MabThera® i.v.

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

MabThera ist in Kombination mit ei­ner Chemotherapie für die Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III‑IV angezeigt.

Eine MabThera Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben.

MabThera ist als Mo­notherapie für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III‑IV angezeigt, die ge­gen eine Chemotherapie resistent sind oder nach ei­ner solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.

MabThera ist für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit CD20‑positivem diffusem großzelligen B‑Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit ei­ner CHOP(Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin, Vin­cristin, Pred­ni­so­lon)-Chemotherapie angezeigt.

MabThera ist in Kombination mit ei­ner Chemotherapie für die Be­handlung von nicht vorbehandelten pä­di­atrischen Patienten (im Alter von  6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL – diffuse large B-cell lymphoma), Burkitt-Lymphom(BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell aku­te lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like‑Lymphom (BLL) angezeigt.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

MabThera ist in Kombination mit ei­ner Chemotherapie für die Be­handlung von nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten und von erwachsenen Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie angezeigt. Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörpern einschließlich MabThera behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige Be­handlung mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit vor.

Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Rheumatoide Ar­thri­tis

MabThera in Kombination mit Me­tho­tre­xat ist für die Be­handlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver rheumatoider Ar­thri­tis angezeigt, die ungenügend auf andere krankheitsmo­di­fizierende Antirheumatika (DMARDs) einschließlich ei­ner oder mehre­rer Therapien mit Tumornekrosefak­tor(TNF)-Hem­mern angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Es konnte gezeigt werden, dass MabThera in Kombination mit Me­tho­tre­xat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren Gelenkschädigung vermindert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.

Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis

MabThera in Kombination mit Glucocorticoiden wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose) (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA).

MabThera in Kombination mit Glucocorticoiden wird an­ge­wendet zur Induktion ei­ner Remission bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis unter 18 Jahren) mit schwerer aktiver GPA (Wegenersche Granulomatose) und MPA.

Pemphigus vul­ga­ris

MabThera ist zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mäßigem bis schwerem Pemphigus vul­ga­ris (PV) angezeigt.

Infusionen von MabThera sollen nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem me­di­zinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Prämedikation und Arzneimit­tel zur Prophylaxe

Alle Anwendungsgebiete
Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit ei­nem Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Pa­ra­ceta­mol) und ei­nem Antihistaminikum (z. B. Di­phen­hy­dra­min) verabreicht werden.

Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie
Bei erwachsenen Patienten mit ei­nem Non-Hodgkin-Lymphom oder ei­ner chronischen lymphatischen Leukämie sollte eine Prämedikation mit Glucocorticoiden in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit ei­ner Chemotherapie verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält.

Bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Pa­ra­ceta­mol und ei­nem H1-Antihistaminikum (= Di­phen­hy­dra­min oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit MabThera an­ge­wendet werden. Zusätzlich sollte Pred­ni­son wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.

Um das Risiko ei­nes Tumorlysesyndroms zu vermindern, wird bei Patienten mit ei­ner CLL 48 Stunden vor Be­handlungsbeginn eine Prophylaxe mit ei­ner adäquaten Hy­dratation und die Gabe von Urikostatika empfohlen. Bei Patienten mit ei­ner CLL, die eine Lym­pho­zy­tenzahl von > 25 x 10⁹/l aufweisen, wird die intravenöse Gabe von 100 mg Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon kurz vor der Infusion von MabThera empfohlen, um die Häufigkeit und den Schweregrad aku­ter Infusionsreaktionen und/oder ei­nes Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms zu verringern.

Rheumatoide Ar­thri­tis, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) und Pemphigus vul­ga­ris
Um die Häufigkeit und den Schweregrad von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IRR) zu verringern, sollten Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, GPA oder MPA oder Pemphigus vul­ga­ris eine intravenöse Gabe von 100 mg Me­thyl­pred­ni­so­lon erhalten, die 30 Minuten vor jeder Infusion von MabThera beendet sein muss.

Bei erwachsenen Patienten mit GPA oder MPA wird empfohlen, vor der ersten Infusion von MabThera, Me­thyl­pred­ni­so­lon intravenös über einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen in ei­ner Dosierung von 1 000 mg pro Tag zu verabreichen (die letzte Dosis Me­thyl­pred­ni­so­lon kann am selben Tag wie die erste Infusion von MabThera verabreicht werden). Danach soll während und nach der 4-wöchigen Induktionstherapie mit MabThera orales Pred­ni­son 1 mg/kg/Tag verabreicht werden (nicht mehr als 80 mg/Tag; je nach klinischer Notwendigkeit so schnell wie möglich ausschleichen).

Bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit GPA/MPA und bei erwachsenen Patienten mit PV wird während und nach der Be­handlung mit MabThera, falls erforderlich, eine Prophylaxe ge­gen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP) gemäß lokalen klinischen Empfehlungen empfohlen.

Vor der ersten i.v. Infusion von MabThera wird bei Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA zur Be­handlung von schweren Symptomen ei­ner Vaskulitis Me­thyl­pred­ni­so­lon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in ei­ner Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Vor der ersten Infusion von MabThera kön­nen bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Me­thyl­pred­ni­so­lon i.v. verabreicht werden.

Nach Beendigung der Ver­ab­rei­chung von Me­thyl­pred­ni­so­lon i.v. soll Kindern und Jugendlichen orales Pred­ni­son 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und, je nach klinischer Notwendigkeit, so schnell wie möglich ausgeschlichen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimit­tels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) erhält.

Dosis­an­pas­sung während der Be­handlung
Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit ei­ner Chemotherapie an­ge­wendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionen an­ge­wendet werden.

Non-Hodgkin-Lymphom

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Kombinationstherapie
Für eine Induktionstherapie mit MabThera in Kombination mit ei­ner Chemotherapie beträgt die empfohlene Dosierung von MabThera 375 mg/m² Körperoberfläche pro Zyklus über bis zu acht Zyklen sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit ei­nem rezidivierenden/refraktären follikulären NHL.

MabThera soll am Tag 1 ei­nes jeden Chemotherapiezyklus nach der intravenösen Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

Erhaltungstherapie
• Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosierung von MabThera in der Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 375 mg/m² Körperoberfläche einmal alle zwei Monate (Beginn 2 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 12 Infusionen).

• Re­zi­divierendes/refraktäres follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosierung von MabThera in der Erhaltungstherapie beträgt für Patienten mit ei­nem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 375 mg/m² Körperoberfläche einmal alle drei Monate (Beginn 3 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 8 Infusionen).

Mo­notherapie
Re­zi­divierendes/refraktäres follikuläres Lymphom
Für eine Induktionstherapie mit MabThera als Mo­notherapie beträgt die empfohlene Dosierung für erwachsene Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III‑IV, die ge­gen eine Chemotherapie resistent sind oder nach ei­ner solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben, 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen.

Für Patienten mit ei­nem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine vorangegangene Be­handlung mit MabThera als Mo­notherapie angesprochen haben, beträgt die empfohlene Dosierung von MabThera als Mo­notherapie bei Wiederaufnahme der Be­handlung 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen

MabThera sollte in Kombination mit ei­ner CHOP‑Chemotherapie an­ge­wendet werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 ei­nes jeden Chemotherapiezyklus, über acht Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP‑Therapie. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MabThera bei der Be­handlung des diffusen großzelligen B‑Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms wurde nicht in Kombination mit anderen Chemotherapien untersucht.

Chronische lymphatische Leukämie

Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit ei­ner Chemotherapie sowohl für nicht vorbehandelte als auch für rezidivierende/refraktäre Patienten beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht am Tag 0 des ersten Chemotherapiezyklus, gefolgt von ei­ner Dosierung von 500 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 jedes nachfolgenden Chemotherapiezyklus über insgesamt sechs Zyklen. Die Chemotherapie sollte nach der Infusion von MabThera erfolgen.

Rheumatoide Ar­thri­tis

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Ein Be­handlungszyklus mit MabThera be­steht aus zwei intravenösen Infusionen zu je 1 000 mg. Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 1 000 mg mit­tels intravenöser Infusion, gefolgt von ei­ner zweiten intravenösen Infusion zu 1 000 mg zwei Wochen später.

Die Notwendigkeit wei­te­rer Be­handlungszyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus beurteilt werden. Eine wei­te­re Be­handlung zu diesem Zeitpunkt sollte erfolgen, wenn noch eine Rest-Krankheitsaktivität vorhanden ist. Ansonsten sollte eine wei­te­re Be­handlung so lange hinausgezögert werden, bis die Krankheitsaktivität wieder ansteigt.

Die zur Verfügung stehenden Daten lassen darauf schließen, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 - 24 Wochen nach ei­nem ersten Be­handlungszyklus erreicht wird. Bei Patienten, die während dieses Zeitraums keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, sollte eine Fortführung der Be­handlung sorgfältig überdacht werden.

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Induktion ei­ner Remission bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen (insgesamt 4 Infusionen).

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen
Nach Induktion ei­ner Remission mit MabThera darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera eingeleitet werden.

Nach Induktion ei­ner Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva, sollte eine Erhaltungstherapie mit MabThera innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.

Zwei intravenöse Infusionen von je 500 mg MabThera sollten im Abstand von 2 Wochen verabreicht werden, gefolgt von ei­ner intravenösen Infusion von 500 mg alle 6 Monate. Die Patienten sollten MabThera nach Erreichen ei­ner Remission (Fehlen klinischer Anzeichen und Symptome) über eine Dauer von mindestens 24 Monaten erhalten. Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für ein Re­zi­div aufweisen, sollten die Ärzte eine längere Dauer der Erhaltungstherapie mit MabThera von bis zu 5 Jahren in Erwägung ziehen.

Pemphigus vul­ga­ris

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Be­handlung ei­nes Pemphigus vul­ga­ris beträgt 1 000 mg mit­tels intravenöser Infusion, gefolgt von ei­ner zweiten intravenösen Infusion zu 1 000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit ei­nem ausschleichenden Glucocorticoidzyklus.

Erhaltungstherapie
Eine intravenöse Erhaltungsinfusion zu 500 mg ist in den Monaten 12 und 18 zu verabreichen und anschließend, wenn auf Ba­sis ei­ner klinischen Bewertung nötig, alle 6 Monate.

Be­handlung von Rückfällen
Für den Fall ei­nes Rückfalls kön­nen Patienten 1 000 mg intravenös erhalten. Das me­di­zinische Fachpersonal sollte auf Ba­sis ei­ner klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glucocorticoid-Dosis des Patienten wieder aufzunehmen oder zu erhöhen.

Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vor­her­ge­hen­den Infusion verabreicht werden.

Besondere Personengruppen

Kinder und Jugendliche

Non-Hodgkin-Lymphom

Bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von  6 Monaten bis unter18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte MabThera in Kombination mit ei­ner systemischen Lymphom-Malin-B(LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) an­ge­wendet werden. Die empfohlene Dosis von MabThera beträgt 375 mg/m² KOF, an­ge­wendet als intravenöse Infusion. Außer der mit der KOF verbundenen, sind keine Dosis­an­pas­sun­gen von MabThera erforderlich.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MabThera bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes CD20-positives DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 5.1.

MabThera sollte nicht bei pä­di­atrischen Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom im Alter von unter 6 Monaten an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1 Dosierung von MabThera bei Kindern und Jugendlichen mit Non-Hodgkin-Lymphom

Tabelle 2 Be­handlungsplan für Kinder und Jugendliche mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit MabThera

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Induktion ei­ner Remission
Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v. Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren in anderen Indikationen als schwerer aktiver GPA oder MPA ist nicht erwiesen.

MabThera sollte bei Kindern unter 2 Jahren mit schwerer aktiver GPA oder MPA nicht an­ge­wendet werden, da die Möglichkeit ei­ner unzureichenden Im­mun­ant­wort ge­genüber Kinderimpfungen ge­gen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z. B. Ma­sern, Mumps, Rö­teln und Po­lio­mye­li­tis), be­steht (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Art der Anwendung

Alle Anwendungsgebiete

Die zubereitete Lö­sung von MabThera sollte mit­tels separatem Zugang als intravenöse Infusion verabreicht werden und darf nicht als intravenöse In­jektion oder Bo­lus appliziert werden.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen ei­nes beginnenden Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungen entwickeln, insbesondere schwere Dyspnoe, Bron­cho­spas­mus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Anschließend sind Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom auf Anzeichen ei­nes Tumorlysesyndroms u. a. durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale In­fil­tra­tion mit ei­ner Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Bei allen Patienten darf mit der Infusion erst dann erneut begonnen werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind und die Laborwerte und Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion zu Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn die glei­chen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist die Entscheidung über einen Abbruch der Be­handlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen.

Leichte oder mit­tel­schwe­re infusionsbedingte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) sprechen nor­mal­erweise auf eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit an. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Besserung der Symptomatik wieder erhöht werden.

Non-Hodgkin-Lymphom, chronische lymphatische Leukämie, rheumatoide Ar­thri­tis, Pemphigus vul­ga­ris bei Erwachsenen, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen

Erste Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Infusionen

Weitere Infusionen von MabThera kön­nen mit ei­ner initialen Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im wei­te­ren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Non-Hodgkin-Lymphom – Kinder und Jugendliche

Erste Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Über­emp­find­lich­keit oder Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis zu ei­nem Maximum von 400 mg/h erhöht werden.

Nachfolgende Infusionen

Nachfolgende Dosen von MabThera kön­nen mit ei­ner Initialrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) an­ge­wendet werden; sie kön­nen alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis zu ei­nem Maximum von 400 mg/h erhöht werden.

Rheumatoide Ar­thri­tis

Alterna­ti­ves, schnelleres Infusionsschema für nachfolgende Infusionen

Falls bei Patienten nach Erhalt der ersten oder ei­ner wei­te­ren Infusion mit ei­ner Dosis von 1 000 mg MabThera nach dem Standardinfusionsschema keine schwerwiegende Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftrat, kön­nen die zweite und alle wei­te­ren Infusionen in derselben Kon­zen­tra­tion wie die zuvor erhaltenen Infusionen erfolgen (4 mg/ml in ei­nem Volumen von 250 ml). Die Infusion wird mit ei­ner Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h über die ersten 30 Minuten verabreicht und dann für die folgenden 90 Minuten auf 600 mg/h gesteigert. Wenn die schnellere Infusion gut vertragen wird, kann dieses Schema für wei­te­re Infusionen verwendet werden.

Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Er­krankungen, einschließlich Arrhythmien oder schwerwiegenden Infusionsreaktionen nach ei­ner vorangegangenen Therapie mit Biologika oder nach Gabe von Ri­tu­xi­mab in der Vorgeschichte, sollten keine schnellere Infusion erhalten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen Maus-Pro­te­ine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit stark ge­schwäch­ter Immunabwehr.

Schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse IV) oder schwere, unkontrollierte Herzerkrankung zur Anwendung bei rheumatoider Ar­thri­tis, Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopischer Polyangiitis und Pemphigus vul­ga­ris (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich anderer kardiovaskulärer Er­krankungen).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Alle Patienten, die zur Be­handlung der rheumatoiden Ar­thri­tis, der GPA, der MPA oder des Pemphigus vul­ga­ris MabThera erhalten, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten. Der Pass enthält für den Patienten wichtige Sicherheitsinformationen bezüglich ei­nes möglicherweise erhöhten Infektionsrisikos einschließlich progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML).

Nach der Anwendung von MabThera zur Be­handlung von rheumatoider Ar­thri­tis und Autoimmunerkrankungen (einschließlich systemischem Lupus Ery­thematodes [SLE] und Vaskulitis) sowie während der Anwendung von MabThera nach der Markteinführung bei Patienten mit NHL und CLL (bei denen die Mehrzahl der Patienten MabThera in Kombination mit ei­ner Chemotherapie oder im Rahmen ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation erhalten hatte) wurde in sehr seltenen Fällen über Fälle von PML mit töd­li­chem Ausgang berichtet. Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine PML be­steht, ist die wei­te­re Anwendung von MabThera einzustellen, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, um entscheiden zu kön­nen, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja, ob diese Symptome möglicherweise eine PML andeuten kön­nen. Bei ent­sprechenden klinischen Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert werden.

Wenn irgendwelche Zweifel be­stehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich ei­ner vorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, ei­nes Liquortests auf DNA des JC-Vi­rus, und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psy­chi­atrische Symptome). Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Be­handlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft eingestellt werden. Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immun­geschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder ein besserer Be­handlungserfolg be­ob­ach­tet. Es bleibt unbekannt, ob durch die frühzeitige Erkennung ei­ner PML und die Beendigung der Be­handlung mit MabThera eine ähnliche Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Herzerkrankungen
Bei mit MabThera behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vor­hof­flat­tern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myo­kard­infarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbe­ste­henden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden (siehe unten, Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion).

Infektionen
Aufgrund des Wirkmechanismus von MabThera und der Tatsache, dass B-Zel­len eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Im­mun­ant­wort spielen, haben Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Infektionen nach ei­ner Be­handlung mit MabThera (siehe Abschnitt 5.1). Während der Be­handlung mit MabThera kön­nen schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfälle, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tu­berkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe Abschnitt 4.3) oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z. B. bei stark re­du­zierter CD4- oder CD8‑Zellzahl). Vorsicht ist bei der ärztlichen Ve­rordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grund­erkrankungen leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen, z. B. bei Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, den Im­mun­glo­bu­lin­spie­gel vor der Einleitung ei­ner Be­handlung mit MabThera zu bestimmen.

Bei Patienten, die von Anzeichen oder Symptomen ei­ner Infektion im Anschluss an eine Be­handlung mit MabThera berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten ent­sprechend behandelt werden. Vor ei­nem wei­te­ren Be­handlungszyklus mit MabThera sind die Patienten erneut auf ein po­ten­zie­lles Infektionsrisiko zu untersuchen.

Für Informationen zu progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), siehe oben, Abschnitt zu PML.

Nach der Anwendung von Ri­tu­xi­mab wurden Fälle von enteroviraler Meningoenzephalitis berichtet, einschließlich Todesfälle.

He­pa­ti­tis-B-Infektionen
Bei Patienten, die MabThera erhielten, wurden Fälle ei­ner He­pa­ti­tis‑B-Reaktivierung berichtet, einschließlich Fälle mit töd­li­chem Ausgang. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Es liegen begrenzte Informationen aus ei­ner Studie zur Be­handlung von Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL vor, die vermuten lassen, dass die Be­handlung mit MabThera auch den Ausgang ei­ner primären He­pa­ti­tis-B-Infektion verschlechtern kann.

Bei allen Patienten soll vor Beginn der Be­handlung mit MabThera eine Testung auf das He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit wei­te­ren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver He­pa­ti­tis-B-Er­krankung dürfen nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit ei­ner positiven He­pa­ti­tis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor Be­handlungsbeginn einen Spe­zialisten für Le­bererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen me­di­zi­ni­schen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Falsch-negative se­rologische Test­er­geb­nisse zu Infektionen
Aufgrund des Risikos falsch-negativer se­rologischer Test­er­geb­nisse zu Infektionen sind bei Patienten mit Symptomen, die auf eine seltene Infektionskrankheit, z. B. West-Nil-Vi­rus und Neuroborreliose, hinweisen, alterna­ti­ve dia­gnos­tische Verfahren in Betracht zu ziehen.

Hautreaktionen
Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) und Stevens-Johnson-Syn­drom, einige mit töd­li­chem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall, dass ein derartiges Er­eignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit MabThera vermutet wird, ist die Be­handlung dauerhaft einzustellen.

Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Die Anwendung von MabThera ist mit Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen kön­nen. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom klinisch nicht von aku­ten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen unterscheiden lässt.

Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, Tumorlysesyndrom, ana­phy­laktische Reaktionen und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion mit töd­li­chem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von MabThera auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Er­eignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und anderen Symptomen (siehe Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bron­cho­spas­mus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angio­ödemen begleitet wird. Dieses Syn­drom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypo­kalz­ämie, Hyper­phos­phat­ämie, aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, erhöhten Laktatde­hy­dro­ge­nase(LDH)-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit aku­tem Atemversagen und Todesfolge. Das aku­te Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle In­fil­tra­tion oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf ei­ner Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syn­drom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration kön­nen eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden.

Bei Patienten, die ein schwe­res Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom entwickeln, muss die Infusion sofort unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Be­handlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von ei­ner Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale In­fil­tra­tion verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die wei­te­re Be­handlung von Patienten selten zu ei­nem erneuten Auftreten ei­nes schweren Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms.

Patienten mit ei­ner hohen Tumorlast oder ei­ner hohen Zahl von zirkulierenden malignen Zel­len (≥ 25 x 10⁹/l) wie z. B. Patienten mit CLL, für die möglicherweise ein hö­he­res Risiko ei­nes besonders schweren Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms be­steht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen oder die Dosierung des ersten Be­handlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Sofern die Lym­pho­zy­tenzahl weiterhin > 25 x 10⁹/l ist, gilt Letzteres auch für alle wei­te­ren Be­handlungszyklen.

Bei 77 % der mit MabThera behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms, begleitet von Hypotonie und Bron­cho­spas­mus, bei 10 % der Patienten), siehe Abschnitt 4.8. Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion von MabThera und Ver­ab­rei­chung ei­nes Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauer­stoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Siehe auch Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, wie oben beschrieben, bezüglich schwerer Nebenwirkungen.

Es liegen Berichte über ana­phy­laktische und andere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung von Pro­te­inen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom treten echte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall ei­ner allergischen Reaktion während ei­ner Ver­ab­rei­chung von MabThera sollen Arzneimit­tel zur Be­handlung von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wie z. B. Epi­ne­phrin (Adre­na­lin), Antihistaminika und Glucocorticoide, für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen ei­ner Anaphylaxie kön­nen denen ei­nes Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion zugeordnet werden kön­nen, sind weni­ger häufig berichtet worden als solche, die ei­ner Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myo­kard­infarkt, Vor­hof­flim­mern, Lungenödem und aku­te, reversible Throm­bo­zyto­pe­nie.

Da es während der Anwendung von MabThera zu ei­nem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimit­tel 12 Stunden vor ei­ner Infusion von MabThera in Erwägung gezogen werden.

Hämatologische Toxizitäten
Obwohl MabThera als Mo­notherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Be­handlung von Patienten mit ei­ner Zahl der neu­tro­phi­len Granulozyten < 1,5 x 10⁹/l und/oder ei­ner Zahl der Thrombozyten < 75 x 10⁹/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Er­fahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. MabThera wurde bei 21 Patienten, die ei­ner autologen Kno­chen­mark­trans­plan­tation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich re­du­zierter Knochenmarkfunktion an­ge­wendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziert wurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbilds, einschließlich der Neutrophilen- und Thrombozytenzahl, sollten während der Be­handlung mit MabThera durchgeführt werden.

Immunisierung

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit viralen Le­bend­impf­stof­fen, nach ei­ner Therapie mit MabThera bei Patienten mit NHL und CLL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen Le­bend­impf­stof­fen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, kön­nen eine Impfung mit inaktiven Impf­stoffen erhalten, jedoch kön­nen die Ansprechraten auf in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe re­du­ziert sein. In ei­ner nicht ran­do­mi­sier­ten Studie hatten erwachsene Patienten mit rezidivierendem nied­riggradigem NHL, die eine MabThera Mo­notherapie erhielten, im Vergleich zu ei­ner gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine nied­ri­gere Ansprechrate auf eine Impfung mit dem Recall-Anti­gen Te­ta­nus (16 % ge­genüber 81 %) und dem Neoantigen Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4 % ge­genüber 76 %; bewertet wurde ein über 2‑facher Anstieg des Antikörpertiters). Bei Patienten mit CLL sind in Anbetracht der Ähnlichkeit der Er­krankungen ähnliche Ergebnisse zu erwarten. Allerdings wurde dies nicht in klinischen Studien untersucht.

Die mittleren Antikörpertiter ge­gen eine Reihe von Anti­ge­nen (Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae, In­flu­enza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Be­handlungsbeginn über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Be­handlung mit MabThera stabil.

Kinder und Jugendliche

Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Rheumatoide Ar­thri­tis, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) und Pemphigus vul­ga­ris

Me­tho­tre­xat(MTX)-naive Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis
Die Anwendung von MabThera bei Me­tho­tre­xat(MTX)-naiven Patienten wird nicht empfohlen, da kein positives Nutzen-Risikoverhältnis festgestellt werden konnte.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Es be­steht ein Zusammenhang zwischen der Ver­ab­rei­chung von MabThera und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IRR, Infusion Related Reactions), die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderer chemischer Mediatoren zusammenhängen kön­nen.

Schwere IRR mit töd­li­chem Ausgang sind nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis berichtet worden. Die meisten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, die bei rheumatoider Ar­thri­tis in klinischen Studien berichtet wurden, waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die häufigsten Symptome waren allergische Reaktionen, die sich als Kopf­schmerzen, Juckreiz, Hustenreiz, Rötung, Ausschlag, Urtikaria, Hypertonie und Fieber äußerten. Der An­teil an Patienten, bei denen sich Infusionsreaktionen zeigten, war im Allgemeinen nach der ersten Infusion ei­nes jeden Be­handlungszyklus höher als nach der zweiten Infusion. Die Häufigkeit von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion nahm mit wei­te­ren Be­handlungszyklen ab (siehe Abschnitt 4.8). Die berichteten Reaktionen waren im Allgemeinen nach Unterbrechung der Infusion von MabThera oder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und Ver­ab­rei­chung ei­nes Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauer­stoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Patienten mit vorbe­ste­henden kardialen Er­krankungen und Patienten, bei denen in der Vorgeschichte kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, müssen engmaschig überwacht werden. Je nach Schweregrad der IRR und der notwendigen Maßnahmen muss die Anwendung von MabThera vorübergehend oder dauerhaft eingestellt werden.

In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit ei­ner Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50 % (z. B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.

Arzneimit­tel zur Be­handlung von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, z. B. Epi­ne­phrin (Adre­na­lin), Antihistaminika und Glucocorticoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Anwendung von MabThera zu ei­ner allergischen Reaktion kommt.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei Patienten mit mä­ßi­ger Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III) oder schweren, un­kon­trol­lier­ten kardiovaskulären Er­krankungen vor. Bei Patienten, die mit MabThera behandelt worden waren, wurde das Auftreten vorbe­ste­hen­der ischämisch kardialer Er­krankungen symptomatisch. Es wurden z. B. Angina pectoris sowie Vor­hof­flim­mern und -flattern be­ob­ach­tet. Deshalb sollte bei Patienten mit ei­ner bekannten kardialen Vorgeschichte und bei Patienten, bei denen in der Vorgeschichte kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, vor der Be­handlung mit MabThera das Risiko kardiovaskulärer Kom­plikationen durch Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Diese Patienten sollten während der Anwendung von MabThera engmaschig überwacht werden. Da es während der Infusion von MabThera zu ei­nem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen ei­ner antihypertensiven Me­di­kation 12 Stunden vor ei­ner Infusion von MabThera in Erwägung gezogen werden.

IRR bei Patienten mit GPA, MPA und Pemphigus vul­ga­ris waren vergleichbar zu den in klinischen Studien und nach der Markteinführung be­ob­ach­teten Reaktionen bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (siehe Abschnitt 4.8).

Späte Neu­tro­pe­nie
Vor jedem Zyklus mit MabThera sowie in regelmäßigen Abständen bis zu 6 Monate nach Beendigung der Be­handlung und bei Anzeichen und Symptomen ei­ner Infektion ist eine Bestimmung der Anzahl der Neutrophilen im Blut durchzuführen (siehe Abschnitt 4.8).

Immunisierung
Der Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und bei den Patienten nach Möglichkeit vor Einleitung ei­ner Be­handlung mit MabThera alle erforderlichen Impfungen, gemäß der gültigen Impf­emp­feh­lun­gen für Schutzimpfungen, vornehmen. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Anwendung von MabThera abgeschlossen sein.

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit viralen Le­bend­impf­stof­fen nach ei­ner Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Deshalb wird eine Impfung mit viralen Le­bend­impf­stof­fen während der Be­handlung mit MabThera oder bei verringerten peripheren B-Zell-Werten nicht empfohlen.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, kön­nen eine Impfung mit in­ak­ti­vier­ten Impf­stoffen erhalten, jedoch kön­nen die Ansprechraten auf in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe re­du­ziert sein. In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Studie hatten Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die mit MabThera und Me­tho­tre­xat behandelt worden waren, und Patienten, die nur Me­tho­tre­xat erhalten hatten, 6 Monate nach der Be­handlung mit MabThera vergleichbare Ansprechraten bei ei­ner Impfung mit dem Recall-Anti­gen Te­ta­nus (39 % ge­genüber 42 %), re­du­zierte Raten beim Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid-Impfstoff (43 % ge­genüber 82 %, ge­gen mindestens 2 Se­ro­typen von Pneu­mo­kok­ken-Antikörpern) und dem Neoantigen KHL (47 % ge­genüber 93 %). Sollte während der Be­handlung mit MabThera eine Impfung mit inaktiven Impf­stoffen notwendig werden, sollte diese mindestens 4 Wochen vor dem nächsten Zyklus mit MabThera abgeschlossen sein.

Die Er­fahrung bei rheumatoider Ar­thri­tis über einen Zeitraum von 1 Jahr zeigte, dass nach wiederholter Be­handlung mit MabThera der An­teil an Patienten mit positiven Antikörpertitern ge­gen S. pneu­mo­niae, In­flu­enza, Mumps, Rubella, Varizellen und dem Te­ta­nus-To­xin im Allgemeinen ähnlich war wie zu Beginn der Be­handlung mit MabThera.

Gleichzeitige/sequenzielle Anwendung anderer DMARDs bei rheumatoider Ar­thri­tis
Die gleichzeitige Anwendung von MabThera mit anderen antirheumatischen Be­handlungen als die in den Abschnitten Anwendungsgebiete und Dosierung bei rheumatoider Ar­thri­tis angegebenen, wird nicht empfohlen.

Es liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien vor, um die Sicherheit der sequenziellen Anwendung anderer DMARDs (einschließlich TNF-Hem­mern und anderer Biologika) nach der Anwendung von MabThera vollständig zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.5). Die verfügbaren Daten zeigen, dass der An­teil klinisch relevanter Infektionen unverändert ist, wenn diese Therapien bei Patienten an­ge­wendet werden, die zuvor mit MabThera behandelt worden sind. Wenn im Anschluss an eine Be­handlung mit MabThera Biologika und/oder DMARDs an­ge­wendet werden, sind die Patienten jedoch engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen.

Malignome

Immunmodulatorische Arzneimit­tel kön­nen das Risiko von Malignomen erhöhen.
Die verfügbaren Daten weisen jedoch nicht auf ein erhöhtes Risiko für Malignome bei Anwendung von Ri­tu­xi­mab in Autoimmunindikationen hin, welches über das Risiko hinausgeht, das mit der zugrundeliegenden Autoimmunerkrankung assoziiert ist.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 2,3 mmol (oder 52,6 mg) Na­tri­um je 10-ml-Durchstechflasche und 11,5 mmol (oder 263,2 mg) Na­tri­um je 50-ml-Durchstechflasche, äquivalent zu 2,6 % (10-ml-Durchstechflasche) und 13,2 % (50-ml-Durchstechflasche) der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme von 2 g.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimit­teln vor.

Bei Patienten mit CLL scheint die gleichzeitige Gabe von MabThera keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin und Cy­clo­phos­pha­mid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und Cy­clo­phos­pha­mid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von MabThera.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Me­tho­tre­xat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MabThera bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis.

Bei Patienten, die Titer von hu­manen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Wirkstoff-Antikörpern (antidrug-antibodies – ADA ) aufweisen, kön­nen allergische oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auftreten, wenn sie zusätzlich mit anderen dia­gnos­tisch­en oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

283 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis erhielten nach der Be­handlung mit MabThera eine nachfolgende Therapie mit ei­nem biologischen DMARD. Bei diesen Patienten betrug die Rate klinisch relevanter Infektionen während der Be­handlung mit MabThera 6,01 pro 100 Patientenjahre, ge­genüber 4,97 pro 100 Patientenjahre nach der Be­handlung mit dem biologischen DMARD.

Verhütung bei Männern und Frauen

Wegen der langen Retentionszeit von Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit B‑Zell‑Depletion müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während und wei­te­re 12 Monate nach der Be­handlung mit MabThera wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.

Schwangerschaft

Im­mun­glo­bu­li­ne der Klasse G kön­nen die Plazentaschranke passieren.

Die B‑Zell‑Werte bei neugeborenen Men­schen nach der Anwendung von MabThera bei der Mutter sind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, wurde jedoch über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Effekte wurden auch in tierexperimentellen Studien be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesen Gründen sollte MabThera nur dann bei Schwangeren an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt.

Stillzeit

Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Ri­tu­xi­mab in die Muttermilch deuten auf eine sehr geringe Ri­tu­xi­mab-Kon­zen­tra­tion in der Milch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4 %). Die wenigen Follow-Up-Fälle bei Säuglingen, die gestillt wurden, beschreiben bis zum Alter von 2 Jahren ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung. Da diese Daten begrenzt sind und das Langzeitergebnis bei gestillten Säuglingen immer noch unbekannt ist, wird Stillen während der Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab und möglichst für wei­te­re 6 Monate nach der Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab nicht empfohlen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen von Ri­tu­xi­mab auf die Repro­duktionsor­gane.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obgleich die pharmakologische Wirkung und die bisher be­ob­ach­teten Nebenwirkungen erwarten lassen, dass MabThera keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Er­fahrungen bei Erwachsenen mit Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Mo­notherapie (in Form ei­ner Induktionstherapie oder ei­ner Erhaltungstherapie nach ei­ner Induktionstherapie) oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt.

Die am meisten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten, IRR, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit wei­te­ren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Ver­ab­rei­chung von MabThera weni­ger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 - 55 % der Patienten mit ei­nem NHL und bei 30 - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder be­ob­ach­teten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
• IRR (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.
• Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.
• Kardiovaskuläre Er­eignisse, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von MabThera als Mo­notherapeutikum oder in Kombination mit Chemotherapeutika sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ gelistet, siehe Fußnoten.

Tabelle 3 Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit ei­ner NHL- oder mit ei­ner CLL-Er­krankung be­ob­ach­tet wurden, die MabThera als Mo­no-/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie erhielten

Die folgenden Er­eignisse wurden als Nebenwirkungen während klinischer Studien berichtet, jedoch ähnlich oder weni­ger häufig als im MabThera Be­handlungsarm verglichen zum Kontrollarm: Hämatotoxizität, neu­tro­penische Infektion, Harn­wegs­in­fek­tio­nen, sensorische Störung, Fieber.

Anzeichen und Symptome, die auf eine IRR hindeuten, wurden in klinischen Studien bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, be­ob­ach­tet. Diese Symptome umfassen haupt­säch­lich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bron­cho­spas­mus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Ermüdung/Fatigue, Kopf­schmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome ei­nes Tumorlysesyndroms. Schwere IRR (wie Bron­cho­spas­mus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myo­kard­infarkt, Vor­hof­flim­mern, Lungenödem und aku­te, reversible Throm­bo­zyto­pe­nie. Eine Verschlimmerung vorbe­ste­hen­der Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myo­kard­infarkt, Vor­hof­flim­mern), Lungenödem, Multior­ganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, Nie­ren­ver­sa­gen und respiratorische Insuffizienz wurden mit ei­ner geringeren oder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit wei­te­ren Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Be­handlungszyklus mit MabThera weni­ger als 1 %.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu ei­ner B-Zell-Depletion, war aber nur bei ei­ner Minderzahl von ihnen mit ei­ner Abnahme der Im­mun­glo­bu­li­ne im Serum verbunden.

Lokalisierte Can­di­da‑Infektionen sowie Herpes zoster wurden in ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz im Be­handlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen traten bei et­wa 4 % der Patienten unter ei­ner Mo­notherapie mit MabThera auf. Eine hö­he­re Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschließlich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren ge­genüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Be­handlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Be­handlung mit MabThera andere schwerwiegende Vi­rus­in­fek­tio­nen, entweder neu auftretend, reak­ti­viert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt MabThera in Kombination mit ei­ner Chemotherapie oder als Teil ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation. Beispiele dieser schwerwiegenden Vi­rus­in­fek­tio­nen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytome­galievirus, Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus und Herpes-Simplex-Vi­rus), das JC-Vi­rus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]), Enteroviren (Meningoenzephalitis) oder das He­pa­ti­tis-C-Vi­rus verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle ei­ner PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle ei­ner He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit ei­ner zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug die Häufigkeit des Auftretens ei­ner He­pa­ti­tis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion) 2 % bei R-FC ge­genüber 0 % bei FC. Bei Patienten mit ei­nem vorbe­ste­henden Kaposi-Sarkom, und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms be­ob­ach­tet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

Hämatologische Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Mo­notherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neu­tro­pe­nie wurde bei 4,2 % der Patienten, An­ämie bei 1,1 % der Patienten und Throm­bo­zyto­pe­nie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit MabThera wurden Leukopenien und Neu­tro­pe­nien in ei­ner hö­he­ren Inzidenz (5 % ge­genüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % ge­genüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Throm­bo­zyto­pe­nien war nied­rig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Be­handlungsarmen. In Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Be­handlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neu­tro­pe­nien und Panzytopenien im Allgemeinen mit ei­ner hö­he­ren Frequenz ge­genüber der Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP ge­genüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC ge­genüber 12 % bei FC sowie Neu­tro­pe­nien 24 % bei R-CVP ge­genüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP ge­genüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC ge­genüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC ge­genüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neu­tro­pe­nien bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz an Infektionen und parasitären Er­krankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Be­handlung mit MabThera plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neu­tro­pe­nien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x10⁹/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x10⁹/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neu­tro­pe­nie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) be­ob­ach­tet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von An­ämien berichtet. Einige Fälle ei­ner späten Neu­tro­pe­nie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Be­handlungsarm mehr unerwünschte Er­eignisse als im FC Be­handlungsarm (R-FC 83 % ge­genüber FC 71 %). In der Studie zur Be­handlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Grup­pe und bei 9 % in der FC-Grup­pe eine Throm­bo­zyto­pe­nie Grad 3/4 berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM‑Serumspiegel nach Be­handlungsbeginn be­ob­ach­tet, die möglicherweise im Zusammenhang mit ei­ner Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM‑Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit MabThera als Mo­notherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Er­eignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ven­trikulärer und su­pra­ven­tri­ku­lärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Er­eignisse wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen (einschließlich Vor­hof­flim­mern, Myo­kard­infarkt, links­ven­trikuläres Versagen, Myo­kard­ischä­mie) bei 3 % der MabThera Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend su­pra­ven­tri­ku­läre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vor­hof­flat­tern und -flimmern, in der R-CHOP-Grup­pe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Grup­pe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabThera auf oder hingen mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren wie Fieber, Infektion, aku­tem Myo­kard­infarkt oder vorbe­ste­hen­der respiratorischer oder kardiovaskulärer Er­krankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Grup­pe und der CHOP-Grup­pe in der Inzidenz anderer kardialer Er­eignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation ei­ner Ko­ro­nar­ar­te­rien­er­krankung, be­ob­ach­tet. Die Gesamtinzidenz kardialer Er­krankungen der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 3 % bei FC), als auch in der Studie zur Be­handlung der rezidivierenden/refraktären CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC).

Respiratorisches System

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit töd­li­chem Ausgang, wurden berichtet.

Neurologische Er­krankungen

Während der Be­handlungsperiode (in der Induktionsphase, be­ste­hend aus bis zu 8 Be­handlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Grup­pe, alle mit kardiovaskulären Risikofak­toren, einen thromboembolischen ze­re­bro­vaskulären Zwischenfall während des ersten Be­handlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Er­eignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen. Dage­gen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-Grup­pe ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Die Gesamtinzidenz von Er­krankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC), als auch in der Studie zur Be­handlung der rezidivierenden/refraktären CLL (3 % bei R-FC, 3 % bei FC).

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syn­drom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopf­schmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Di­a­gno­se ei­ner PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofak­toren für PRES/RPLS vor, darunter die Grund­erkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die MabThera zur Be­handlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde MabThera mit ei­ner Chemotherapie verabreicht.

IgG-Serumspiegel

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG‑Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der MabThera Grup­pe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG‑Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Grup­pe blieb er jedoch stabil. Der An­teil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der MabThera Grup­pe während des 2‑jährigen Be­handlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Wenige Fälle ei­ner Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit MabThera behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur be­ob­ach­tet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Im­mun­glo­bu­li­nen. Die Folgen ei­ner langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) und Stevens-Johnson-Syn­drom, einige Fälle davon mit töd­li­chem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen – MabThera Mo­notherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):
Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Hohe Tumorlast

Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6 % ge­genüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Grup­pen ähnlich.

Erneute Be­handlung

Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Patientensubpopulation – MabThera Kombinationstherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Bei nicht vorbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Er­eignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahren).

Er­fahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit DLBCL/BL/BAL/BLL

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Eine multizentrische, offene ran­do­mi­sier­te Studie zu Chemotherapie nach dem Lymphom Malin B (LMB)-Schema mit oder ohne MabThera wurde bei pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt.

Insgesamt erhielten 309 pä­di­atrische Patienten MabThera und wurden in die Population der Sicherheitsanalyse eingeschlossen. Die pä­di­atrischen Patienten, die randomisiert entweder dem LMB-Chemotherapiearm mit MabThera oder dem einarmigen Studienteil zugeteilt wurden, erhielten MabThera in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² KOF und bekamen insgesamt sechs intravenöse Infusionen von MabThera (je­weils zwei während der beiden Induktionsphasen und je­weils eine während der beiden Konso­lidierungsphasen des LMB-Schemas).

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von MabThera zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu ei­nem erhöhten Risiko bestimmter Er­eignisse, darunter Infektionen (einschließlich Sepsis).

Er­fahrungen bei der rheumatoiden Ar­thri­tis

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei rheumatoider Ar­thri­tis basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung.

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit schwerer rheumatoider Ar­thri­tis (RA) ist in den folgenden Abschnitten zusammengefasst. In klinischen Studien erhielten mehr als 3 100 Patienten mindestens einen Be­handlungszyklus und wurden für die Dauer von 6 Monaten bis über 5 Jahre nachbe­ob­ach­tet. Etwa 2 400 Patienten erhielten zwei oder mehr Be­handlungszyklen, darunter über 1 000 Patienten, die 5 oder mehr Zyklen erhielten. Die aus den Er­fahrungen nach der Markteinführung gesammelten Sicherheitsinformationen spiegeln das erwartete Nebenwirkungsprofil wider, welches in klinischen Studien mit MabThera gesehen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten erhielten 2 x 1 000 mg MabThera im Abstand von zwei Wochen, sowie Me­tho­tre­xat (10 – 25 mg/Woche). Die Infusionen von MabThera wurden je­weils nach ei­ner intravenösen Infusion von 100 mg Me­thyl­pred­ni­so­lon verabreicht; die Patienten erhielten außerdem orales Pred­ni­son über einen Zeitraum von 15 Tagen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die auf die Anwendung von MabThera zurückgeführt wurden, waren IRR. Die Gesamtinzidenz der IRR in klinischen Studien betrug 23 % bei der ersten Infusion und nahm mit wei­te­ren Infusionen ab. Schwerwiegende IRR traten ge­le­gentlich (bei 0,5 % der Patienten) und überwiegend während des ersten Be­handlungszyklus auf. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen mit MabThera zur Be­handlung der rheumatoiden Ar­thri­tis gesehen wurden, wurde nach der Markteinführung über progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4) und über Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen berichtet.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die MabThera erhielten, berichtet wurden

Mehrere Be­handlungszyklen

Das Nebenwirkungsprofil nach mehreren Be­handlungszyklen scheint dem ähnlich zu sein, das nach der ersten Exposition be­ob­ach­tet wird. Die Rate aller Nebenwirkungen nach der ersten MabThera Exposition war während der ersten 6 Monate am höchsten und nahm anschließend ab. Dies ist überwiegend auf IRR (am häufigsten während des ersten Be­handlungszyklus), auf eine Verschlimmerung der rheumatoiden Ar­thri­tis und auf Infektionen zurückzuführen, die alle in den ersten 6 Be­handlungsmonaten häufiger auftraten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung von MabThera in klinischen Studien waren IRR (siehe Tabelle 4). Bei 1 135 (36 %) von den 3 189 mit MabThera behandelten Patienten kam es zu mindestens ei­ner IRR. Davon traten bei 733 von 3 189 Patienten (23 %) die IRR nach der ersten Infusion der ersten MabThera Exposition auf. Die Inzidenz der IRR nahm mit nachfolgenden Infusionen ab. In klinischen Studien hatten weni­ger als 1 % der Patienten (17 von 3 189 Patienten) eine schwerwiegende IRR. IRR vom CTC‑Grad 4 sowie durch IRR bedingte Todesfälle wurden in den klinischen Studien nicht be­ob­ach­tet. Der An­teil der Er­eignisse vom CTC‑Grad 3 und von IRR, die zum Therapieabbruch führten, wurde mit jedem Be­handlungszyklus geringer und ab dem 3. Be­handlungszyklus wurden ent­sprechende Er­eignisse nur noch selten be­ob­ach­tet. Die Prämedikation mit ei­nem intravenös verabreichten Glucocorticoid verringerte sowohl die Häufigkeit als auch den Schweregrad von IRR signifikant (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere IRR mit töd­li­chem Ausgang sind nach der Markteinführung berichtet worden.

In ei­ner Studie zur Untersuchung der Sicherheit ei­ner schnelleren Infusion mit MabThera bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis erhielten Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver rheumatoider Ar­thri­tis, die keine schwerwiegende IRR während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten in der Studie erhaltenen Infusion erlitten hatten, eine 2-stündige intravenöse Infusion mit MabThera. Patienten mit ei­ner schweren Infusionsreaktion auf eine Therapie mit Biologika in der Vorgeschichte, die sie aufgrund der rheumatoiden Ar­thri­tis erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Inzidenz, die Arten und der Schweregrad der IRR waren mit denen vergleichbar, die in der Vergangenheit be­ob­ach­tet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR be­ob­ach­tet.

Infektionen

Die Gesamtrate der aus klinischen Studien berichteten Infektionen betrug bei den mit MabThera behandelten Patienten ungefähr 94 pro 100 Patientenjahre. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mit­telschwer und meistens Infektionen der oberen Atemwege sowie der Harnwege. Die Inzidenz der Infektionen, die schwerwiegend waren oder intravenös verabreichte Antibiotika erforderten, belief sich auf et­wa 4 pro 100 Patientenjahre. Die Rate der schwerwiegenden Infektionen zeigte nach mehreren Be­handlungszyklen mit MabThera keine signifikante Zunahme. Infektionen der unteren Atemwege (einschließlich Pneumonie) wurden in klinischen Studien in den MabThera Grup­pen mit ähnlicher Häufigkeit berichtet wie in den Kontrollarmen.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Vi­rus­in­fek­tio­nen bei Patienten mit RA, die mit Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, berichtet.

Es wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie mit töd­li­chem Ausgang nach der Anwendung von MabThera zur Be­handlung von Autoimmunerkrankungen berichtet. Diese umfassen rheumatoide Ar­thri­tis und andere Autoimmunerkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche, einschließlich systemischem Lupus Ery­thematodes (SLE) und Vaskulitis.

Bei Patienten mit ei­nem Non-Hodgkin-Lymphom, die MabThera in Kombination mit ei­ner zytotoxischen Chemotherapie erhielten, wurden Fälle ei­ner He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierung berichtet (siehe Abschnitt Non-Hodgkin-Lymphom). Eine He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierung wurde sehr selten auch bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Schwerwiegende kardiale Er­eignisse wurden bei mit MabThera behandelten Patienten im Verhältnis von 1,3 pro 100 Patientenjahre ge­genüber 1,3 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe be­ob­ach­tet. Die An­teile der Patienten mit kardialen Nebenwirkungen (alle oder schwerwiegende) nahmen im Verlauf mehre­rer Be­handlungszyklen nicht zu.

Neurologische Er­eignisse

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syn­drom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopf­schmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Di­a­gno­se ei­ner PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofak­toren für PRES/RPLS vor, darunter die Grund­erkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Neu­tro­pe­nie

Unter Be­handlung mit MabThera wurden neu­tro­penische Er­eignisse be­ob­ach­tet, von denen die meisten vorübergehend und von leichtem bis mit­tel­schwe­rem Schweregrad waren. Eine Neu­tro­pe­nie kann einige Monate nach der Ver­ab­rei­chung von MabThera auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

In den placebokontrollierten Phasen der klinischen Studien entwickelten 0,94 % (13/1 382) der mit MabThera behandelten Patienten und 0,27 % (2/731) der mit Placebo behandelten Patienten eine schwere Neu­tro­pe­nie.

Neutropenische Er­eignisse, einschließlich schwere, spät auftretende und anhaltende Neu­tro­pe­nie, sind nach der Markteinführung selten berichtet worden. Manche dieser Er­eignisse waren mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) und Stevens-Johnson-Syn­drom, einige Fälle davon mit töd­li­chem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Auffällige Laborwerte

Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie (IgG oder IgM unter dem Normalwert) wurde bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die mit MabThera behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Nach dem Absinken der IgG- oder IgM-Spiegel wurde kein Anstieg in der Rate der allgemeinen oder schwerwiegenden Infektionen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Wenige Fälle ei­ner Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit MabThera behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur be­ob­ach­tet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Im­mun­glo­bu­li­nen. Die Folgen ei­ner langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Er­fahrungen bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit GPA/MPA basiert auf Daten von Patienten aus 3 klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung.

Induktion ei­ner Remission bei Erwachsenen (GPA/MPA-Studie 1)

In der GPA/MPA-Studie 1 wurden 99 erwachsene Patienten zur Induktion ei­ner Remission von GPA und MPA mit MabThera (375 mg/m² einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen) und Glucocorticoiden behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei den Nebenwirkungen aus der GPA/MPA-Studie 1, die in Tabelle 5 mit der Häufigkeitskategorie „häufig“ oder „sehr häufig“ aufgeführt sind, handelt es sich um alle unerwünschten Er­eignisse, die in der MabThera Grup­pe mit ei­ner Inzidenz von ≥ 5 % und mit ei­ner größeren Häufigkeit als bei der Grup­pe mit dem Vergleichspräparat auftraten.‎

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Tabelle 5 Nebenwirkungen, die nach 6 Monaten bei ≥ 5 % der in der GPA/MPA-Studie 1 mit MabThera behandelten erwachsenen Patienten mit ei­ner größeren Häufigkeit auftraten als in der Grup­pe mit Vergleichspräparat (Ri­tu­xi­mab n = 99), oder während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten.

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen (GPA/MPA-Studie 2)

In der GPA/MPA-Studie 2 wurden insgesamt 57 erwachsene Patienten mit schwerer aktiver GPA und MPA zur Erhaltung der Remission mit MabThera behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 6 Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der in der GPA/MPA-Studie 2 mit MabThera behandelten erwachsenen Patienten mit ei­ner größeren Häufigkeit auftraten, als in der Grup­pe mit Vergleichspräparat (Ri­tu­xi­mab n = 57), oder während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten.

Das Gesamtsicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von MabThera für zugelassene Autoimmunindikationen, einschließlich GPA und MPA. Insgesamt kam es bei 4 % der Patienten im MabThera Be­handlungsarm zu unerwünschten Er­eignissen, die zu ei­nem Absetzen der Therapie führten. Die meisten unerwünschten Er­eignisse im MabThera Be­handlungsarm waren von leichter bis mä­ßi­ger Intensität. Im MabThera Be­handlungsarm kam es bei kei­nem Patienten zu ei­nem tödlichen Er­eignis.

Die häufigsten berichteten Er­eignisse, die als Nebenwirkungen eingestuft wurden, waren Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion und Infektionen.

Langzeit-Nachbeobachtung (GPA/MPA-Studie 3)

In ei­ner Langzeit-Beobachtungsstudie erhielten 97 Patienten mit GPA und MPA eine Be­handlung mit MabThera (im Durchschnitt 8 Infusionen [Bereich 1 - 28]) für bis zu 4 Jahre, gemäß Standardbehandlung und Ermessen ihres behandelnden Arztes. Das Gesamtsicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit RA, GPA und MPA und es wurden keine neuen Nebenwirkungen berichtet.

Kinder und Jugendliche

Eine offene, einarmige Studie wurde mit 25 Kindern und Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA oder MPA durchgeführt. Die gesamte Studiendauer setzte sich aus ei­ner 6-monatigen Remissions-Induktions-Phase mit ei­ner mindestens 18-monatigen Nachbeobachtung zusammen, insgesamt bis zu 4,5 Jahre. Während der Phase der Nachbeobachtung wurde MabThera nach Ermessen des Prüfarztes an­ge­wendet (17 von 25 Patienten erhielten eine zusätzliche Be­handlung mit MabThera). Eine gleichzeitige Be­handlung mit anderen immunsuppressiven Therapien war erlaubt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Nebenwirkungen wurden als unerwünschte Er­eignisse angesehen und traten mit ei­ner Inzidenz von ≥ 10 % auf. Diese schlossen ein: Infektionen (17 Patienten [68 %] in der Remissions-Induktions-Phase; 23 Patienten [92 %] während der gesamten Studiendauer), IRR (15 Patienten [60 %] in der Remissions-Induktions-Phase; 17 Patienten [68 %] während der gesamten Studiendauer) und Übelkeit (4 Patienten [16 %] in der Remissions-Induktions-Phase; 5 Patienten [20 %] während der gesamten Studiendauer).

Während der gesamten Studiendauer stimmte das Sicherheitsprofil von MabThera mit dem Profil, das während der Remissions-Induktions-Phase berichtet wurde, überein.

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pä­di­atrischen GPA- oder MPA-Patienten stimmte nach Typ, Art und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten in den zugelassenen Autoimmunindikationen, einschließlich GPA oder MPA, überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

In der GPA/MPA-Studie 1 (Studie zur Induktion ei­ner Remission bei Erwachsenen) waren IRR definiert als unerwünschte Er­eignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach ei­ner Infusion auftraten und als solche von den Prüfärzten bei der Sicherheits-Patientenpopulation eingestuft wurden. Bei 12 (12 %) der 99 mit MabThera behandelten Patienten trat mindestens eine IRR auf. Alle IRR waren vom CTC-Grad 1 oder 2. Die häufigsten IRR umfassten Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom, Hautrötungen, Rachenreizung und Tremor. MabThera wurde in Kombination mit intravenösen Glucocorticoiden verabreicht, die die Inzidenz und den Schweregrad dieser Er­eignisse verringern kön­nen.

In der GPA/MPA-Studie 2 (Studie zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen) bei erwachsenen Patienten kam es bei 7/57 (12 %) der Patienten im MabThera Be­handlungsarm zu mindestens ei­ner Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion. Die Inzidenz von Symptomen ei­ner IRR war während oder nach der ersten Infusion am höchsten (9 %) und nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab (< 4 %). Alle IRR-Symptome waren leicht bis mäßig und die meisten wurden bei den Sys­tem­or­gan­klas­sen Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums und Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes berichtet.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten IRR überwiegend während der ersten Infusion be­ob­ach­tet (8 Patienten [32 %]) und nahmen im Laufe der Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von MabThera ab (20 % bei der zweiten Infusion, 12 % bei der dritten Infusion und 8 % bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der Remissions-Induktions-Phase berichteten IRR-Symptome waren: Kopf­schmerzen, Ausschlag, Rhinorrhö und Fieber (8 % für jedes Symptom). Die be­ob­ach­teten IRR-Symptome waren vergleichbar mit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit MabThera behandelten Patienten mit GPA oder MPA auftraten. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht-schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eine schwerwiegende IRR von Grad 2 (ge­ne­ra­li­sier­tes Ödem, das sich unter der Therapie zurückbildete) wurde bei ei­nem Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen

In der GPA/MPA-Studie 1 lag die Gesamtrate der Infektionen zum Zeitpunkt des primären Endpunkts nach 6 Monaten bei ungefähr 237 pro 100 Patientenjahre (95-%-KI; 197 ‑ 285). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mit­telschwer und umfassten haupt­säch­lich Infektionen der oberen Atemwege, Herpes zoster und Infektionen der Harnwege. Die Rate schwerwiegender Infektionen lag ungefähr bei 25 pro 100 Patientenjahre. Pneumonie war in der MabThera Grup­pe die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion und trat mit ei­ner Häufigkeit von 4 % auf.

In der GPA/MPA-Studie 2 bei erwachsenen Patienten kam es bei 30/57 (53 %) der Patienten im MabThera Be­handlungsarm zu Infektionen. Die Inzidenz von Infektionen aller Grade war zwischen den Armen vergleichbar. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mäßig. Die häufigsten Infektionen im MabThera Be­handlungsarm schlossen Infektion der oberen Atemwege, Gas­tro­en­te­ri­tis, Harn­wegs­in­fek­tio­nen und Herpes zoster ein. Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen war in beiden Armen vergleichbar (ca. 12 %). Leichte bis mäßige Bronchitis war in der Grup­pe mit MabThera die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA und MPA waren 91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mäßig.

Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (URTIs – upper respiratory tract infections) (48 %), In­flu­enza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Naso­pha­ryn­gi­tis (20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTIs (16 %), Ohrinfektion (12 %), Gas­tro­en­te­ri­tis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harn­wegs­in­fektion (12 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Er­eignisse ein: In­flu­enza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8 %]).

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Vi­rus­in­fek­tio­nen bei Patienten mit GPA/MPA, die mit Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, berichtet.

Malignome
In der GPA/MPA-Studie 1 bei erwachsenen Patienten betrug die Inzidenz maligner Er­krankungen bei den mit MabThera behandelten Patienten mit GPA und MPA zum Zeitpunkt des allgemeinen Endes der klinischen Prüfung (als der letzte Patient die Nachbeobachtungsphase abgeschlossen hatte) 2,00 pro 100 Patientenjahre. Basierend auf stan­dar­di­sier­ten Inzidenzraten scheint die Inzidenz maligner Er­krankungen ähnlich zu der zuvor bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis berichteten Inzidenz zu sein.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen wurden keine Malignome berichtet, bei ei­ner Nachbeobachtungszeit von bis zu 54 Monaten.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In der GPA/MPA-Studie 1 traten kardiale Er­eignisse zum primären Endpunkt nach 6 Monaten mit ei­ner Rate von ungefähr 273 pro 100 Patientenjahre auf (95-%-KI; 149 - 470). Die Rate schwerwiegender kardialer Er­eignisse lag bei 2,1 pro 100 Patientenjahre (95-%-KI; 3 - 15). Die am häufigsten berichteten Er­eignisse waren Tachykardie (4 %) und Vor­hof­flim­mern (3 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Neurologische Er­eignisse

Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syn­drom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopf­schmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Di­a­gno­se ei­ner PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofak­toren für PRES/RPLS vor, darunter die Grund­erkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung

Wenige Fälle von He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung, einige davon mit töd­li­chem Ausgang, wurden bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die nach der Markteinführung mit MabThera behandelt wurden, berichtet.

Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie

Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit GPA und MPA, die mit MabThera behandelt wurden, wurde eine Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie (IgA, IgG oder IgM unter dem unteren Normalwert) be­ob­ach­tet.

In der GPA/MPA-Studie 1 bei erwachsenen Patienten hatten nach 6 Monaten in der MabThera Grup­pe je­weils 27 %, 58 % bzw. 51 % der Patienten mit normalen Im­mun­glo­bu­lin­spie­geln bei Baseline nied­rige IgA-, IgG- bzw. IgM-Spiegel, verglichen mit je­weils 25 %, 50 % bzw. 46 % in der Cy­clo­phos­pha­mid-Grup­pe. Die Rate aller Infektionen und von schwerwiegenden Infektionen war nach Entwicklung nied­ri­ger IgA-, IgG- oder IgM-Spiegel nicht erhöht.

In der GPA/MPA-Studie 2 mit erwachsenen Patienten wurden im Studienverlauf weder klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden Be­handlungsarmen noch ein Abfall des Gesamtimmunglobulins, der IgG-, IgM- oder IgA-Spiegel be­ob­ach­tet.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen berichteten während der gesamten Studiendauer 3/25 (12 %) Patienten ein Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie-Er­eignis, 18 Patienten (72 %) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) nied­rige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend nied­rige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Be­handlung mit intravenösem Im­mun­glo­bu­lin (i.v.-Ig). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend nied­riges IgG und IgM bei diesen Patienten zu ei­nem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat. Die Folgen ei­ner langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Neu­tro­pe­nie

In der GPA/MPA-Studie 1 trat bei 24 % der Patienten aus der MabThera Grup­pe (ein Zyklus) und bei 23 % der Patienten aus der mit Cy­clo­phos­pha­mid behandelten Grup­pe eine Neu­tro­pe­nie des CTC-Gra­des 3 oder höher auf. Eine Neu­tro­pe­nie war nicht mit ei­nem Anstieg schwerwiegender Infektionen bei mit MabThera behandelten Patienten verbunden.

In der GPA/MPA-Studie 2 betrug die Inzidenz ei­ner Neu­tro­pe­nie aller Grade bei mit MabThera behandelten Patienten 0 %, im Vergleich zu 5 % bei mit Aza­thi­oprin behandelten Patienten.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) und Stevens-Johnson-Syn­drom, einige Fälle davon mit töd­li­chem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Er­fahrungen bei Pemphigus vul­ga­ris

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei Pemphigus vul­ga­ris basiert auf Patientendaten aus 2 klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils in der PV-Studie 1 (Studie ML22196) und der PV-Studie 2 (Studie WA29330)

Das Sicherheitsprofil von MabThera in Kombination mit kurzzeitig an­ge­wendeten, nied­rig dosierten Glucocorticoiden zur Be­handlung von Patienten mit Pemphigus vul­ga­ris wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit 38 Patienten mit Pemphigus vul­ga­ris (PV) untersucht, die randomisiert der Grup­pe mit MabThera zugeteilt wurden. Patienten, die der Grup­pe mit MabThera (PV-Studie 1) randomisiert zugeteilt wurden, erhielten initial 1 000 mg intravenös an Tag 1 der Studie und noch einmal 1 000 mg intravenös an Tag 15 der Studie. Erhaltungsdosen von 500 mg intravenös wurden in den Monaten 12 und 18 verabreicht. Bei ei­nem Rückfall konnten die Patienten 1 000 mg intravenös erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

In der PV-Studie 2, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, double-dummy, aktiv verglei­chenden, multizentrischen Studie zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von MabThera im Vergleich zu My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (MMF) bei Patienten mit mäßigem bis schwerem PV, die orale Cor­ti­co­ste­roide benötigen, erhielten 67 Patienten mit PV eine Be­handlung mit MabThera (initial 1 000 mg intravenös an Tag 1 der Studie und noch einmal 1 000 mg intravenös an Tag 15 der Studie, wiederholt in den Wochen 24 und 26) über bis zu 52 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei PV stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei anderen zugelassenen Autoimmunindikationen überein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen in den PV-Studien 1 und 2 oder während der Überwachung nach der Markteinführung

In Tabelle 7 sind die Nebenwirkungen aus den PV-Studien 1 und 2 mit der Häufigkeitskategorie „häufig“ oder „sehr häufig“ dargestellt. In der PV-Studie 1 wurden Nebenwirkungen als unerwünschte Er­eignisse definiert, die bei mit MabThera behandelten Patienten mit PV mit ei­ner Rate von ≥ 5 % auftraten, mit ei­ner absoluten Differenz der Inzidenz von ≥ 2 % zwischen der mit MabThera behandelten Grup­pe und der mit der Standarddosis Pred­ni­son behandelten Grup­pe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie 1 ausgeschlossen. In der PV-Studie 2 wurden Nebenwirkungen als unerwünschte Er­eignisse definiert, die bei ≥ 5 % der Patienten im Arm mit MabThera auftraten und als mit MabThera in Verbindung stehend bewertet wurden.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Tabelle 7 Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vul­ga­ris, die in der PV-Studie 1(bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit MabThera behandelt wurden, oder während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

In der PV-Studie 1 waren Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion häufig (58 %). Fast alle Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion waren leicht bis mäßig. Der An­teil an Patienten, bei denen Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 % (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion von der Be­handlung ausgeschlossen. Die Symptome der Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.

In der PV-Studie 2 traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 % , 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥ 3 berichtet, die zu ei­nem Abbruch der Be­handlung mit MabThera führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (le­bens­be­droh­li­ch­en) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Be­handlung ab.

Infektionen

In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Grup­pe mit MabThera behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Grup­pe mit der Standarddosierung von Pred­ni­son. Die häufigsten Infektionen in der Grup­pe mit MabThera waren Herpes sim­plex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harn­wegs­in­fektion, Pilz­in­fektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8 %) in der Grup­pe mit MabThera traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, interver­te­brale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei ei­nem Patienten (3 %) in der Grup­pe mit der Standarddosierung von Pred­ni­son trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).

In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit MabThera Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Grup­pe mit MabThera waren Infektionen der oberen Atemwege, Naso­pha­ryn­gi­tis, orale Candidose und Harn­wegs­in­fek­tio­nen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit MabThera traten schwerwiegende Infektionen auf.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Vi­rus­in­fek­tio­nen bei Patienten mit PV, die mit Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, berichtet.

La­bor­wert­ver­änderungen

In der PV-Studie 2 wurde im Arm mit MabThera nach der Infusion sehr häufig eine vorübergehende Abnahme der Lym­pho­zy­tenzahl, ausgelöst durch eine Abnahme der peripheren T-Zell-Populationen, sowie eine vorübergehende Abnahme des Phosphor-Spiegels be­ob­ach­tet. Es wurde angenommen, dass dies durch die intravenöse Infusion der Me­thyl­pred­ni­so­lon-Prämedikation induziert wurde.

In der PV-Studie 2 wurden häufig nied­rige IgG-Spiegel und sehr häufig nied­rige IgM-Spiegel be­ob­ach­tet. Jedoch gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender Infektionen nach dem Auftreten nied­ri­ger IgG- oder IgM-Werte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
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anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen am Men­schen liegen begrenzte Er­fahrungen mit hö­he­ren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Men­schen getestete Dosis von MabThera beträgt 5 000 mg (2 250 mg/m²) und wurde in ei­ner Do­sis­es­ka­la­tionsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle ei­ner Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 Fällen wurde über kein unerwünschtes Er­eignis berichtet. 2 unerwünschte Er­eignisse wurden berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei ei­ner Dosierung von 1,8 g Ri­tu­xi­mab sowie ein tödliches Atemversagen bei ei­ner Dosierung von 2 g Ri­tu­xi­mab.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Mo­noklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC‑Code: L01FA01

Wirkmechanismus

Ri­tu­xi­mab bindet spezifisch an das Transmembran‑Anti­gen CD20, ein nicht glykosyliertes Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lym­pho­zy­ten lokalisiert ist. Das Anti­gen wird auf > 95 % aller Zel­len von Non-Hodgkin-Lymphomen des B‑Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B‑Zel­len zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B‑Zel­len, normalen Plasmazellen oder anderem nor­ma­lem Ge­we­be. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Anti­gen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab‑Fragment von Ri­tu­xi­mab bindet an das CD20‑Anti­gen auf B‑Lym­pho­zy­ten, und das Fc‑Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermit­teln. Mögliche Mechanismen dieser Effektor-vermit­telten Zell-Lyse beinhalten eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q‑Bindung resultiert, eine Antikörper‑abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ‑Re­zep­tor­en auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK‑Zel­len vermit­telt wird. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Bindung von Ri­tu­xi­mab an das CD20‑Anti­gen auf B‑Lym­pho­zy­ten einen durch Apoptose vermit­telten Zelltod auslöst.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Zahl der peripheren B‑Zel­len sank nach Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Malignome behandelt worden waren, begannen sich die B‑Zel­len innerhalb von 6 Monaten Be­handlung zu regenerieren, wobei im Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder Normalwerte ge­mes­sen wurden. Dies kann allerdings bei manchen Patienten auch länger dauern (bis zu ei­ner medianen Regenerationszeit von 23 Monaten nach der Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis wurde nach zwei Infusionen von 1 000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen eine sofortige B‑Zell‑Depletion im peripheren Blut be­ob­ach­tet. Die B‑Zellwerte im peripheren Blut begannen ab Woche 24 anzusteigen und eine sichtbare Repopulation wurde bei der Mehrzahl der Patienten bis zur Woche 40 be­ob­ach­tet, unabhängig davon, ob MabThera als Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet wurde. Ein klei­ner An­teil an Patienten hatte eine verlängerte periphere B-Zell-Depletion, die nach der letzten MabThera Gabe 2 Jahre oder länger anhielt. Bei Patienten mit GPA oder MPA fiel die Anzahl peripherer B-Zel­len im Blut nach zwei wöchentlichen Infusionen von Ri­tu­xi­mab 375 mg/m² auf < 10 Zel­len/Mikroliter und blieb bei den meisten Patienten bis zu Monat 6 auf diesem Niveau. Die Mehrzahl der Patienten (81 %) zeigten Anzeichen ei­nes Wiederanstiegs der B-Zel­len mit Spiegeln von > 10 Zel­len/Mikroliter bis Monat 12 und 87 % der Patienten bis Monat 18.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie

Follikuläres Lymphom

Mo­notherapie

Initiale Be­handlung, einmal wöchentlich über vier Wochen
In der zen­tra­len Studie erhielten 166 Patienten mit ei­nem Rückfall oder chemotherapieresistentem nied­riggradigem oder follikulärem B‑Zell‑NHL 375 mg/m² MabThera als intravenöse Infusion einmal wöchentlich über vier Wochen. Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) in der Intent‑to‑treat(ITT)‑Population betrug 48 % (95-%‑Konfidenzintervall [KI_95%] 41 % – 56 %) mit 6 % vollständigem Ansprechen (complete response, CR) und 42 % teil­weisem Ansprechen (partial response, PR). Die projizierte mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, 13,0 Monate. Eine Untergruppenanalyse ergab eine hö­he­re ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D, verglichen mit der Untergruppe IWF A (58 % ge­genüber 12 %), eine hö­he­re ORR für Patienten, deren größte Läsionen im Durchmesser klei­ner als 5 cm waren, im Vergleich zu denen mit Durchmessern über 7 cm (53 % ge­genüber 38 %), und eine hö­he­re ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rückfall im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rückfall (definiert als Ansprechdauer von weni­ger als 3 Monaten) (50 % ge­genüber 22 %). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Kno­chen­mark­trans­plan­tation (autologous bone marrow transplant, ABMT) 78 % ge­genüber 43 % bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Di­a­gno­se, Höhe der Tumorlast, normale oder hohe LDH‑Werte noch das Vorliegen ei­ner extranodalen Er­krankung zeigten einen statistisch signifikanten Effekt (exakter Fischer‑Test) auf das Ansprechen ge­genüber MabThera. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde zwischen den Ansprechraten und dem Knochenmarkbefall festgestellt. 40 % der Patienten mit Knochenmarkbefall sprachen auf das Medikament an, während dies auf 59 % der Patienten ohne Knochenmarkbefall zutraf (p = 0,0186). Diese Beobachtung konnte durch eine schrittweise logistische Regressionsanalyse nicht bestätigt werden; folgende Kriterien wurden anhand dieser Analyse als prognostische Faktoren ermit­telt: histologischer Typ, positiver bcl‑2‑Status vor Be­handlungsbeginn, Nichtansprechen auf vorangehende Chemotherapie sowie hohe Tumorlast.

Initiale Be­handlung, einmal wöchentlich über acht Wochen
In ei­ner multizentrischen, einarmigen Studie erhielten 37 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem nied­riggradigem oder follikulärem B‑Zell‑NHL MabThera als intravenöse Infusion in der Dosierung von 375 mg/m² einmal wöchentlich während acht Wochen. Die ORR betrug 57 % (95-%-Konfidenzintervall [KI] 41 % ‑ 73 %; CR 14 %, PR 43 %) mit ei­ner projizierten medianen TTP von 19,4 Monaten (Schwankungsbereich 5,3 bis 38,9 Monate) bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprachen.

Initiale Be­handlung bei hoher Tumorlast, einmal wöchentlich über vier Wochen
In den zusammengefassten Daten dreier Studien erhielten 39 Patienten mit ei­nem rezidivierenden oder chemoresistenten nied­riggradigen oder follikulären B‑Zell‑NHL mit hoher Tumorlast (Einzelläsionen ≥ 10 cm im Durchmesser) 375 mg/m² MabThera einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über vier Wochen. Die ORR betrug 36 % (KI_95% 21 % ‑ 51 %; CR 3 %, PR 33 %) mit ei­ner medianen TTP von 9,6 Monaten (Schwankungsbereich 4,5 bis 26,8 Monate) bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprachen.

Erneute Be­handlung, einmal wöchentlich über vier Wochen
In ei­ner multizentrischen, einarmigen Studie wurden 58 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem nied­riggradigem oder follikulärem B‑Zell‑NHL, die auf eine Vorbehandlung mit MabThera ein objektives klinisches Ansprechen gezeigt hatten, erneut mit MabThera behandelt, das ihnen einmal wöchentlich als intravenöse Infusion in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² während vier Wochen verabreicht wurde. Drei dieser Patienten hatten vor ihrer Aufnahme in die Studie zwei Therapiezyklen mit MabThera erhalten, sodass sie während der Studie einen dritten Be­handlungszyklus bekamen. Zwei Patienten wurden in der Studie zweimal nachbehandelt. Für die 60 Be­handlungswiederholungen im Rahmen der Studie betrug die ORR 38 % (KI_95% 26 % ‑ 51 %; CR 10 %, PR 28 %) mit ei­ner projizierten medianen TTP von 17,8 Monaten (Schwankungsbereich 5,4 – 26,6) bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprachen. Dieses Resultat zeigt im Vergleich zur TTP, die im vorangehenden Be­handlungszyklus mit MabThera erzielt wurde (12,4 Monate), einen positiven Trend.

Initiale Be­handlung in Kombination mit ei­ner Chemotherapie

In ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten Studie erhielten insgesamt 322 nicht vorbehandelte Patienten mit ei­nem follikulären Lymphom randomisiert entweder eine CVP‑Chemotherapie (Cy­clo­phos­pha­mid 750 mg/m², Vin­cristin 1,4 mg/m² ‑ bis zu maximal 2 mg ‑ am Tag 1 und Pred­ni­so­lon 40 mg/m²/Tag vom ersten bis zum fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m² in Kombination mit CVP (R‑CVP). MabThera wurde am ersten Tag ei­nes jeden Therapiezyklus verabreicht. Insgesamt wurden 321 Patienten (162 R‑CVP, 159 CVP) behandelt und auf Wirk­samkeit untersucht. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten lag bei 53 Monaten. R‑CVP zeigte einen signifikanten Nutzen ge­genüber der CVP‑Therapie bezogen auf den primären Endpunkt, der Zeit bis zum Therapieversagen (27 Monate ge­genüber 6,6 Monate, p < 0,0001, Log‑Rank‑Test). Der An­teil an Patienten mit ei­ner Tumor‑Ansprechrate (CR, CRu, PR) war in der R‑CVP‑Grup­pe signifikant höher (80,9 %) (p < 0,0001 Chi‑Quadrat‑Test) als in der CVP‑Grup­pe (57,2 %). Die Be­handlung mit R‑CVP verlängerte im Vergleich zu CVP signifikant die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Eintreten des Todes (33,6 Monate ge­genüber 14,7 Monate, p < 0,0001, Log‑Rank‑Test). Die mediane Ansprechdauer betrug in der R‑CVP‑Grup­pe 37,7 Monate und in der CVP‑Grup­pe 13,5 Monate (p < 0,0001, Log‑Rank‑Test).

Der Unterschied zwischen beiden Be­handlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit zeigte für Patienten in der R‑CVP‑Grup­pe einen signifikanten klinischen Unterschied verglichen mit Patienten in der CVP-Grup­pe (p = 0,029, Log‑Rank‑Test, stratifiziert nach Zentrum). Die Überlebensrate nach 53 Monaten betrug für Patienten in der R‑CVP‑Grup­pe 80,9 % verglichen mit 71,1 % für Patienten in der CVP‑Grup­pe.

Die Ergebnisse von drei wei­te­ren ran­do­mi­sier­ten Studien, in denen MabThera mit anderen Chemotherapien als CVP kombiniert wurde (CHOP, MCP, CHVP/In­ter­fe­ron-α), zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung der Ansprechraten, der zeitabhängigen Parameter sowie der Gesamtüberlebenszeit. Die wichtigsten Ergebnisse aller vier Studien sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse von vier ran­do­mi­sier­ten Phase-III-Studien zur Bewertung des Nutzens von MabThera in Kombination mit ver­schie­de­nen Chemotherapien beim follikulären Lymphom

EFS: Er­eignisfreies Überleben (Event Free Survival)
TTP: Zeit bis zur Progression oder bis zum Eintreten des Todes
PFS: Progressionsfreies Überleben
TTF: Zeit bis zum Therapieversagen
OS-Rate: Überlebensrate zum Zeitpunkt der Analysen

Erhaltungstherapie

Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom
In ei­ner prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase‑III‑Studie erhielten 1 193 Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) oder R-FCM (n = 44), ent­sprechend der Auswahl des Prüfarztes. Insgesamt sprachen 1 078 Patienten auf die Induktionstherapie an, von denen 1 018 entweder dem MabThera Erhaltungstherapiearm (n = 505) oder der Beobachtungsgruppe (n = 513) zugeteilt worden waren. Die beiden Be­handlungsgruppen waren bezüglich Ausgangscharakteristika und Krankheitsstadien gut ausgewogen. Die MabThera Erhaltungstherapie bestand aus ei­ner Einzelinfusion von MabThera in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² Körperoberfläche, die alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von 2 Jahren verabreicht wurde.

Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach ei­ner medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Ran­do­mi­sie­rung durchgeführt, die Erhaltungstherapie mit MabThera führte bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu ei­ner klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 9).

Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in der Primäranalyse ebenfalls für die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), Zeit bis zu ei­ner neuen Lymphombehandlung (TNLT - Time to Next Anti Lymphoma Treatment), Zeit bis zu ei­ner neuen Chemotherapiebehandlung (TNCT - Time to Next Chemotherapy Treatment) und Gesamtansprechrate (ORR) be­ob­ach­tet (Tabelle 9).

Daten aus ei­ner längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera im Hinblick auf PFS, EFS, TNLT und TNCT (Tabelle 9).

Tabelle 9 Übersicht über die Ergebnisse zur Wirk­samkeit der MabThera Erhaltungstherapie ge­genüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)

* Bei Ende der Erhaltung/Beobachtung; Ergebnisse der Endanalyse basieren auf ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten.
NR: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht; TNCT: Zeit bis zu ei­ner neuen Chemotherapiebehandlung; TNLT: Zeit bis zu ei­ner neuen Lymphombehandlung.

Die MabThera Erhaltungstherapie erbrachte in allen zuvor definierten getesteten Subgruppen, Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (< 60 Jahre, > = 60 Jahre), FLIPI-Score (< = 1, 2 oder > = 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM), und unabhängig von der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR, CRu oder PR) einen durchgängigen Nutzen. Exploratorische Analysen zum Nutzen der Erhaltungstherapie zeigten einen schwächer ausgeprägten Effekt bei älteren Patienten (> 70 Jahre). Jedoch war die Patientenzahl klein.

Re­zi­diviertes/refraktäres follikuläres Lymphom

In ei­ner prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase‑III‑Studie erhielten 465 Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom in ei­nem ersten Schritt randomisiert entweder eine Induktionstherapie mit CHOP (Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin, Vin­cristin, Pred­ni­so­lon; n = 231) oder MabThera plus CHOP (R‑CHOP, n = 234). Die beiden Be­handlungsgruppen waren bezüglich der Ausgangs‑Charakteristika und des Krankheitsstadiums gut ausgewogen. Insgesamt erhielten 334 Patienten, die nach der Induktionstherapie eine vollständige oder par­tielle Remission erreicht hatten, in ei­nem zweiten Schritt randomisiert entweder eine MabThera Erhaltungstherapie (n = 167) oder wurden der Beobachtungsgruppe zugeteilt (n = 167). Die MabThera Erhaltungstherapie bestand aus ei­ner Einzelinfusion von MabThera in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² Körperoberfläche, die alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von 2 Jahren verabreicht wurde.

Die abschließende Auswertung zur Wirk­samkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten ran­do­mi­sier­ten Patienten ein. Nach ei­ner medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der Induktionsphase ran­do­mi­sier­ten Patienten verbesserte R‑CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom ge­genüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10 Induktionsphase: Übersicht der Ergebnisse zur Wirk­samkeit von CHOP ge­genüber R-CHOP (mediane Beobachtungszeit 31 Monate)

¹⁾ Schätzungen berechnet gemäß Risikoverhältnis (Hazard Ratio)
²⁾ Letztes Ansprechen des Tumors wie vom Prüfarzt beurteilt. Der „primäre” statistische Test für das „Ansprechen” war der Trend‑Test von CR ge­genüber PR ge­genüber Nicht‑Ansprechen (p < 0,0001)
Abkürzungen: NA: nicht verfügbar; ORR: Gesamtansprechrate; CR: vollständiges Ansprechen; PR: par­tielles Ansprechen

Bei Patienten, die der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt wurden, betrug die mediane Beobachtungszeit 28 Monate ab Ran­do­mi­sie­rung auf die Erhaltungsphase. Die Erhaltungstherapie mit MabThera führte zu ei­ner klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung hinsichtlich des primären Endpunkts, PFS (Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung auf Erhaltungstherapie bis zum Rückfall, Fortschreiten der Krankheit oder Tod), verglichen mit der Beobachtungsgruppe allein (p < 0,0001 Log‑Rank‑Test). In der MabThera Erhaltungstherapie‑Grup­pe betrug die mediane PFS 42,2 Monate ge­genüber 14,3 Monate in der Beobachtungsgruppe. Unter Verwendung ei­ner Cox‑Regressions‑Analyse war das Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Eintretens des Todes unter der MabThera Erhaltungstherapie um 61 % verringert verglichen mit der Beobachtungsgruppe (95-%-KI; 45 % ‑ 72 %). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der progressionsfreien Überlebensraten nach 12 Monaten betrugen 78 % in der MabThera Erhaltungstherapie-Grup­pe ge­genüber 57 % in der Beobachtungsgruppe. Eine Auswertung der Gesamtüberlebenszeit bestätigte den signifikanten Nutzen der MabThera Erhaltungstherapie ge­genüber der Beobachtungsgruppe (p = 0,0039 Log‑Rank‑Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Risiko des Eintretens des Todes um 56 % (95-%-KI; 22 % ‑ 75 %).

Tabelle 11 Erhaltungsphase: Übersicht der Ergebnisse zur Wirk­samkeit von MabThera ge­genüber der Beobachtungsgruppe (mediane Beobachtungszeit 28 Monate)

NR: nicht erreicht; ^a: gilt nur für Patienten, die eine CR erreicht haben

Der Nutzen ei­ner Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in allen ausgewerteten Subgruppen unabhängig von dem Induktionsregime (CHOP oder R-CHOP) oder der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) bestätigt (Tabelle 11). Bei Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit CHOP ansprachen, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane PFS signifikant (mediane PFS 37,5 Monate ge­genüber 11,6 Monate, p < 0,0001) sowie auch bei solchen Patienten, die auf eine R-CHOP-Induktionstherapie angesprochen haben (mediane PFS 51,9 Monate ge­genüber 22,1 Monate, p = 0,0071). Obwohl die Subgruppen klein waren, führte die Erhaltungstherapie mit MabThera sowohl bei den Patienten, die auf CHOP ansprachen, als auch bei den Patienten, die auf R-CHOP ansprachen, zu ei­nem signifikanten Nutzen hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit; dennoch ist zur Bestätigung dieser Beobachtung eine längere Nachbeobachtung erforderlich.

Diffuses großzelliges B‑Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem großzelligen B‑Zell‑Lymphom entweder eine Standard‑CHOP‑Chemotherapie (Cy­clo­phos­pha­mid 750 mg/m², Do­xo­ru­bi­cin 50 mg/m², Vin­cristin 1,4 mg/m² ‑ bis zu maximal 2 mg ‑ am Tag 1 und Pred­ni­son 40 mg/m²/Tag vom ersten bis fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m² plus CHOP (R‑CHOP). MabThera wurde am ersten Tag des Therapiezyklus verabreicht.

Die abschließende Auswertung hinsichtlich der Wirk­samkeit, mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 31 Monaten, schloss alle ran­do­mi­sier­ten Patienten (197 CHOP, 202 R–CHOP) ein. Die zwei Be­handlungsgruppen waren bezüglich der Merkmale der Grund­erkrankung und des Krankheitszustandes gut ausgewogen. Die Abschlussanalyse bestätigte, dass die R‑CHOP‑Be­handlung verbunden war mit ei­ner klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung der ereignisfreien Überlebenszeit (dem primären Wirk­samkeitsparameter, wobei Er­eignisse als Tod, Rückfall oder Fortschreiten des Lymphoms oder Beginn ei­ner neuen Be­handlung ge­gen das Lymphom definiert waren) (p = 0,0001). Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebenszeit betrugen 35 Monate in der R‑CHOP‑Grup­pe ge­genüber 13 Monate in der CHOP‑Grup­pe. Dies ent­spricht ei­ner Risikoverminderung um 41 %. Nach 24 Monaten betrug die Schätzung zur Gesamtüberlebenszeit in der R‑CHOP‑Grup­pe 68,2 % ge­genüber 57,4 % in der CHOP‑Grup­pe. Eine Folgeauswertung zur Gesamtüberlebenszeit, die mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte den Nutzen der R‑CHOP‑Be­handlung ge­genüber der CHOP‑Be­handlung (p = 0,0071) und zeigte eine Risikoverminderung um 32 %.

Die Auswertung aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreies Überleben, krankheitsfreies Überleben, Ansprechdauer) bestätigte das Be­handlungsergebnis von R‑CHOP ge­genüber CHOP. Die Rate des vollständigen Ansprechens nach acht Zyklen betrug 76,2 % in der R‑CHOP‑Grup­pe ge­genüber 62,4 % in der CHOP‑Grup­pe (p = 0,0028). Das Risiko ei­ner Progression der Krankheit war um 46 % und das Risiko ei­nes Rückfalls um 51 % verringert.
In allen Patientenuntergruppen (eingeteilt nach Geschlecht, Alter, altersangepasstem In­ter­na­tio­nalem Prognose‑Index [IPI], Ann Arbor Stadium, ECOG, ß‑2‑Mikroglobulin, LDH, Al­bu­min, B‑Symptome, hoher Tumorlast, extranodalen Stellen, Beteiligung des Knochenmarks) lag das Risikoverhältnis für ereignisfreies Überleben und Gesamtüberlebenszeit (R‑CHOP im Vergleich zu CHOP) bei weni­ger als 0,83 bzw. 0,95. R‑CHOP war mit ei­ner Verbesserung der Prognose sowohl für Patienten mit hohem als auch für Patienten mit geringem Risiko gemäß altersangepasstem IPI verbunden.

Klinische Laborbefunde

Bei 67 auf hu­mane Anti‑Maus‑Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt. Von 356 auf Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug-antibodies – ADA ) untersuchten Patienten waren 1,1 % (4 Patienten) positiv.

Chronische lymphatische Leukämie

In zwei offenen, ran­do­mi­sier­ten Studien erhielten insgesamt 817 nicht vorbehandelte Patienten mit CLL und 552 Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL entweder eine Chemotherapie mit Fludarabin und Cy­clo­phos­pha­mid (FC, Fludarabin 25 mg/m², Cy­clo­phos­pha­mid 250 mg/m², an den Tagen 1‑3) alle vier Wochen über sechs Zyklen oder MabThera in Kombination mit Fludarabin und Cy­clo­phos­pha­mid (R-FC). MabThera wurde während des ersten Be­handlungszyklus einen Tag vor der Chemotherapie in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² und am Tag 1 der nachfolgenden Be­handlungszyklen in ei­ner Dosierung von 500 mg/m² verabreicht. Aus der Studie zur Be­handlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurden die Patienten ausgeschlossen, die zuvor mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden oder die refraktär auf Fludarabin oder Nukleosidanaloga waren (definiert als Nicht-Erreichen ei­ner par­tiel­len Remission über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten). Insgesamt wurden 810 Patienten (403 R-FC, 407 FC) der Studie mit nicht vorbehandelten Patienten (Tabelle 12a und Tabelle 12b) und 552 Patienten (276 R-FC, 276 FC) der Studie mit rezidivierender/refraktärer CLL (Tabelle 13) in Bezug auf Wirk­samkeit ausgewertet.

In der Studie mit nicht vorbehandelten Patienten betrug das mediane progressionsfreie Überleben, nach ei­ner medianen Beobachtungszeit von 48,1 Monaten, 55 Monate in der R‑FC‑Grup­pe und 33 Monate in der FC‑Grup­pe (p < 0,0001, Log-Rank-Test). Die Analyse zum Gesamtüberleben zeigte einen signifikanten Nutzen der R‑FC‑Be­handlung im Vergleich zur Chemotherapie mit FC allein (p = 0,0319, Log-Rank-Test) (Tabelle 12a). Der Nutzen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben wurde in den meisten Patientensubgruppen, die anhand des Ausgangserkrankungsrisikos analysiert wurden (d. h. Binet-Stadien A-C), durchgehend be­ob­ach­tet (Tabelle 12b).

Tabelle 12a Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie
Übersicht der Ergebnisse zur Wirk­samkeit von MabThera in Kombination mit FC ge­genüber FC allein - 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit

Ansprechrate und CR-Rate wurden anhand des Chi-Quadrat-Tests erhoben. NR: nicht erreicht; n.a.: nicht zutreffend
*: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben
**: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben

Tabelle 12b Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie
Risikoverhältnis des progressionsfreien Überlebens (PFS) eingeteilt nach Binet-Stadien (ITT) – 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit

KI: Konfidenzintervall

In der Studie mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC-Grup­pe und 20,6 Monate in der FC-Grup­pe (p = 0,0002, Log-Rank-Test). Bei fast allen analysierten Patientensubgruppen, definiert anhand des Krankheitsrisikos vor Be­handlungsbeginn, wurde der Vorteil hinsichtlich PFS be­ob­ach­tet. Im Vergleich zum FC-Arm wurde in der R-FC-Grup­pe eine geringe, jedoch nicht signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit berichtet.

Tabelle 13 Be­handlung der rezidivierenden/refraktären chronischen lymphatischen Leukämie
Übersicht der Ergebnisse zur Wirk­samkeit von MabThera in Kombination mit FC ge­genüber FC allein (25,3 Monate mediane Beobachtungszeit)

Ansprechrate und CR-Rate wurden anhand des Chi-Quadrat-Tests erhoben.
*: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben; NR: nicht erreicht; n.a nicht zutreffend
**: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben

Ergebnisse aus anderen supportiven Studien, bei denen für die Be­handlung von Patienten mit nicht vorbehandelter und/oder rezidivierender/refraktärer CLL MabThera in Kombination mit anderen Chemotherapieregimen (einschließlich CHOP, FCM, PC, PCM, Ben­da­mus­tin und Cla­dri­bin) eingesetzt wurden, zeigten ebenfalls hohe Gesamtansprechraten mit ei­nem Therapienutzen hinsichtlich der PFS-Raten, wenngleich mit gering erhöhter Toxizität (insbesondere Myelotoxizität). Diese Studien unterstützen die Anwendung von MabThera mit jeder Chemotherapie.
Die Daten von ungefähr 180 Patienten, die mit MabThera vorbehandelt wurden, zeigten einen klinischen Nutzen (einschließlich vollständigem Ansprechen) und unterstützen eine Retherapie mit MabThera.

Kinder und Jugendliche

Eine multizentrische, offene ran­do­mi­sier­te Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Cor­ti­co­ste­roide, Vin­cristin, Cy­clo­phos­pha­mid, hochdosiertes Me­tho­tre­xat, Cytara­bin, Do­xo­ru­bi­cin, Eto­po­sid und in­tra­thekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Me­tho­tre­xat/Cytara­bin/Cor­ti­co­ste­roid]) allein oder in Kombination mit MabThera wurde bei pä­di­atrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Fortgeschrittenes Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert (“B-hoch”), [LDH > zweifach des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von MabThera in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konso­lidierungsphasen) gemäß dem LMB-Schema. Insgesamt wurden 328 ran­do­mi­sier­te Patienten in die Wirk­samkeitsanalyse eingeschlossen, von denen ein Patient unter 3 Jahre alt MabThera in Kombination mit LMB-Chemotherapie erhielt.

Die beiden Be­handlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit MabThera), waren in Bezug auf die Baselinecharakteristika aus­ge­glichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Grup­pe B (50,6 % im LMB-Arm und 49,4 % im R-LMB-Arm), 39,6 % in Grup­pe C1 in beiden Armen und in der Grup­pe C3 9,8 % im LMB-Arm und 11,0 % im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7 % im LMB-Arm und 43,3 % im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3 % im LMB-Arm und 24,4 % im R-LMB-Arm). Weni­ger als die Hälfte der Patienten (45,1 % in beiden Armen) hatten eine Beteiligung des Knochenmarks und die meisten Patienten (72,6 % im LMB-Arm und 73,2 % im R-LMB-Arm) hatten keine ZNS-Beteiligung. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war EFS, wobei ein Er­eignis definiert war als Auftreten ei­ner progressiven Er­krankung, ei­nes Re­zi­divs, ei­nes zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis le­ben­der Zel­len in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).

Zum Zeitpunkt der präspe­zi­fi­zier­ten Interimsanalyse mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von et­wa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung be­ob­ach­tet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2 % (95-%-KI, 88,5 % - 97,2 %) im R-LMB-Arm vs. 81,5 % (95-%-KI, 73,0 % - 87,8 %) im LMB-Arm und ei­ner angepassten Cox HR 0,33 (95-%-KI, 0,14 – 0,79). Gemäß der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Ran­do­mi­sie­rung auf Ba­sis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit MabThera wechseln.

Primäre Wirk­samkeitsanalysen wurden bei 328 ran­do­mi­sier­ten Patienten mit ei­ner medianen Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 beschrieben.

Tabelle 14: Übersicht über die primären Wirk­samkeitsergebnisse (ITT-Population)

Die primäre Wirk­samkeitsanalyse zeigte einen EFS-Vorteil von MabThera zusätzlich zu ei­ner LMB-Chemotherapie im Vergleich zu ei­ner LMB-Chemotherapie allein, mit ei­ner EFS-HR von 0,32 (90-%-KI, 0,17 – 0,58) aus ei­ner Cox Regressionsanalyse, die für nationale Grup­pe, Histologie und therapeutische Grup­pe adjustiert wurde. Während zwischen den beiden Be­handlungsgruppen kein großer Unterschied in der Anzahl an Patienten, die eine vollständige Remission erreicht haben, be­ob­ach­tet werden konnte, wurde der Nutzen von MabThera zusätzlich zu ei­ner LMB-Chemotherapie ebenfalls anhand des sekundären Endpunkts (OS) gezeigt, wobei die OS-HR 0,36 (95-%-KI, 0,16 – 0,81) betrug.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für MabThera eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei follikulärem Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie und in der pä­di­atrischen Population ab Geburt bis zum Alter von < 6 Monate bei CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei rheumatoider Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von MabThera bei der Linderung von Anzeichen und Symptomen der rheumatoiden Ar­thri­tis bei Patienten, die auf TNF‑Hem­mer ungenügend angesprochen hatten, wurde in ei­ner pivotalen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten, dop­pel­blinden Multizenterstudie (Studie 1) nachgewiesen.

Studie 1 beurteilte 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF‑Hem­mern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Geeignete Patienten hatten eine aktive rheumatoide Ar­thri­tis, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. MabThera wurde mit zwei intravenösen Infusionen im Abstand von 15 Tagen verabreicht. Die Patienten erhielten zwei intravenöse Infusionen zu je 1 000 mg MabThera oder Placebo je­weils in Kombination mit MTX. Alle Patienten erhielten zusätzlich nach der ersten Infusion 60 mg Pred­ni­son oral an den Tagen 2 bis 7 und 30 mg an den Tagen 8 bis 14. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten, die nach 24 Wochen ein ACR20‑Ansprechen erreichten. Die Patienten wurden bezüglich der Langzeit-Endpunkte über 24 Wochen hinaus nachbe­ob­ach­tet, einschließlich ei­ner radiologischen Beurteilung nach 56 und 104 Wochen. Während dieses Zeitraums erhielten 81 % der Patienten aus der ursprünglichen Placebogruppe zwischen den Wochen 24 und 56 im Rahmen ei­nes erweiterten, offenen Studienprotokolls MabThera.

In Studien mit MabThera bei Patienten mit früher rheumatoider Ar­thri­tis (Patienten ohne vorherige Be­handlung mit Me­tho­tre­xat und Patienten, die auf Me­tho­tre­xat nicht aus­reichend angesprochen haben und noch nicht mit TNF‑Hem­mern behandelt worden sind) wurden die primären Endpunkte erreicht. MabThera darf aber bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden, da die Daten zur Langzeitsicherheit von MabThera unzureichend sind, insbesondere bezüglich dem Risiko zur Entwicklung von Malignomen und PML.

Auswirkungen auf die Krankheitsaktivität

Die Therapie mit MabThera in Kombination mit Me­tho­tre­xat bewirkte ge­genüber ei­ner Be­handlung mit Me­tho­tre­xat allein einen signifikanten Anstieg des An­teils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR‑Wertes um mindestens 20 % erfuhren (Tabelle 15). Über alle Entwicklungsstudien fiel der therapeutische Nutzen für die Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl der Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.

Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten des ACR‑Ansprechens festgestellt (Häufigkeit von druck­emp­findlichen und geschwollenen Gelenken, umfassende Beurteilung durch Patient und Arzt, Messwert für den Index für die Behinderung [HAQ], Schmerzbeurteilung sowie C‑reaktives Pro­te­in [mg/dl]).

Tabelle 15 Ergebnisse zum klinischen Ansprechen in Studie 1 zum Zeitpunkt des primären Studienendpunkts (ITT‑Population)

^†Ergebnis nach 24 Wochen
Signifikanter Unterschied ge­genüber Placebo + MTX zum Zeitpunkt des primären Endpunkts: *** p ≤ 0,0001

Bei Patienten, die mit MabThera in Kombination mit Me­tho­tre­xat behandelt wurden, ging der Parameter für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Me­tho­tre­xat allein behandelt wurden (Tabelle 15). Ebenso wurde in allen Studien bei signifikant mehr mit MabThera und Me­tho­tre­xat behandelten Patienten ein gutes bis mäßiges EULAR(European League Against Rheumatism)-Ansprechen erzielt als unter Me­tho­tre­xat allein (Tabelle 15).

Radiologisches Ansprechen

Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch bewertet und als Veränderung des mo­di­fi­zierten Gesamt-Sharp-Scores (mTSS) und sei­ner Komponenten, dem Erosions-Score und dem Gelenkspaltverschmälerungs-Score, ausgedrückt.

In Studie 1, die bei Patienten durchgeführt wurde, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF‑Hem­mern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen, zeigten die mit MabThera in Kombination mit Me­tho­tre­xat behandelten Patienten nach 56 Wochen radiologisch eine signifikant geringere Progression als Patienten, die ursprünglich Me­tho­tre­xat allein erhielten. Von den Patienten, die ursprünglich Me­tho­tre­xat allein erhielten, bekamen 81 %, entweder zusätzlich zwischen Woche 16 und 24 oder in der erweiterten Studie vor Woche 56, MabThera. Auch zeigte ein hö­he­rer An­teil an Patienten, die ursprünglich die Be­handlung mit MabThera und Me­tho­tre­xat erhielten, über 56 Wochen keine erosive Progression (Tabelle 16).

Tabelle 16 Radiologische Ergebnisse nach ei­nem Jahr in Studie 1 (mITT‑Population)

150 Patienten, die in Studie 1 ursprünglich Placebo + Me­tho­tre­xat randomisiert zugeordnet wurden, erhielten im Laufe ei­nes Jahres mindestens einen Zyklus RTX + MTX.
* p < 0,05, ** p < 0,001. Abkürzung: NS, nicht signifikant

Die Verlangsamung der progressiven Gelenkschädigung wurde auch langfristig be­ob­ach­tet. Die radiologische Analyse nach 2 Jahren in Studie 1 ergab bei den Patienten, die MabThera in Kombination mit Me­tho­tre­xat erhielten, im Vergleich zur Therapie mit Me­tho­tre­xat allein, eine signifikant geringere Progression der strukturellen Gelenkschädigung sowie einen signifikant hö­he­ren An­teil an Patienten ohne Progression der Gelenkschädigung über den Zeitraum von 2 Jahren.

Auswirkungen auf Körperfunktion und Lebensqualität

Bei den mit MabThera behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Me­tho­tre­xat allein erhielten, eine signifikante Verringerung der Scores des Index für die Behinderung (HAQ‑DI) und für Ermüdung und Erschöpfung (FACIT‑Fatigue) be­ob­ach­tet. Die An­teile der mit MabThera behandelten Patienten, die einen minimalen klinisch relevanten Unterschied (minimal clinically important difference, MCID) bei dem HAQ‑DI aufwiesen (definiert als eine individuelle Abnahme des Gesamtscores von > 0,22), waren ebenfalls höher als bei den Patienten, die Me­tho­tre­xat allein erhielten (Tabelle 17).

Eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde ebenfalls nachgewiesen, wobei sich sowohl der Score der körperlichen Gesundheit (physical health score, PHS) als auch der Score der seelischen Gesundheit (mental health score, MHS) des SF‑36 besserte. Darüber hinaus erreichte ein signifikant hö­he­rer An­teil der Patienten bei diesen Scores MCIDs (Tabelle 17).

Tabelle 17 Auswirkungen auf Körperfunktion und Lebensqualität nach 24 Wochen in Studie 1

† Ergebnis nach 24 Wochen
Signifikanter Unterschied ge­genüber Placebo zum Zeitpunkt des primären Endpunkts: * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p ≤ 0,0001
MCID HAQ‑DI ≥ 0,22, MCID SF‑36 PHS > 5,42, MCID SF‑36 MHS > 6,33

Wirk­samkeit bei Autoantikörper(RF und/oder Anti‑CCP)-positiven Patienten

Bei mit MabThera in Kombination mit Me­tho­tre­xat behandelten Patienten, die se­ropositiv auf Rheumafak­tor (RF) und/oder antizyklische citrullinierte Peptide (Anti‑CCP) waren, konnte im Vergleich zu Patienten, die sowohl für RF als auch für Anti‑CCP se­ronegativ waren, ein besseres Ansprechen gezeigt werden.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit wurden bei den mit MabThera behandelten Patienten auf Ba­sis des Autoantikörperstatus vor Beginn der Therapie analysiert. In Woche 24 hatten die Patienten, die vor Beginn der Studie se­ropositiv für RF und/oder Anti‑CCP waren, im Vergleich zu den se­ronegativen Patienten eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit, ein ACR20- oder ACR50-Ansprechen zu erreichen (p = 0,0312 bzw. p = 0,0096) (Tabelle 18). Diese Ergebnisse wiederholten sich in Woche 48. Dort erhöhte die Autoantikörper-Positivität auch die Wahrscheinlichkeit signifikant, ein ACR70-Ansprechen zu erreichen. In Woche 48 war es bei se­ropositiven Patienten 2- bis 3‑mal wahrscheinlicher, ein ACR-Ansprechen zu erzielen, als bei den se­ronegativen Patienten. Bei den se­ropositiven Patienten kam es im Vergleich zu den se­ronegativen Patienten auch zu ei­ner signifikant stärkeren Abnahme des DAS28‑ESR (Abbildung 1).

Tabelle 18 Zusammenfassung der Ergebnisse zur Wirk­samkeit nach dem Autoantikörperstatus vor Therapiebeginn

Das Signifikanzniveau war definiert als * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001.

Abbildung 1: Veränderung des DAS28‑ESR vom Ausgangswert nach dem Autoantikörperstatus vor Therapiebeginn

Vertikale Legende: Mittlere Veränderung des DAS28‑ESR
Horizontale Legende: Anti‑CCP se­ropositiv und/oder RF se­ropositiv (n = 562)
Anti‑CCP se­ronegativ und RF se­ronegativ (n = 116)

Langzeitwirksamkeit bei mehreren Be­handlungszyklen

Die Be­handlung mit MabThera in Kombination mit Me­tho­tre­xat über mehrere Be­handlungszyklen führte zu anhaltenden Besserungen der klinischen Anzeichen und Symptome der rheumatoiden Ar­thri­tis, die sich in ACR‑, DAS28‑ESR- und EULAR-Ansprechraten zeigten, und die bei allen untersuchten Patientenpopulationen offensichtlich waren (Abbildung 2). Es wurden eine anhaltende Besserung der mit dem HAQ‑DI‑Score nachgewiesenen körperlichen Funktion und eine Zunahme des An­teils der Patienten be­ob­ach­tet, der einen MCID bei dem HAQ‑DI erreichte.

Abbildung 2: ACR‑Ansprechraten für 4 Be­handlungszyklen 24 Wochen nach jedem Zyklus (Within Patient, Within Visit) bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf TNF-Hem­mer (n = 146)

Klinische Laborbefunde

Insgesamt fiel bei 392 von 3 095 (12,7 %) der Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis der Test auf ADA nach ei­ner Be­handlung mit MabThera in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von ADA war bei den meisten dieser Patienten weder mit ei­ner klinischen Verschlechterung noch mit ei­nem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschließende Infusionen verbunden. Die Anwesenheit von ADA kann mit ei­ner Verschlimmerung von Infusionsreaktionen oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen nach der zweiten Infusion von wei­te­ren Be­handlungszyklen verbunden sein.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für MabThera eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei autoimmuner Ar­thri­tis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)

Therapie zur Induktion ei­ner Remission bei Erwachsenen

An der aktiv kontrollierten, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Nicht-Unterlegenheits-Studie, GPA/MPA-Studie 1, nahmen insgesamt 197 Patienten mit schwerer aktiver GPA (75 % der Patienten) und MPA (24 % der Patienten) im Alter von 15 Jahren oder älter teil.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich orales Cy­clo­phos­pha­mid (2 mg/kg/Tag) über 3 - 6 Monate oder einmal wöchentlich MabThera (375 mg/m²) über einen Zeitraum von vier Wochen. Alle Patienten im Cy­clo­phos­pha­mid-Arm erhielten anschließend Aza­thi­oprin als Erhaltungstherapie. In beiden Be­handlungsarmen erhielten die Patienten täglich über 1 bis 3 Tage 1 000 mg Me­thyl­pred­ni­so­lon als intravenöse Stoßtherapie (oder ein anderes Dosis-äquivalentes Glucocorticoid), gefolgt von oralem Pred­ni­son (1 mg/kg/Tag, nicht mehr als 80 mg/Tag). Das Ausschleichen von Pred­ni­son musste 6 Monate nach Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.

Der primäre Endpunkt war das Erreichen ei­ner vollständigen Remission nach 6 Monaten Be­handlung, definiert als ein Birmingham Vasculitis Activity Score für Wegenersche Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgeschlossener Glucocorticoid-Therapie. Die zuvor festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Marge der Be­handlungsunterschiede lag bei 20 %. In dieser Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit von MabThera im Vergleich zu Cy­clo­phos­pha­mid in Bezug auf eine vollständige Remission nach 6 Monaten nachgewiesen (Tabelle 19).

Die Wirk­samkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter als auch mit rezidivierender Er­krankung nachgewiesen (Tabelle 20).

Tabelle 19 Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die nach 6 Monaten eine vollständige Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population*)

Tabelle 20 Vollständige Remission nach 6 Monaten je nach Krankheitsstatus

Worst-Ca­se-Annahmen wurden bei Patienten mit fehlenden Daten an­ge­wendet

Vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten

In der MabThera Grup­pe erreichten 48 % der Patienten nach 12 Monaten eine vollständige Remission und 39 % der Patienten nach 18 Monaten. Bei mit Cy­clo­phos­pha­mid behandelten Patienten (die anschließend Aza­thi­oprin zur Erhaltung der vollständigen Remission erhielten) erreichten 39 % der Patienten eine vollständige Remission nach 12 Monaten und 33 % der Patienten nach 18 Monaten. Zwischen Monat 12 und Monat 18 wurden in der mit MabThera behandelten Grup­pe 8 Re­zi­dive be­ob­ach­tet, verglichen mit 4 Re­zi­diven in der mit Cy­clo­phos­pha­mid behandelten Grup­pe.

Laboruntersuchungen

Insgesamt fiel bei 23 von 99 (23 %) der in der klinischen Prüfung zur Induktion ei­ner Remission mit MabThera behandelten Patienten der Test auf Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug-antibodies – ADA) 18 Monate nach der Be­handlung positiv aus. Kei­ner der 99 mit MabThera behandelten Patienten war zum Zeitpunkt des Screenings ADA-positiv. In der klinischen Prüfung zur Induktion ei­ner Remission gab es keinen ersichtlichen Trend oder eine negative Auswirkung des Vor­han­den­seins von ADA auf die Sicherheit oder Wirk­samkeit.

Therapie zur Remissionserhaltung bei Erwachsenen

Insgesamt wurden 117 Patienten (88 mit GPA, 24 mit MPA und 5 mit renal limitierter ANCA-assoziierter Vaskulitis) mit Krankheitsremission in ei­ner prospektiven, multizentrischen, kontrollierten, offenen Studie randomisiert Aza­thi­oprin (59 Patienten) oder MabThera (58 Patienten) zugeteilt. Eingeschlossene Patienten waren 21 - 75 Jahre alt und hatten eine neu diagnostizierte oder rezidivierende Er­krankung mit kompletter Remission nach kombinierter Be­handlung mit Glucocorticoiden und Cy­clo­phos­pha­mid als Stoßtherapie. Die Mehrheit der Patienten war zum Zeitpunkt der Di­a­gno­se oder im Verlauf ihrer Er­krankung ANCA-positiv, hatte eine histologisch bestätigte nekrotisierende Kleingefäßvaskulitis mit ei­nem klinischen Phänotyp von GPA oder MPA oder renal limitierter ANCA-assoziierter Vaskulitis, oder beides.

Die Therapie zur Induktion ei­ner Remission beinhaltete Pred­ni­son intravenös nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht, bei manchen Patienten mit vorangegangener Stoßtherapie mit Methylprednison und Stoßtherapie mit Cy­clo­phos­pha­mid bis zum Erreichen ei­ner Remission nach 4 bis 6 Monaten. Zu dem Zeitpunkt und bis zu maximal 1 Monat nach der letzten Stoßtherapie mit Cy­clo­phos­pha­mid, wurden die Patienten randomisiert entweder MabThera (zwei intravenöse Infusionen von je 500 mg im Abstand von zwei Wochen [Tag 1 und Tag 15], gefolgt von ei­ner intravenösen Infusion von 500 mg alle 6 Monate über 18 Monate) oder Aza­thi­oprin (oral verabreicht in ei­ner Dosierung von 2 mg/kg/Tag über 12 Monate, dann 1,5 mg/kg/Tag über 6 Monate und zuletzt 1 mg/kg/Tag über 4 Monate [Be­handlungsende nach diesen 22 Monaten]) zugeteilt. Die Be­handlung mit Pred­ni­son wurde ausgeschlichen und in ei­ner nied­rigen Dosierung (ungefähr 5 mg pro Tag) über mindestens 18 Monate nach Ran­do­mi­sie­rung beibehalten. Das Ausschleichen von Pred­ni­son und die Entscheidung, die Be­handlung mit Pred­ni­son nach 18 Monaten zu beenden, wurde dem Ermessen des Prüfarztes überlassen.

Alle Patienten wurden bis Monat 28 nachbe­ob­ach­tet (je­weils 10 bzw. 6 Monate nach der letzten Infusion von MabThera oder Aza­thi­oprin-Dosis). Pneumocystis jirovecii-Pneumonieprophylaxe war bei allen Patienten mit ei­ner CD4+ T-Lym­pho­zy­tenzahl von weni­ger als 250 Zel­len pro Kubikmillimeter erforderlich.

Der primäre Endpunkt war die Rate schwerwiegender Rückfälle in Monat 28.

Ergebnisse

In Monat 28 trat ein schwerwiegender Rückfall (definiert als Wiederauftreten klinischer und/oder Laboranzeichen ei­ner Vaskulitisaktivität ([BVAS] > 0), der zu Organversagen oder -schädigung führen oder lebensbedrohlich sein kann), bei 3 Patienten (5 %) in der Grup­pe mit MabThera und bei 17 Patienten (29 %) in der Grup­pe mit Aza­thi­oprin auf (p = 0,0007). Leichte Rückfälle (nicht lebensbedrohlich und ohne schwerwiegende Organschädigung) traten bei sieben Patienten (12 %) in der Grup­pe mit MabThera und bei acht Patienten (14 %) in der Grup­pe mit Aza­thi­oprin auf.

Die Kurven der kumulativen Inzidenzraten zeigten, dass die Zeit bis zum Auftreten des ersten schwerwiegenden Rückfalls bei mit MabThera behandelten Patienten länger war, beginnend in Monat 2 und bis Monat 28 anhaltend (Abbildung 3).

Abbildung 3: Kumulative Inzidenz des ersten schwerwiegenden Rückfalls im
Beobachtungszeitraum

Laboruntersuchungen
Insgesamt entwickelten 6/34 (18 %) der in der klinischen Prüfung zur Erhaltungstherapie mit MabThera behandelten Patienten ADA. In der klinischen Prüfung zur Erhaltungstherapie gab es keinen ersichtlichen Trend oder eine negative Wirkung des Vor­han­den­seins von ADA auf die Sicherheit oder Wirk­samkeit.

Kinder und Jugendliche

Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische offene einarmige unkontrollierte Studie mit 25 Kindern und Jugendlichen (≥ 2 bis < 18 Jahre) mit schwerer aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug: 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80 %]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Be­handlungsbeginn 19 Patienten (76 %) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72 %) eine neu diagnostizierte Er­krankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Er­krankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).

Das Studiendesign bestand aus ei­ner initialen 6-monatigen Remissions-Induktions-Phase mit ei­ner Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die Patienten erhielten mindestens 3 Dosen i.v. Me­thyl­pred­ni­so­lon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend) vor der ersten i.v. Infusion von MabThera. Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Me­thyl­pred­ni­so­lon verabreicht werden. Das Schema zur Induktion ei­ner Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v. Infusionen von MabThera in ei­ner Dosis von 375 mg/m² Körperoberfläche, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Pred­ni­so­lon oder Pred­ni­son mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen auf mindestens 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) bis Monat 6. Nach der Remissions-Induktions-Phase konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von MabThera erhalten, um die PVAS-Remission zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschließlich progressiver Er­krankung oder Wiederausbruch) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.

Bei allen 25 Patienten wurden alle vier einmal wöchentlichen i.v. Infusionen der 6-monatigen Remissions-Induktions-Phase absolviert. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbe­ob­ach­tet.

Die Ziele dieser Studie waren die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirk­samkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen mit GPA und MPA (≥ 2 bis < 18 Jahre). Die Wirk­samkeitsziele der Studie waren exploratorisch und wurden prinzipiell mit­tels des pä­di­atrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 21).

Kumulative Glucocorticoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:

In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96 %) ein Ausschleichen der oralen Glucocorticoide auf 0,2 mg/kg/Tag (oder ≤ 10 mg/Tag, je nachdem, was nied­ri­ger war) in oder bis Monat 6 während des im Prüfplan definierten Ausschleichens der Steroide.

Eine Verringerung der medianen oralen Gesamtdosis an Glucocorticoiden wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis ei­nes Pred­ni­son-Äquivalents [IQR: 35 - 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4 - 10]), be­ob­ach­tet, welche anschließend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 - 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 - 5]) beibehalten wurde.

Anschlussbehandlung

Während der gesamten Studiendauer erhielten die Patienten zwischen 4 und 28 Infusionen MabThera (bis zu 4,5 Jahre [53,8 Monate]. Die Patienten erhielten bis zu 4 x 375 mg/m² MabThera circa alle 6 Monate, nach Ermessen des Prüfarztes. Insgesamt erhielten 17 von 25 Patienten (68 %) eine zusätzliche Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab in oder ab Monat 6 bis zum allgemeinen Studienabschluss. 14 dieser 17 Patienten erhielten zwischen Monat 6 und 18 eine zusätzliche Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab.

Tabelle 21: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18

Laborbewertungen

Insgesamt entwickelten 4/25 Patienten (16 %) während der gesamten Studiendauer ADA. Begrenzte Daten zeigen, dass bei den Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten kein Trend be­ob­ach­tet wurde.

Es gab keinen sichtbaren Trend oder negative Auswirkungen des Vor­han­den­seins von ADA auf die Sicherheit oder Wirk­samkeit in klinischen Prüfungen mit Kindern und Jugendlichen mit GPA und MPA.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat MabThera von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pä­di­atrischen Population < 2 Jahre mit schwerer aktiver GPA oder MPA freigestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit mit Pemphigus vul­ga­ris

PV-Studie 1 (Studie ML22196)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von MabThera in Kombination mit ei­ner kurzzeitigen, nied­rig dosierten Be­handlung mit Glucocorticoiden (Pred­ni­son) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mäßigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vul­ga­ris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser ran­do­mi­sier­ten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet. Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Be­handlung ge­gen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV hatten 5 (13 %) der Patienten in der Grup­pe mit MabThera und 3 (8 %) der Patienten in der Grup­pe mit der Standarddosierung von Pred­ni­son eine mäßige Er­krankung und 33 (87 %) der Patienten in der Grup­pe mit MabThera und 33 (92 %) in der Grup­pe mit der Standarddosierung von Pred­ni­son eine schwere Er­krankung, definiert durch Kriterien nach Harman.

Patienten wurden nach der Baseline Er­krankungsschwere stratifiziert (mäßig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder ei­ner Be­handlung mit MabThera und nied­rig dosiertem Pred­ni­son oder der Standarddosierung von Pred­ni­son zugeteilt. Patienten, die randomisiert der Grup­pe mit MabThera zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1 000 mg MabThera an Tag 1 der Studie, in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Pred­ni­son, ausgeschlichen über 3 Monate bei mä­ßi­ger Er­krankung oder 1 mg/kg/Tag orales Pred­ni­son, ausgeschlichen über 6 Monate bei schwerer Er­krankung, sowie eine zweite intravenöse Infusion von 1 000 mg an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von MabThera von 500 mg wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Grup­pe mit der Standarddosierung von Pred­ni­son zugeteilt wurden, erhielten bei mä­ßi­ger Er­krankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Pred­ni­son, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Er­krankung 1,5 mg/kg/Tag oralem Pred­ni­son, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der Grup­pe mit MabThera, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von MabThera von 1 000 mg in Kombination mit ei­ner erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Pred­ni­son erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vor­her­ge­hen­den Infusion gegeben.

Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder be­ste­hen­der Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung ei­ner Be­handlung mit Pred­ni­son für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥ 2 Monate).

Ergebnisse der PV-Studie 1

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von MabThera und nied­rig dosiertem Pred­ni­son ge­genüber ei­ner Standarddosierung von Pred­ni­son zum Erreichen ei­ner CRoff ≥ 2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 22).

Tabelle 22 Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Cor­ti­co­ste­roid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)

Die Anzahl an Patienten mit Ri­tu­xi­mab plus nied­rig dosiertem Pred­ni­son und abgeschlossener Pred­ni­son-Therapie oder minimaler Therapie (Pred­ni­son-Dosis von 10 mg oder weni­ger pro Tag), verglichen mit Patienten, die mit der Standarddosis Pred­ni­son behandelt wurden, zeigt über die 24-monatige Be­hand­lungs­dauer eine steroidsparende Wirkung von MabThera (Abbildung 4).

Abbildung 4: Anzahl an Patienten mit abgeschlossener Cor­ti­co­ste­roid-Therapie oder unter minimaler Therapie mit Cor­ti­co­ste­roi­den (≤ 10 mg/Tag) im Beobachtungszeitraum

Horizontale Legende (oben): Be­handlungsgruppe: Ri­tu­xi­mab + Pred­ni­son (n = 38); Pred­ni­son (n = 36)
Horizontale Legende (unten): Visite: Tag, Monat

Post-hoc retrospektive Laboruntersuchung

In Monat 18 wurden insgesamt 19/34 (56 %) mit MabThera behandelten Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit MabThera behandelten Patienten mit PV ist unklar.

PV-Studie 2 (Studie WA29330)
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, double-dummy, aktiv verglei­chenden, multizentrischen Studie wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von MabThera im Vergleich zu My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (MMF) bei Patienten mit mäßigem bis schwerem PV, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Pred­ni­son oder ein Äquivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/Tag) erhielten, mit dem Ziel, bis Tag 1 auf 60 oder 80 mg/Tag auszuschleichen, bewertet. Die Patienten hatten eine bestätigte Di­a­gno­se ei­nes PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis ei­ner mäßigen bis schweren Er­krankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥ 15).
135 Patienten wurden randomisiert der Be­handlung mit MabThera 1 000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Pred­ni­son zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Pred­ni­son auszuschleichen.

Das primäre Wirk­samkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirk­samkeit von MabThera im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens ei­ner anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d. h. ein PDAI-Activity Score von 0), unter Anwendung von 0 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nem Äquivalent, und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Be­handlungszeit.

Ergebnisse der PV-Studie 2

Die Studie zeigte die Überlegenheit von MabThera ge­genüber MMF in Kombination mit ei­ner ausschleichenden Anwendung oraler Cor­ti­co­ste­roide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥ 16 Wochen zu erreichen (Tabelle 23). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74 %) und 26 % der Patienten hatten eine vorbe­ste­hende Er­krankung (Dauer der Er­krankung ≥ 6 Monate und erhielten eine vorherige Be­handlung des PV).

Tabelle 23 Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Cor­ti­co­ste­roidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥ 16 Wochen erreichten (mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat-Population)

Die Analyse aller Sekundärparameter (einschließlich der kumulativen oralen Cor­ti­co­ste­roiddosis, der Gesamtzahl der Krankheitsschübe und der Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, ge­mes­sen mit dem Dermatologischen Lebensqualitätsindex [DLQI]), bestätigte die statistisch signifikanten Ergebnisse von MabThera im Vergleich zu MMF. Untersuchungen der sekundären Endpunkte wurden auf Multiplizität kontrolliert.

Glucocorticoid-Exposition

Die kumulative orale Cor­ti­co­ste­roiddosis war bei mit MabThera behandelten Patienten signifikant nied­ri­ger. Die mediane (minimale, maximale) kumulative Pred­ni­sondosis in Woche 52 betrug in der Grup­pe mit MabThera 2 775 mg (450, 22 180) im Vergleich zu 4 005 mg (900, 19 920) in der Grup­pe mit MMF (p = 0,0005).

Krankheitsschübe

Die Gesamtzahl der Krankheitsschübe war bei den mit MabThera behandelten Patienten im Vergleich zu den mit MMF behandelten Patienten signifikant nied­ri­ger (6 vs. 44, p < 0,0001), und es gab weni­ger Patienten, die mindestens einen Krankheitsschub hatten (8,1 % ge­genüber 41,3 %).

Laboruntersuchungen

Bis Woche 52 wurden insgesamt 20/63 (31,7 %) (19 behandlungsinduziert und 1 durch die Be­handlung verstärkt) mit MabThera behandelte PV-Patienten positiv auf ADA getestet. Es gab keine offensichtlichen negativen Auswirkungen des Vorkommens von ADA auf die Sicherheit oder Wirk­samkeit in der PV-Studie 2.

Non-Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen

Auf der Grundlage ei­ner Untersuchung zur Populationspharmakokinetik bei 298 Patienten mit ei­nem NHL, die eine oder mehrere Infusionen MabThera als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­ner CHOP-Chemotherapie erhielten (die verabreichten Dosierungen von MabThera betrugen 100 bis 500 mg/m²), waren die typischen Populationsschätzungen zu nicht spezifischer Clearance (CL₁) sowie spezifischer Clearance (CL₂), die wahrscheinlich durch B-Zel­len oder Tumorlast beeinflusst wurden, 0,14 l/Tag bzw. 0,59 l/Tag und das Verteilungsvolumen im zen­tra­len Kompartiment (V₁) 2,7 l. Die geschätzte mediane ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug 22 Tage (Schwankungsbereich 6,1 bis 52 Tage). Unter anderem trugen die Ausgangswerte der Zahl an CD19-positiven Zel­len sowie die Größe mess­ba­rer Tumorläsionen zur Variabilität in der CL₂ von MabThera bei. Dies wurde anhand von Daten von 161 Patienten, die einmal wöchentlich 375 mg/m² MabThera als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten, erhoben. Patienten mit ei­ner hö­he­ren CD19-positiven Zellzahl oder größeren Tumorläsionen hatten eine hö­he­re CL₂. Jedoch zeigte sich für CL₂ eine große interindividuelle Variabilität nach Korrektur bezüglich CD19-positiver Zellzahl oder Größe der Tumorläsionen. V₁ variierte in Bezug auf Körperoberfläche und CHOP-Therapie. Diese Variabilität in V₁ (27,1 % bzw. 19,0 %), hervorgerufen durch die Spannbreite in den Körperoberflächen (1,53 bis 2,32 m²) sowie gleichzeitig verabreichter CHOP-Therapie war aber relativ gering. Alter, Geschlecht und WHO-Performance-Status zeigten keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von MabThera. Die Analyse legt nahe, dass eine Dosis­an­pas­sung von MabThera bezüglich ei­ner dieser untersuchten Kovariaten keine bedeutsame Verringerung der pharmakokinetischen Variabilität von MabThera bewirkt.

MabThera wurde bei 203 Patienten mit NHL, die zuvor noch kein MabThera erhalten hatten, viermal in wöchentlichen Abständen in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² als intravenöse Infusion verabreicht und führte nach der vierten Infusion zu ei­ner durchschnittlichen C_max von 486 µg/ml (Schwankungsbereich 77,5 bis 996,6 µg/ml). Drei bis sechs Monate nach Beendigung der letzten Be­handlung war Ri­tu­xi­mab noch im Serum von Patienten messbar.

Nach achtmaliger Ver­ab­rei­chung von MabThera in wöchentlichen Abständen bei 37 Patienten mit ei­nem NHL in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² als intravenöse Infusion, erhöhte sich die durchschnittliche C_max mit jeder wei­te­ren Infusion und betrug zwischen durchschnittlich 243 µg/ml (Schwankungsbereich 16 – 582 µg/ml) nach der ersten Infusion und bis zu 550 µg/ml (Schwankungsbereich 171 – 1 177 µg/ml) nach der achten Infusion.

MabThera zeigte bei ei­nem Vergleich zwischen ei­ner Ver­ab­rei­chung von sechs Infusionen von je 375 mg/m² MabThera in Kombination mit ei­ner CHOP-Chemotherapie und ei­ner Ver­ab­rei­chung als Mo­notherapie ein ähnliches pharmakokinetisches Profil.

DLBCL/BL/BAL/BLL bei Kindern und Jugendlichen

In der klinischen Prüfung zur Untersuchung pä­di­atrischer Patienten mit DLBCL/BL/BAL/BLL, wurde die Pharmakokinetik (PK) in ei­ner Untergruppe von 35 Patienten im Alter ab 3 Jahren untersucht. Die PK war in beiden Altersgruppen vergleichbar (≥ 3 bis < 12 Jahre vs. ≥ 12 bis < 18 Jahre). Nach zwei i.v. Infusionen von 375 mg/m² MabThera in jedem der zwei Induktionszyklen (Zyklus 1 und 2), gefolgt von ei­ner intravenösen Infusion von 375 mg/m² MabThera in jedem der Konso­lidierungszyklen (Zyklus 3 und 4), war die maximale Kon­zen­tra­tion nach der vierten Infusion (Zyklus 2) am höchsten, mit ei­nem geometrischen Mittel von 347 μg/ml, gefolgt von nied­ri­geren geometrischen mittleren Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen (Zyklus 4: 247 μg/ml). Mit diesem Dosierungsschema wurden Trough-Spiegel aufrechterhalten (geometrische Mittel: 41,8 µg/ml [vor der Gabe Zyklus 2; nach 1 Zyklus], 67,7 µg/ml [vor der Dosierung Zyklus 3, nach 2 Zyklen] und 58,5 µg/ml [vor der Dosierung Zyklus 4, nach 3 Zyklen]). Die mediane Eliminationshalbwertszeit betrug bei pä­di­atrischen Patienten ab 3 Jahren 26 Tage.

Die PK-Charakteristika von MabThera bei pä­di­atrischen Patienten mit DLBCL/BL/BAL/BLL waren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten mit NHL be­ob­ach­tet wurden.

In der Altersgruppe ≥ 6 Monate bis < 3 Jahre sind keine PK-Daten verfügbar, jedoch unterstützen populationspharmakokinetische Vorhersagen eine systemische Exposition (AUC, C_trough), die mit der Exposition in der Altersgruppe ≥ 3 Jahre (Tabelle 24) vergleichbar ist. Eine klei­nere Tumorgröße bei Baseline ist aufgrund ei­ner verringerten zeitabhängigen Clearance mit ei­ner hö­he­ren Exposition verbunden. Dennoch bleiben systemische Expositionen, die durch unterschiedliche Tumorgrößen beeinflusst werden, im Bereich der Exposition, die effizient war und ein akzeptables Sicherheitsprofil hatte.

Tabelle 24: Vorhergesagte PK-Parameter nach Ri­tu­xi­mab-Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit DLBCL/BL/BAL/BLL

Ergebnisse werden als median dargestellt (Min. – Max.); C_trough ist vor Dosierung in Zyklus 4.

Chronische lymphatische Leukämie

Bei Patienten mit CLL wurde MabThera im ersten Be­handlungszyklus, kombiniert mit Fludarabin und Cy­clo­phos­pha­mid, als intravenöse Infusion in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² verabreicht. Die Dosierung wurde in den folgenden 5 Be­handlungszyklen auf 500 mg/m² je Zyklus erhöht. Die mittlere C_max (n = 15) betrug nach der fünften Infusion von 500 mg/m² 408 µg/ml (Schwankungsbereich 97‑764 µg/ml) und die durchschnittliche ter­mi­na­le Halbwertszeit betrug 32 Tage (Schwankungsbereich 14 – 62 Tage).

Rheumatoide Ar­thri­tis

Im Anschluss an zwei intravenöse Infusionen von MabThera zu je 1 000 mg im Abstand von zwei Wochen betrug die durchschnittliche ter­mi­na­le Halbwertszeit 20,8 Tage (Schwankungsbereich 8,58 bis 35,9 Tage), die durchschnittliche systemische Clearance belief sich auf 0,23 l/Tag (Schwankungsbereich 0,091 bis 0,67 l/Tag) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht auf 4,6 l (Schwankungsbereich 1,7 bis 7,51 l). Die Untersuchung der Populationspharmakokinetik anhand der glei­chen Daten ergab ähnliche Durchschnittswerte für die systemische Clearance und die Halbwertszeit, nämlich 0,26 l/Tag bzw. 20,4 Tage. Die Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab, dass die Körperoberfläche und das Geschlecht die signifikantesten Kovariaten waren, mit denen sich die interindividuellen Schwan­kun­gen der pharmakokinetischen Parameter erklären ließen. Nach Abgleich der Körperoberflächen hatten männliche Probanden ein größeres Verteilungsvolumen und eine schnellere Clearance als weibliche Probanden. Die geschlechtsbedingten pharmakokinetischen Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam eingestuft, und eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz vor.

Die Pharmakokinetik von Ri­tu­xi­mab wurde in vier Studien nach zwei intravenösen Dosen von 500 mg und 1 000 mg an den Tagen 1 und 15 untersucht. In allen diesen Studien verlief die Pharmakokinetik von Ri­tu­xi­mab über den untersuchten begrenzten Dosisbereich proportional zur Dosis. Die mittlere C_max von Ri­tu­xi­mab im Serum reichte nach der ersten Infusion von 157 bis 171 µg/ml für die Dosis von 2 x 500 mg und von 298 bis 341 µg/ml für die Dosis von 2 x 1 000 mg. Nach der zweiten Infusion lag die mittlere C_max im Bereich von 183 bis 198 µg/ml für die Dosis von 2 x 500 mg und von 355 bis 404 µg/ml für die Dosis von 2 x 1 000 mg. Die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit betrug 15 bis 16 Tage für die Dosisgruppe mit 2 x 500 mg und 17 bis 21 Tage für die Dosisgruppe mit 2 x 1 000 mg. Die mittlere C_max war bei beiden Dosierungen nach der zweiten Infusion 16 bis 19 % höher als nach der ersten Infusion.

Die Pharmakokinetik von Ri­tu­xi­mab wurde außerdem nach zwei intravenösen Dosen von 500 mg und 1 000 mg bei erneuter Be­handlung im zweiten Be­handlungszyklus untersucht. Die mittlere C_max von Ri­tu­xi­mab im Serum reichte nach der ersten Infusion von 170 bis 175 µg/ml für die Dosis von 2 x 500 mg und von 317 bis 370 µg/ml für die Dosis von 2 x 1 000 mg. Die C_max nach der zweiten Infusion betrug 207 µg/ml für die Dosis von 2 x 500 mg und reichte von 377 bis 386 µg/ml für die Dosis von 2 x 1 000 mg. Die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit nach der zweiten Infusion im zweiten Be­handlungszyklus betrug 19 Tage für die Dosisgruppe mit 2 x 500 mg und reichte von 21 bis 22 Tage für die Dosisgruppe mit 2 x 1 000 mg. Die pharmakokinetischen Parameter von Ri­tu­xi­mab während der beiden Be­handlungszyklen waren vergleichbar.

Die pharmakokinetischen Parameter in der Patientenpopulation, die ungenügend auf eine Anti-TNF-Be­handlung angesprochen hatte, waren nach Anwendung des glei­chen Therapieschemas (2 x 1 000 mg i.v. im Abstand von 2 Wochen) ähnlich und beliefen sich auf 369 µg/ml für die durchschnittliche maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion und 19,2 Tage für die durchschnittliche ter­mi­na­le Halbwertszeit.

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Erwachsene

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 97 Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die 375 mg/m² MabThera einmal wöchentlich über vier Wochen erhielten, lag die geschätzte mediane ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit bei 23 Tagen (Bereich 9 bis 49 Tage). Die mittlere Clearance und das Verteilungsvolumen von Ri­tu­xi­mab lagen bei je­weils 0,313 l/Tag (Bereich 0,116 bis 0,726 l/Tag) bzw. 4,50 l (Bereich 2,25 bis 7,39 l). Die maximale Kon­zen­tra­tion während der ersten 180 Tage (C_max), die minimale Kon­zen­tra­tion an Tag 180 (C180) und die kumulative Fläche unter der Kurve während 180 Tagen (AUC180) betrug je­weils (median [Bereich]) 372,6 (252,3 – 533,5) µg/ml, 2,1 (0 - 29,3) µg/ml und 10 302 (3 653 – 21 874) µg/ml*Tage. Die PK-Parameter von Ri­tu­xi­mab bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA scheinen denen von Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ähnlich zu sein.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von 25 Kindern und Jugendlichen (6 – 17 Jahre) mit GPA und MPA, die 375 mg/m² MabThera einmal wöchentlich über vier Wochen erhielten, lag die geschätzte mediane ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit bei 22 Tagen (Bereich 11 bis 42 Tage). Die mittlere Clearance und das Verteilungsvolumen von Ri­tu­xi­mab lagen bei je­weils 0,221 l/Tag (Bereich 0,0996 bis 0,381 l/Tag) bzw. 2,27 l (Bereich 1,43 bis 3,17 l). Die maximale Kon­zen­tra­tion während der ersten 180 Tage (C_max), die minimale Kon­zen­tra­tion an Tag 180 (C180) und die kumulative Fläche unter der Kurve während 180 Tagen (AUC180) betrug je­weils (median [Bereich]) 382,8 (270,6 – 513,6) µg/ml, 0,9 (0 – 17,7) µg/ml und 9.787 (4 838 – 20 446) µg/ml*Tag. Die PK-Parameter von Ri­tu­xi­mab bei Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA waren vergleichbar mit denen von erwachsenen Patienten mit GPA oder MPA, unter Berücksichtigung der Wirkung der Körperoberfläche auf Clearance- und Verteilungsvolumenparameter.

Pemphigus vul­ga­ris

Die PK-Parameter bei erwachsenen PV-Patienten, die MabThera 1 000 mg an den Tagen 1, 15, 168 und 182 erhielten, sind in Tabelle 25 zusammengefasst.

Tabelle 25 Populations-PK bei erwachsenen PV-Patienten aus der PV-Studie 2

Nach den ersten beiden Anwendungen von Ri­tu­xi­mab (an Tag 1 und 15, ent­sprechend Zyklus 1) waren die PK-Parameter von Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit PV vergleichbar zu denen von Patienten mit GPA/MPA und Patienten mit RA. Nach den letzten beiden Anwendungen (an den Tagen 168 und 182, ent­sprechend Zyklus 2) nahm die Ri­tu­xi­mab-Clearance ab, während das zen­tra­le Verteilungsvolumen unverändert blieb.

Es konnte gezeigt werden, dass Ri­tu­xi­mab für das auf B‑Zel­len vorhandene CD20‑Anti­gen hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus‑Affen wurde keine andere Wirkung als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe be­ob­ach­tet.

Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Cynomolgus‑Affen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Be­handlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine fe­tale Toxizität aufgrund von Ri­tu­xi­mab be­ob­ach­tet wurden. Hinge­gen wurde ein dosis­ab­hängiger pharmakologischer Rückgang der B‑Zel­len in den lymphatischen Organen der Feten festgestellt, der postnatal persistierte und bei den neugeborenen Tieren von ei­nem Abfall der IgG‑Spiegel begleitet war. Bei diesen Tieren nor­ma­li­sierte sich die Anzahl der B‑Zel­len innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt, ohne die Immunisierungsreaktion zu beeinträchtigen.

Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene Potenzial von Ri­tu­xi­mab bestimmen. Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Ri­tu­xi­mab auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Repro­duktionsor­gane von männlichen oder weib­li­chen Tieren be­ob­ach­tet.

Na­tri­um­ci­trat (E331)
Poly­sor­bat 80 (E433)
Na­tri­um­chlo­rid
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung) (E524)
Salz­säu­re (zur pH-Einstellung) (E507)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Zwischen MabThera und Poly­vi­nyl­chlo­rid- oder Polyäthylen‑Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten be­ob­ach­tet.

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
3 Jahre

Ver­dün­ntes Arzneimit­tel

• Nach aseptischer Verdünnung in Na­tri­um­chlo­ridlösung
Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung ist bei 2 °C – 8 °C physikalisch und chemisch für 30 Tage stabil und zusätzlich 24 Stunden bei < 30 °C.

• Nach aseptischer Verdünnung in D-Glu­ko­selösung
Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 5%iger D-Glu­ko­selösung ist bei 2 °C – 8 °C physikalisch und chemisch für 24 Stunden stabil und zusätzlich 12 Stunden bei Raumtemperatur.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lö­sung unmit­telbar nach der Zu­be­reitung verwendet werden. Falls diese nicht unmit­telbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zu­be­reitung bis zur Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

MabThera 100 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Butyl‑Gum­mistopfen, mit 100 mg Ri­tu­xi­mab in 10-ml-Packungen mit 2 Durchstechflaschen.

MabThera 500 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Butyl‑Gum­mistopfen, mit 500 mg Ri­tu­xi­mab in 50-ml-Packungen mit 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

MabThera wird in ste­rilen, pyro­gen­freien Durchstechflaschen ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt.

Zur Zu­be­reitung von MabThera muss eine ste­rile Nadel und Spritze verwendet werden. Die erforderliche Men­ge von MabThera ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in ei­nem Infusionsbehälter, der ste­rile, pyro­gen­freie 0,9%ige wässrige Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion (9 mg/ml, 0,9 %) oder 5%ige wässrige D-Glu­ko­selösung enthält, auf eine berechnete Ri­tu­xi­mab‑Kon­zen­tra­tion von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mi­schung der Lö­sung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten Lö­sungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimit­tel keine antimikrobiellen Kon­ser­vie­rungs­mit­tel oder bakteriostatisch wirkenden Sub­stan­zen enthält, muss unter ste­rilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimit­tel sollen vor der Ap­pli­kation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.