Gadovist^® 1,0 mmol/ml Injektionslösung

Dieses Arzneimit­tel ist ein Diagnostikum. Gadovist ist indiziert für Erwachsene und Kinder jeden Alters (inklusive reifer Neugeborener) zur:

• Kontrastverstärkung bei der kranialen und spi­nalen Magnetresonanztomographie (MRT).

• Kontrastverstärkten MRT der Le­ber oder Nieren bei Patienten mit nachgewiesenen fokalen Läsionen oder bei dringendem Verdacht auf solche, um diese als benigne oder maligne zu klassifizieren.

• Kontrastverstärkung bei der Magnetresonanzangiographie (CE-MRA).

Gadovist kann auch für bildgebende MR-Untersuchungen pathologischer Strukturen im gesamten Körper eingesetzt werden.
Es erleichtert die Visualisierung abnormaler Strukturen oder Läsionen und ermöglicht die Differenzierung zwischen gesundem und pathologischem Ge­we­be.

Gadovist sollte nur dann an­ge­wendet werden, wenn die dia­gnos­tische Information notwendig ist und mit ei­ner Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmit­telverstärkung nicht erhoben werden kann.

Gadovist sollte nur von me­di­zinischem Fachpersonal an­ge­wendet werden, das auf dem Gebiet der klinischen MRT-Praxis erfahren ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimit­tel ist nur zur intravenösen Anwendung.
Die benötigte Dosis wird intravenös als Bo­lus­in­jektion appliziert. Unmit­telbar danach kann die kontrastverstärkte MRT beginnen (kurze Zeit nach der In­jektion, je nach verwendeter Pulssequenz und Untersuchungsprotokoll).

Optimale Signalverstärkung wird während des ar­te­ri­ellen First-pass bei der CE-MRA und innerhalb ei­nes Zeitraums von ca. 15 Minuten nach In­jektion von Gadovist bei ZNS-Anwendungen be­ob­ach­tet (abhängig von der Art der Läsion/Ge­we­beart).

T₁-gewichtete Aufnahmesequenzen sind besonders geeignet für die kontrastverstärkten Untersuchungen.

Intrava­sale Kontrastmit­telgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen. Nach Ap­pli­kationsende sollte der Patient noch mindestens über eine halbe Stunde be­ob­ach­tet werden, weil die Mehrzahl der Nebenwirkungen erfahrungsgemäß innerhalb dieser Zeit auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise für die Anwendung:

Darreichungsformen nur zur Einzeldosis: 2 ml, 7,5 ml und 15 ml Durchstechflaschen.

Darreichungsformen zur Einzeldosis oder zur Anwendung bei mehreren Patienten: 30 ml Durchstechflaschen und 65 ml Flaschen. Zur Anwendung bei mehreren Patienten muss Gadovist in Verbindung mit ei­nem automatischen In­jektor verabreicht werden, der für die Anwendung bei mehreren Patienten zugelassen ist.

Anweisungen zur Vorbereitung und Ver­ab­rei­chung des Produkts, siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung

Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für dia­gnos­tische Zwecke aus­reichende Kontrastverstärkung erzielt wird. Die Dosis wird abhängig vom Körpergewicht des Patienten berechnet und sollte die in diesem Abschnitt angegebene empfohlene Dosis pro Kilogramm Körpergewicht nicht überschreiten.

Erwachsene

ZNS-Anwendungen
Die empfohlene Dosis beim Erwachsenen beträgt 0,1 mmol pro Kilogramm Körpergewicht (mmol/kg KG). Das ent­spricht 0,1 ml/kg KG der 1,0-M-Lö­sung.
Besteht trotz unauffälligem MRT-Befund ein starker klinischer Verdacht auf eine Läsion oder könnten genauere Informationen Auswirkungen auf die Therapie des Patienten besitzen, so kann innerhalb von 30 Minuten nach der ersten In­jektion eine zweite In­jektion von bis zu 0,2 ml/kg KG verabreicht werden.
Eine minimale Dosis von 0,075 mmol pro kg Körpergewicht (äquivalent zu 0,075 ml Gadovist pro kg Körpergewicht) kann bei ZNS-Anwendungen verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

MRT des gesamten Körpers (mit Ausnahme der MRA)
Die Gabe von 0,1 ml Gadovist pro kg Körpergewicht ist im Allgemeinen zur Abklärung klinischer Fragen aus­reichend.

Kontrastverstärkte Magnetresonanzangiographie (CE-MRA)
Darstellung von ei­nem Bildfeld (FOV): 7,5 ml bei ei­nem Körpergewicht unter 75 kg; 10 ml bei ei­nem Körpergewicht von 75 kg oder darüber (ent­spricht 0,1-0,15 mmol/kg KG).
Darstellung von mehr als ei­nem Bildfeld (FOV): 15 ml bei ei­nem Körpergewicht unter 75 kg; 20 ml bei ei­nem Körpergewicht von 75 kg oder darüber (ent­spricht 0,2-0,3 mmol/kg KG).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Gadovist sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) und bei Patienten in der pe­ri­ope­ra­ti­ven Phase ei­ner Le­ber­trans­plan­tation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden und nur, wenn die dia­gnos­tische Information notwendig ist und mit ei­ner MRT ohne Kontrastmit­telverstärkung nicht erhoben werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Falls die Anwendung von Gadovist notwendig ist, sollte die Dosis 0,1 mmol/kg Körpergewicht nicht übersteigen. Während ei­nes Scans sollte nicht mehr als eine Dosis an­ge­wendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die In­jektion von Gadovist nicht wiederholt werden, es sei denn, der Abstand zwischen den In­jektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern jeden Alters (inklusive reifer Neugeborener) ist die empfohlene Dosis 0,1 mmol Ga­do­bu­trol pro kg Körpergewicht (ent­sprechend 0,1 ml Gadovist pro kg Körpergewicht) für alle Indikationen (siehe Abschnitt 4.1).

Neugeborene bis zu ei­nem Alter von 4 Wochen und Säuglinge bis zum Alter von 1 Jahr
Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Neugeborenen bis zu ei­nem Alter von 4 Wochen und bei Säuglingen bis zum Alter von 1 Jahr sollte Gadovist bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung in ei­ner Dosis von höchstens 0,1 mmol/kg Körpergewicht an­ge­wendet werden. Während ei­nes Scans sollte nicht mehr als eine Dosis an­ge­wendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die In­jektion von Gadovist nicht wiederholt werden, es sei denn, der Abstand zwischen den In­jektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Es wird keine Dosis­an­pas­sung für notwendig gehalten. Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Ga­do­bu­trol darf nicht in­tra­thekal an­ge­wendet werden. Schwere lebensbedrohliche und tödliche Fälle, überwiegend mit neurologischen Reaktionen (z. B. Koma, Enzephalopathie, Krampfanfälle), wurden bei in­tra­thekaler Anwendung berichtet.

Bei der In­jektion von Gadovist in Venen mit klei­nem Lumen kann es zu unerwünschten Reaktionen wie Rötung und Schwellung kommen.

Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanztomographie, insbesondere der Ausschluss ferromagnetischer Materialien, gelten auch für die Anwendung von Gadovist.

Über­emp­find­lich­keits- oder andere idiosynkratische Reaktionen
Wie bei anderen intravenösen Kontrastmit­teln kann Gadovist mit ana­phy­laktoiden/hypersensitiven oder anderen idiosynkratischen Reaktionen (z. B. aku­tes Atemnotsyndrom / Lungenödem mit und ohne den Kontext von Hypersensitivitätsreaktionen) in Verbindung gebracht werden, die charakterisiert sind durch kardiovaskuläre, respiratorische oder kutane Manifestationen bis hin zu schweren Reaktionen, einschließlich Schock. Im Allgemeinen sind Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen gefährdeter für schwerwiegende oder sogar tödliche Folgen schwerer Über­emp­find­lich­keitsreaktionen.

Das Risiko von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kann höher sein bei:

• vorherigen Reaktionen auf Kontrastmit­tel

• bekanntem Asthma bronchiale

• allergischer Prä­dis­po­sition

Bei Patienten mit allergischer Disposition muss die Entscheidung für die Anwendung von Gadovist nach besonders sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb ei­ner halben Stunde nach der Anwendung von Gadovist auf. Daher wird nach der Untersuchung mit Gadovist eine Überwachung des Patienten empfohlen.
Um bei Über­emp­find­lich­keits- oder anderen idiosynkratischen Reaktionen im Notfall unverzüglich re­agieren zu kön­nen, sollen ent­sprechende Arzneimit­tel und Instrumente für die Notfalltherapie bereitgestellt sein (siehe Abschnitt 4.2).
Verzögerte Reaktionen (nach Stunden bis zu mehreren Tagen) wurden selten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Gadovist bei allen Patienten das Vorliegen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durch Labortests abzuklären.

In Zusammenhang mit der Anwendung eini­ger Gadolinium-haltiger Kontrastmit­tel wurde bei Patienten mit aku­ter oder chronischer schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) über eine nephrogene systemische Fibrose (NSF) berichtet. Ein besonderes Risiko be­steht bei Patienten, die sich ei­ner Le­ber­trans­plan­tation unterziehen, da die Inzidenz ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens in dieser Grup­pe hoch ist.

Da die Möglichkeit be­steht, dass mit Gadovist eine NSF auftritt, sollte es daher bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten in der pe­ri­ope­ra­ti­ven Phase ei­ner Le­ber­trans­plan­tation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden und nur, wenn die dia­gnos­tische Information notwendig ist und mit ei­ner MRT ohne Kontrastmit­telverstärkung nicht erhoben werden kann.

Eine Hämodialyse kurz nach der Anwendung von Gadovist kann nützlich sein, um Gadovist aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keine Hinweise dafür, dass die Einleitung ei­ner Hämodialyse zur Prävention oder Be­handlung ei­ner NSF bei nicht bereits dialysierten Patienten geeignet ist.

Neugeborene und Säuglinge
Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Neugeborenen bis zum Alter von 4 Wochen und bei Säuglingen bis zu ei­nem Alter von 1 Jahr sollte Gadovist bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung an­ge­wendet werden.

Ältere Patienten
Da die renale Clearance von Ga­do­bu­trol bei älteren Patienten beeinträchtigt sein kann, ist es besonders wichtig, Patienten ab 65 Jahren bezüglich ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zu überprüfen.

Zerebrale Krampfanfälle
Wie auch bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmit­teln ist bei Patienten mit herabgesetzter Krampfschwelle besonders vorsichtig vorzugehen.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis (berechnet auf Grundlage der durchschnittlichen Dosis für eine 70 kg schwere Person), d.h. es ist im Wesentlichen „natri­umfrei“.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft
Die Er­fahrungen mit der Anwendung von Gadolinium-haltigen Kontrastmit­teln, einschließlich Ga­do­bu­trol, bei Schwangeren sind begrenzt. Gadolinium ist plazentagängig. Es ist nicht bekannt, ob eine Gadolinium-Exposition mit gesundheitsschädlichen Auswirkungen auf den Fötus verbunden ist. Tierexperimentelle Studien haben bei wiederholten hohen Dosen eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Gadovist sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Anwendung von Ga­do­bu­trol aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit
Gadolinium-haltige Kontrastmit­tel werden in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Dosen sind wegen der geringen in die Milch ausgeschiedenen Men­ge und der schwachen Resorption aus dem Darmtrakt keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Ob das Stillen fortgesetzt oder nach der Ver­ab­rei­chung von Gadovist für 24 Stunden unterbrochen wird, sollten der Arzt und die stillende Mutter entscheiden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.

Nicht zutreffend.

Das Sicherheitsprofil von Gadovist basiert insgesamt auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 6.300 Patienten und auf Daten nach Markteinführung.

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen (≥ 0,5 %) bei Patienten nach Anwendung von Gadovist sind Kopf­schmerzen, Übelkeit und Schwindel.

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Herz-Kreislauf-Stillstand, aku­tes Atemnotsyndrom / Lungenödem und schwere ana­phy­laktoide Reaktionen (einschließlich Atemstillstand und ana­phy­laktoider Schock).

Verzögert auftretende ana­phy­laktoide oder andere idiosynkratische Reaktionen (nach Stunden bis zu mehreren Tagen) wurden selten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mit­telschwer.

Die im Zusammenhang mit der Anwendung von Gadovist be­ob­ach­teten Nebenwirkungen werden in der folgenden Tabelle nach Sys­tem­or­gan­klas­sen (MedDRA) geordnet dargestellt. Dazu wurde ein geeigneter MedDRA-Begriff verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und Begleiterscheinungen zu beschreiben.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien werden ihrer Häufigkeit ent­sprechend geordnet.
Häufigkeitsgruppen werden fol­gen­dermaßen definiert: häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10; ge­le­gentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100; selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000. Bei Nebenwirkungen, die ausschließlich aus Daten nach Markteinführung stammen, kann die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden und sind deshalb unter „nicht bekannt“ aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien oder aus Daten nach Markteinführung bei mit Gadovist behandelten Patienten

¹ Diese unerwünschten Arzneimit­telwirkungen wurden mit und ohne den Kontext von Hypersensitivitätsreaktionen berichtet.

* Es gibt Berichte mit lebensbedrohlichem und/oder töd­li­chem Ausgang zu dieser Nebenwirkung.

^# Außer Urtikaria wurde keine der unter Über­emp­find­lich­keit/ana­phy­laktoide Reaktionen gelisteten Einzelsymptome in klinischen Studien häufiger als „selten“ berichtet.

^§ Daten zu Über­emp­find­lich­keit/ana­phy­laktoide Reaktionen nach Markteinführung identifiziert (Häufigkeit nicht bekannt)

⁰ Reaktionen an der In­jektionsstelle (verschiedenartige) beinhalten die folgenden Begriffe: Ex­tra­va­sation an der In­jektionsstelle, Brennen an der In­jektionsstelle, Kältegefühl an der In­jektionsstelle, Wärmegefühl an der In­jektionsstelle, Ery­them oder Ausschlag an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der In­jektionsstelle, Hämatom an der In­jektionsstelle

Bei Patienten mit allergischer Disposition kommt es häufiger als bei anderen zu Über­emp­find­lich­keitsreaktionen.

Es wurde über Einzelfälle ei­ner nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) in Verbindung mit Gadovist berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Schwan­kun­gen der Nierenfunktionsparameter einschließlich ei­nes Anstiegs des Serumkreatinins nach Anwendung von Gadovist be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche
Basierend auf zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien mit 138 Patienten im Alter von 2‑17 Jahren und 44 Patienten im Alter von 0‑2 Jahren (siehe Abschnitt 5.1) stimmen Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern jeden Alters (inklusive reifer Neugeborener) mit dem Nebenwirkungsprofil, das für Erwachsene bekannt ist, überein. Dies wurde in ei­ner Phase IV-Studie mit mehr als 1.100 pä­di­atrischen Patienten und aus Beobachtungen der Gadovist-Anwendung nach Markteinführung bestätigt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die höchste am Men­schen getestete tägliche Einzeldosis betrug 1,5 mmol Ga­do­bu­trol/kg Körpergewicht.
Während der klinischen Anwendung sind bisher keine Anzeichen ei­ner Vergiftung als Folge ei­ner Überdosis berichtet worden.

Im Falle ei­ner versehentlichen Überdosierung werden als Vorsichtsmaßnahme ein Monitoring der Herzfunktion (einschließlich EKG) sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

Im Falle ei­ner Überdosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann Gadovist durch Hämodialyse entfernt werden. Nach 3 Dialyse-Sitzungen sind et­wa 98 % der Substanz aus dem Körper eliminiert. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention ei­ner nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Paramagnetische Kontrastmit­tel, ATC-Code: V08C A09

Wirkmechanismus
Die kontrastgebende Wirkung beruht auf Ga­do­bu­trol, ei­nem nicht­ionischen Kom­plex aus Gadolinium(III) und dem makrozyklischen Liganden Dihydroxy-hy­dro­xy­me­thylpropyl-tetraazacyclododecantriessigsäure (Butrol).

Pharmakodynamische Wirkungen
Die in vitro in menschlichem Blut/Plasma unter physiologischen Bedingungen und bei klinisch relevanten Feldstärken (1,5 und 3,0 T) ge­mes­sene Relaxivität von Ga­do­bu­trol liegt im Bereich von 3,47 bis 4,97 l/mmol/s.
Die ausgeprägte Relaxivität Ga­do­bu­trols führt bei den klinisch empfohlenen Dosierungen zu ei­ner Verkürzung der Relaxationszeiten von Protonen des Ge­we­bewassers.

Die Stabilität des Ga­do­bu­trol-Kom­plexes wurde in vitro unter physiologischen Bedingungen (in na­ti­vem Humanserum bei pH 7,4 und 37°C) über einen Zeitraum von 15 Tagen untersucht. Die Men­gen an freigesetzten Gadoliniumionen aus Ga­do­bu­trol lagen unter der Bestimmungsgrenze von 0,1 Mol-% der Gadolinium-Gesamtmenge, was die hohe Kom­plexstabilität von Ga­do­bu­trol unter den getesteten Bedingungen zeigt.

Klinische Wirk­samkeit
In ei­ner entscheidenden Le­berstudie der Phase III betrug die Sensitivität bei der Anwendung von Gadovist im Durchschnitt 79 % bei kombinierter Prä- und Postkontrast-MRT. Die Spezifität für die Detektion und die Klassifizierung von Le­berläsionen mit Verdacht auf Malignität betrug 81 % (patientenbasierte Analyse).

In ei­ner entscheidenden Nierenstudie der Phase III betrug die Sensitivität für die Klassifizierung maligner und benigner Nierenläsionen im Durchschnitt 91 % (patientenbasierte Analyse) und 85 % (läsionsbasierte Analyse). Die Spezifität betrug im Durchschnitt 52 % bei patientenbasierter Analyse und 82 % bei läsionsbasierter Analyse.
Bei Anwendung von Gadovist betrug der Anstieg der Sensitivität von Präkontrast- hin zu kombinierter Prä- und Postkontrast-MRT 33 % in der Le­berstudie (patientenbasierte Analyse) und 18 % in der Nierenstudie (patientenbasierte sowie läsionsbasierte Analyse). Der Anstieg der Spezifität von Präkontrast- hin zu kombinierter Prä- und Postkontrast-MRT betrug in der Le­berstudie 9 % (patientenbasierte Analyse), während in der Nierenstudie kein Anstieg der Spezifität be­ob­ach­tet wurde (patientenbasierte als auch läsionsbasierte Analyse).
Alle Ergebnisse sind Durchschnittswerte aus Studien mit verblindeten Beurteilern.

In ei­ner intra-individuellen, crossover Vergleichsstudie mit 132 Patienten wurde Gadovist mit Gadoterat-Me­glu­min (beide bei 0,1 mmol/kg) in der Visualisierung der ze­re­bralen neoplastischen Läsionen verglichen.
Der primäre Endpunkt war die allgemeine Präferenz für Gadovist oder Gadoterat-Me­glu­min durch den Median der verblindeten Beurteiler. Die Überlegenheit von Gadovist wurde durch einen p‑Wert von 0,0004 demonstriert. Im Einzelnen wurde eine Präferenz von Gadovist bei 42 Patienten (32 %) im Vergleich zur Gesamtpräferenz für Gadoterat-Me­glu­min bei 16 Patienten (12 %) gezeigt. Bei 74 Patienten (56 %) war keine Präferenz für das ein oder andere Kontrastmit­tel gegeben.
Für die sekundären Variablen war das Läsion zu Gehirn-Verhältnis statistisch signifikant höher bei Gadovist (p < 0,0003). Die prozentuale Verstärkung war mit Gadovist (p < 0,0003) im Vergleich zu Gadoterat-Me­glu­min mit ei­nem statistisch signifikanten Unterschied für den verblindeten Beurteiler höher.
Bei Gadovist (129) wurde ein hö­he­rer Mittelwert beim Kontrast-Rausch-Verhältnis im Vergleich zu Gadoterat-Me­glu­min (98) gezeigt. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant.

In ei­ner Studie, die als intrain­di­vi­du­el­ler Crossover-Vergleich konzipiert war, wurde Ga­do­bu­trol in ei­ner re­du­zierten Dosis von 0,075 mmol/kg mit Gadoterat-Me­glu­min in sei­ner Standarddosis von 0,1 mmol/kg für die kontrastverstärkte MRT des ZNS bei 141 Patienten mit Gadoterat-Me­glu­min anreichernden ZNS-Läsionen verglichen. Zu den primären Variablen gehörten die Kontrastverstärkung der Läsion, die Läsionsmorphologie und die Ab­grenzung der Läsion. Die Bilder wurden von drei unabhängigen, verblindeten Lesern analysiert. Die Nichtunterlegenheit ge­genüber Gadoterat-Me­glu­min hinsichtlich des Grads der Verbesserung ge­genüber der nicht verstärkten Bildgebung wurde für alle drei primären Variablen (mindestens 80 % der Wirkung blieben erhalten) basierend auf dem durchschnittlichen Leser nachgewiesen. Die durchschnittliche Anzahl der durch Ga­do­bu­trol (2,14) und Gadoterat (2,06) nachgewiesenen Läsionen war ähnlich.

Kinder und Jugendliche
Zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien wurden an 138 pä­di­atrischen Patienten in den Indikationen CE-MRT des ZNS, der Le­ber und Nieren oder für CE-MRA und an 44 Patienten im Alter von 0‑2 Jahren (inklusive reifer Neugeborener) bei routinemäßigen CE-MRTs jeglicher Körperregionen durchgeführt. Die dia­gnos­tische Wirk­samkeit und ein Anstieg der dia­gnos­tisch­en Zuverlässigkeit wurden für alle Parameter demonstriert, die in den Studien ausgewertet wurden und es gab keinen Unterschied in den ver­schie­de­nen Altersgruppen der Kinder und Jugendlichen und im Vergleich zu Erwachsenen. Die Studienergebnisse zeigten eine sehr gute Verträglichkeit von Gadovist, mit dem glei­chen Sicherheitsprofil von Ga­do­bu­trol wie bei Erwachsenen.

Klinische Sicherheit
Die Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen nach der Ver­ab­rei­chung von Gadovist in ver­schie­de­nen Indikationen wurde in ei­ner großen internationalen prospektiven nicht-interventionellen Studie (GARDIAN) untersucht. Die Sicherheitspopulation umfasste 23.708 Patienten aller Altersgruppen, einschließlich Kinder (n = 1.142; 4,8%) und ältere Men­schen (n = 4.330; 18,3% zwischen 65 und<80 und n = 526; 2,2% von ≥ 80 Jahren). Das mediane Alter betrug 51,9 Jahre.
Bei 202 Patienten (0,9%) traten insgesamt 251 unerwünschte Er­eignisse (UE) auf und bei 170 Patienten (0,7%) wurden 215 UEs als Nebenwirkungen eingestuft, von denen die Mehrheit (97,7%) eine leichte oder mäßige Intensität aufwies.
Die am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen waren Übelkeit (0,3%), Erbrechen (0,1%) und Schwindel (0,1%). Die Raten an Nebenwirkungen betrugen 0,9% bei Frauen und 0,6% bei Männern. Es gab keine Unterschiede in den Raten an Nebenwirkungen in Abhängigkeit von der Ga­do­bu­trol-Dosis. Bei vier der 170 Patienten mit Nebenwirkungen (0,02%) trat eine schwerwiegende Nebenwirkung auf, wobei bei ei­nem Patienten eine Nebenwirkung (ana­phy­laktischer Schock) zum Tod führte.
In der pä­di­atrischen Patientenpopulation wurden unerwünschte Er­eignisse bei 8 von 1.142 (0,7%) Kindern berichtet. Bei sechs Kindern wurden diese als Nebenwirkungen eingestuft (0,5%).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
In ei­ner prospektiven pharmakoepidemiologischen Studie (GRIP) zur Beurteilung des Ausmaßes des po­ten­ziellen Risikos für die Entwicklung von NSF bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhielten 908 Patienten mit eingeschränkter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung un­ter­schied­lichen Schwe­re­gra­des Gadovist in der für die CE-MRT zugelassenen Standarddosis.
Alle Patienten, einschließlich 234 mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR<30 ml/min/1,73 m²), die keine anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmit­tel erhalten hatten, wurden über einen Zeitraum von zwei Jahren auf Anzeichen und Symptome von NSF untersucht. Kein Patient dieser Studie entwickelte eine NSF.

Verteilung
Nach intravenöser In­jektion wird Ga­do­bu­trol rasch im Extrazellulärraum verteilt. Die Substanz weist keine nennenswerte Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne auf. Die beim Men­schen ge­mes­sene Pharmakokinetik war proportional zur verabreichten Dosis. Bei ei­ner Dosis von bis zu 0,4 mmol Ga­do­bu­trol pro kg Körpergewicht sank der Plasmaspiegel auf biphasische Weise. Bei ei­ner Dosis von 0,1 mmol Ga­do­bu­trol pro kg Körpergewicht betrug die Kon­zen­tra­tion von Ga­do­bu­trol im Plasma 2 Minuten nach In­jektion durchschnittlich 0,59 mmol/l und nach 60 Minuten 0,3 mmol/l.

Biotransformation
Weder im Plasma noch im Urin konnten Metaboliten nachgewiesen werden.

Elimination
Innerhalb der ersten 2 Stunden wurden mehr als 50 % und innerhalb von 12 Stunden mehr als 90 % der verabreichten Dosis über den Urin mit ei­ner mittleren ter­mi­na­len Halbwertszeit von 1,8 Stunden (1,3 bis 2,1 Stunden), ent­sprechend der renalen Ausscheidungsrate ausgeschieden. Innerhalb von 72 Stunden nach In­jektion betrug die Ausscheidung im Urin durchschnittlich 100,3 ± 2,6 % der verabreichten Dosis von 0,1 mmol Ga­do­bu­trol pro kg Körpergewicht. Die renale Clearance von Ga­do­bu­trol beträgt bei Gesunden 1,1 bis 1,7 ml min^-1 kg^-1 und ist vergleichbar mit der renalen Clearance von Inu­lin, was darauf hinweist, dass Ga­do­bu­trol vorwiegend durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird. Weni­ger als 0,1 % der verabreichten Dosis wurde über die Faeces ausgeschieden.

Charakteristika für spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ga­do­bu­trol bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren und bei Erwachsenen ist ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

Zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien wurden an pä­di­atrischen Patienten < 18 Jahren durchgeführt. Die Pharmakokinetik wurde von 130 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2‑< 18 Jahren und von 43 pä­di­atrischen Patienten < 2 Jahren (inklusive reifer Neugeborener) ausgewertet.
Es wurde gezeigt, dass das Pharmakokinetik(PK)-Profil von Ga­do­bu­trol bei Kindern jeden Alters ähnlich dem bei Erwachsenen ist. Dies ist ersichtlich durch ähnliche Werte für die Fläche unter der Kurve (AUC), auf das Körpergewicht nor­ma­li­sierte Plasma-Clearance (CL_tot) und Verteilungsvolumen (V_ss), sowie Eliminationshalbwertszeit und Ausscheidungsrate. Ungefähr 99 % (Medianwert) der Dosis wurde innerhalb von 6 Stunden im Urin wiedergefunden (diese Information wurde aus der Altersgruppe von 2 bis < 18 Jahren ab­ge­lei­tet).

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Aufgrund physiologischer Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion im Alter war die systemische Exposition bei älteren gesunden Probanden (im Alter von 65 Jahren und älter) um et­wa 33 % (Männer) und 54 % (Frauen) und ter­mi­na­le Halbwertszeit um et­wa 33 % (Männer) und 58 % (Frauen) erhöht. Die Plasma-Clearance ist ent­sprechend um et­wa 25 % (Männer) und 35 % (Frauen) re­du­ziert. Die renale Ausscheidung der verabreichten Dosis erfolgte bei allen Probanden vollständig nach 24 Stunden, und es gab keinen Unterschied zwischen älteren Patienten und nicht-älteren gesunden Probanden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Serum-Halbwertszeit von Ga­do­bu­trol ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der re­du­zierten glomerulären Filtrationsrate verlängert. Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit war 5,8 Stunden bei mäßig eingeschränkten Patienten (80 > CL_CR > 30 ml/min) verlängert und bei stark eingeschränkten, nicht dialysierten Patienten (CL_CR < 30 ml/min) bis 17,6 Stunden verlängert. Die mittlere Serum-Halbwertszeit wurde auf 0,49 ml/min/kg bei leicht bis mit­telschwer eingeschränkten Patienten (80 > CL_CR > 30 ml/min) und auf 0,16 ml/min/kg bei stark eingeschränkten, nicht dialysierten Patienten (CL_CR < 30 ml/min) re­du­ziert. Bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Niereninsuffizienz war eine vollständige Ausscheidung im Urin innerhalb von 72 Stunden zu sehen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde et­wa 80 % der verabreichten Dosis im Urin innerhalb von 5 Tagen wiedergefunden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Dialysepatienten wurde Ga­do­bu­trol fast vollständig aus dem Serum nach der dritten Dialyse entfernt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In repro­duktionstoxikologischen Studien führte die wiederholte intravenöse Anwendung bei Dosen um das 8-16 fache (basierend auf der Körperoberfläche) oder um das 25-50 fache (basierend auf dem Körpergewicht) oberhalb der dia­gnos­tisch­en Dosis im Men­schen zu ei­ner Verzögerung der Embryonalentwicklung bei Ratten und Ka­nin­chen und zu ei­nem Anstieg der Embryonalle­talität bei Ratten, Ka­nin­chen und Affen. Es ist nicht bekannt, ob diese Effekte auch bei einmaliger Ver­ab­rei­chung auftreten kön­nen. Toxizitätsstudien mit einmaliger und wiederholter Gabe an neonatalen und juvenilen Ratten ergaben keine Befunde, die auf ein spezifisches Risiko für die Anwendung bei Kindern jeden Alters inklusive reifer Neugeborener und Säuglingen hinweisen.

Von radioaktiv markiertem Ga­do­bu­trol, das säugenden Ratten intravenös verabreicht wurde, gingen weni­ger als 0,1 % der verabreichten Dosis mit der Milch auf die Neugeborenen über.

Bei Ratten war die Absorption nach oraler Anwendung sehr gering und belief sich auf et­wa 5 % bezogen auf den An­teil der im Urin ausgeschiedenen Dosis.

In präklinischen kardiovaskulären sicherheitspharmakologischen Studien wurden vorübergehende Erhöhungen des Blutdrucks und der myokardialen Kontraktilität in Abhängigkeit der verabreichten Dosis be­ob­ach­tet. Diese Effekte wurden beim Men­schen nicht be­ob­ach­tet.

Umweltstudien haben gezeigt, dass Gadolinium-haltige Kontrastmit­tel aufgrund ihrer Langlebigkeit und Mobilität ein Potenzial für die Verteilung im Was­ser haben und dadurch möglicherweise ins Grundwasser gelangen kön­nen.

Cal­co­bu­trol-Na­tri­um
Tro­me­ta­mol
Salz­säu­re 1N (zur Einstellung des pH-Wertes)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses:

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung wurde für 24 Stunden bei 20-25°C nachgewiesen.

Nach dem Anstechen des Behältnisses liegt die Ve­rantwortung für die Lagerungszeiten und 
-bedingungen von nicht unmit­telbar verbrauchter Lö­sung aus mikrobiologischer Sicht beim Anwender, diese sollten nicht länger als 24 Stunden bei 20-25°C sein.

Anwendung als Einzeldosis (2 ml, 7,5 ml und 15 ml):
Die in ei­nem Untersuchungsgang nicht verbrauchte In­jektionslösung ist zu verwerfen.

Einzeldosis oder Anwendung bei mehreren Patienten (30 ml und 65 ml):
Bei einmaliger Anwendung muss jede In­jektionslösung, die nicht während ei­ner Untersuchung verwendet wurde, verworfen werden.

Bei der Anwendung bei mehreren Patienten ist jede verbleibende In­jektionslösung, die nicht innerhalb ei­nes einzigen, zusammenhängenden Zeitraums von 24 Stunden nach dem ersten Öffnen verwendet wurde, zu verwerfen.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

1 Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit ei­nem Stopfen (Chlorobu­tylelastomer) und ei­ner Bördelkappe aus Reinaluminium, innen und außen lackiert, mit 2 ml, 7,5 ml, 15 ml oder 30 ml In­jektionslösung.

1 Flasche (Typ-II-Glas) mit ei­nem Stopfen (Chlorobu­tylelastomer) und ei­ner Bördelkappe aus Reinaluminium, innen und außen lackiert, mit 65 ml In­jektionslösung.

Packungsgrößen:
1 und 3 Durchstechflaschen mit 2 ml In­jektionslösung
1 und 10 Durchstechflaschen mit 7,5, 15 oder 30 ml In­jektionslösung
1 und 10 Flaschen mit 65 ml In­jektionslösung

Klinikpackung:
3 Durchstechflaschen mit 2 ml In­jektionslösung
10 Durchstechflaschen mit 7,5, 15 oder 30 ml In­jektionslösung
10 Flaschen mit 65 ml In­jektionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Gebrauchsanweisung:

Dieses Arzneimit­tel ist eine klare, farblose bis blassgelbe Lö­sung. Es sollte vor der Anwendung visuell überprüft werden.

Gadovist darf bei starker Verfärbung, Auftreten von Partikeln oder ei­nem defekten Behälter nicht verwendet werden.

Darreichungsformen nur zur Einzeldosisanwendung: 2 ml, 7,5 ml und 15 ml Durchstechflaschen.

Darreichungsformen zur Einzeldosis oder Anwendung bei mehreren Patienten:
30 ml Durchstechflaschen und 65 ml Flaschen.
Bei Anwendung bei mehreren Patienten muss Gadovist in Verbindung mit ei­nem automatischen In­jektor verabreicht werden, der für die Anwendung bei mehreren Patienten zugelassen ist.

Die Handhabung des Kontrastmit­tels muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Der Gum­mistopfen darf nie mehr als einmal durchstochen werden.

Gadovist darf erst unmit­telbar vor der Anwendung in die Spritze oder den automatischen In­jektor aufgezogen werden.

Datum und Uhrzeit des Durchstechens des Stopfens sind auf dem Etikett der Durchstechflasche/Flasche an der dafür vorgesehenen Stelle zu vermerken.

Der verwendete automatische In­jektor muss für die Anwendung bei ei­nem oder mehreren Patienten zugelassen sein. Der Gerätehersteller muss die Eignung des automatischen In­jektors und sei­ner Einwegkomponenten für den vorgesehenen Verwendungszweck nachweisen. Alle zusätzlichen Anweisungen des jeweiligen Geräteherstellers sind ebenfalls strikt einzuhalten. Bei der Anwendung bei mehreren Patienten sind die Einwegkomponenten zwischen jedem Patienten auszutauschen.

Kontrastmit­tel, das bei ei­ner Untersuchung nicht verwendet wurde (Einmaldosisanwendung) oder nach dem Öffnen nicht innerhalb ei­nes einzigen, ununterbrochenen 24-Stunden-Zeitraums verwendet wurde (Mehrpatientenanwendung), ist zu entsorgen (siehe Abschnitt 6.3).

Die Ab­zieh­eti­ketten zur Rückverfolgung auf der Durchstechflasche/den Durchstechflaschen/der Flasche/den Flaschen sollten auf die Patientenakte geklebt werden, um eine genaue Aufzeichnung des verwendeten gadoliniumhaltigen Kontrastmit­tels zu ermöglichen. Die verwendete Dosis sollte ebenfalls dokumentiert werden. Bei Verwendung elektronischer Patientenakten sollten der Produktname, die Chargennummer und die Dosis in die Patientenakte eingetragen werden.

Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.