­ni­din als Teil ei­ner medikamentösen Be­handlung des kongenitalen Glaukoms eingesetzt wurde, wurden bei Neugeborenen und Kleinkindern, die Bri­mo­ni­din erhielten, Symptome ei­ner Bri­mo­ni­din-Überdosierung wie Bewusstlosigkeit, Lethargie, Som­no­lenz, Hypotonie, ernied­rigter Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Zyanose, Blässe, Atem­de­pression und Apnoe berichtet (siehe Abschnitt 4.3).

In ei­ner Phase-3-Studie über drei Monate an 2-7-jährigen Kindern mit Glaukom, das mit Be­ta­blo­ckern nur unzureichend kontrolliert werden konnte, wurde mit Alphagan als Zusatztherapie ein häufiges Auftreten von Som­no­lenz (55 %) berichtet. Bei 8 % der Kinder war dies schwerwiegend und führte bei 13 % der Kinder zum Therapieabbruch. Die Inzidenz von Som­no­lenz nahm mit zunehmendem Alter ab und lag in der Altersgruppe der Siebenjährigen am nied­rigsten (25 %), wurde jedoch stärker vom Körpergewicht beeinflusst und trat häufiger bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht ≤ 20 kg (63 %) auf als bei Kindern mit ei­nem Gewicht > 20 kg (25 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Ophthalmische Überdosierung (bei Erwachsenen):

Bei den eingegangenen Meldungen ent­sprachen die berichteten Er­eignisse im Allgemeinen denen, die bereits als unerwünschte Wirkungen gelistet sind.

Systemische Überdosierung durch versehentliche Einnahme (bei Erwachsenen):

Es liegen nur sehr begrenzte Informationen bezüglich ei­ner versehentlichen Einnahme von Bri­mo­ni­din bei Erwachsenen vor. Als einzige unerwünschte Wirkung wurde bislang eine Hypotonie berichtet. Es wurde berichtet, dass der hypotensiven Episode eine Rebound-Hypertonie folgte.

Die Be­handlung ei­ner oralen Überdosierung umfasst unterstützende und symptomatische Therapiemaßnahmen; die Atemwege des Patienten sind frei zu halten.

Im Zusammenhang mit oralen Überdosierungen von anderen α₂-Agonisten wurden Symptome wie z. B. Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmie, Miosis, Apnoe, ernied­rigter Muskeltonus, Hypothermie, Atem­de­pression und Krampfanfall berichtet.

Kinder und Jugendliche

Berichte über schwerwiegende unerwünschte Effekte nach versehentlicher Einnahme von Alphagan durch pä­di­atrische Patienten wurden publiziert oder gemeldet. Die Patienten zeigten Symptome ei­ner zen­tral­ner­vösen De­pression, typischerweise temporäres Koma oder einen re­du­zierten Be­wusst­seinsgrad, Lethargie, Som­no­lenz, ernied­rigten Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atem­de­pression und Apnoe, und bedurften intensivme­di­zinischer Versorgung, soweit angezeigt mit Intubation. Von allen Patienten wurde eine vollständige Erholung, meist innerhalb 6-24 Stunden, berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sympathomimetika in der Glaukomtherapie, ATC-Code: S01EA 05.

Bri­mo­ni­din ist ein α₂-adrenerger Rezeptor-Agonist, der eine 1000‑fach hö­he­re Selektivität ge­genüber dem α₂-adrenergen Rezeptor als ge­genüber dem α₁-adrenergen Rezeptor besitzt.

Diese Selektivität hat keine My­dri­asis zur Folge und bei xenogenen Transplantaten menschlicher Retinazellen kommt es nicht zur Vasokonstriktion in den Mikrogefäßen.

Die topische Anwendung von Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] verringert den in­tra­oku­laren Druck (IOD) beim Men­schen mit minimalen Auswirkungen auf die kardiovaskulären oder pulmonalen Parameter.

Bei Patienten mit Bronchialasthma liegen nur begrenzte Daten vor. Bei diesen Patienten wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Die Wirkung von Alphagan setzt schnell ein, wobei die maximale okulare hypotensive Wirkung zwei Stunden nach Ap­pli­kation erreicht wird. In zwei Studien, die über ein Jahr dauerten, senkte Alphagan den Augeninnendruck um durchschnittlich et­wa 4 – 6 mmHg.

Fluorometrische Studien an Tieren und Men­schen geben Grund zu der Annahme, dass Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] einen zweifachen Wirkmechanismus besitzt. Man nimmt an, dass Alphagan den IOD durch Reduzierung der Bildung von Augenkammerwasser und durch Erhöhung des uveoskleralen Abflusses verringert.

Klinische Studien zeigen die Wirk­samkeit von Alphagan in Kombination mit topischen Be­ta­blo­ckern. Kurzzeitstudien zeigen ferner eine klinisch relevante additive Wirkung von Alphagan in Kombination mit Tra­vo­prost (6 Wochen) und Latanoprost (3 Monate).

Allgemeine Charakteristika
Nach der zweimal täglichen okularen Anwendung ei­ner 0,2%igen Lö­sung über 10 Tage waren die Plasmakon­zentrationen nied­rig (der mittlere C_max-Wert lag bei 0,06 ng/ml). Nach mehr­fachem Eintropfen (2-mal täglich über 10 Tage) zeigte sich eine leichte Akkumulation im Blut. Der Bereich unter der Plasmakon­zentration-Zeit-Kurve über 12 Stunden im steady-state (AUC_0-12h) lag bei 0,31 ng•h/ml, im Vergleich zu 0,23 ng•h/ml nach der ersten Dosis. Die mittlere Halbwertszeit betrug nach topischer Ap­pli­kation beim Men­schen ungefähr 3 Stunden.

Die Plasma-Pro­te­in-Bindung von Bri­mo­ni­din nach topischer Ap­pli­kation beträgt beim Men­schen ca. 29 %.

Bri­mo­ni­din bindet reversibel in vitro und in vivo in okularen Ge­we­ben an vorhandenes Melanin. Nach zweiwöchiger okularer Anwendung lag die Kon­zen­tra­tion von Bri­mo­ni­din in Iris, Ziliarkörper und Choroidea/Retina um das 3- bis 17-Fache höher als nach ei­ner Einmaldosis. Beim Fehlen von Melanin tritt keine Akkumulation auf.

Zur Bedeutung ei­ner Bindung von Bri­mo­ni­din an Melanin ist beim Men­schen nichts bekannt. Biomikroskopische Untersuchungen der Augen zeigten keine signifikanten okularen Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu ei­nem Jahr lang mit Alphagan behandelt wurden. In ei­ner Studie über ein Jahr, bei der die okulare Sicherheit an Affen untersucht wurde, traten nach Ver­ab­rei­chung der fast 4‑fachen Dosis Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] keine signifikanten okularen toxischen Wirkungen auf.

Nach oraler Ver­ab­rei­chung beim Men­schen wird Bri­mo­ni­din gut resorbiert und rasch eliminiert. Der überwiegende Teil der Dosis (ca. 75 %) wurde in Form von Metaboliten innerhalb von fünf Tagen weni­ger als 5 % über die Nieren ausgeschieden; im Urin konnte die Ausgangssubstanz auf der Ba­sis semi-quantitativer dünnschicht-chromatographischer Analysen praktisch nicht nachgewiesen werden. In-vitro-Studien, die an tierischem und menschlichem Le­bergewebe durchgeführt wurden, lassen darauf schließen, dass der Metabolismus überwiegend durch Aldehydoxidase und über das Cytochrom P450 erfolgt. Dieses lässt darauf schließen, dass die systemische Ausscheidung vor allem über den Le­berstoffwechsel erfolgt.

Kinetik-Profil:
Nach ei­ner einmaligen topischen Dosis von 0,08 %, 0,2 % und 0,5 % wurden für die maximale Plasmakon­zentration und die AUC eine Dosisproportionalität ohne bedeutende Abweichungen be­ob­ach­tet.

Charakteristika bei älteren Patienten

Die C_max, AUC und die mittlere Halbwertszeit von Bri­mo­ni­din sind nach Einmalgabe bei älteren Patienten (Personen im Alter von 65 Jahren oder darüber) denen junger Erwachsener ähnlich und zeigen, dass die systemische Absorption und Elimination nicht vom Alter abhängig sind.

Aus Ergebnissen ei­ner dreimonatigen klinischen Studie, in die auch ältere Patienten eingeschlossen wurden, geht hervor, dass die systemische Bri­mo­ni­dinbelastung sehr gering war.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Benz­al­ko­nium­chlo­rid
Poly(vi­nylalkohol)
Na­tri­um­chlo­rid
Na­tri­um­ci­trat-Di­hy­drat
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Ge­rei­nig­tes Was­ser
Salz­säu­re (zur pH-Wert-Einstellung) oder
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)

Nicht zutreffend.

Nicht über 25 °C lagern.

Weiße Tropfflaschen aus LDPE mit 35 µl-Tropferspitze. Der Verschluss ist entweder eine konventionelle Schraubkappe aus Polysty­rol oder eine Compliance-Kappe (C-Cap).

2,5 ml, 5 ml oder 10 ml Flaschen in Packungen mit 1, 3 oder 6 Flaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.