Daunoblastin®

Erwachsene
Remissionsinduktion bei aku­ten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei aku­ten mye­lo­isch­en Leukämien (AML).

Die Anwendung erfolgt in Kombination mit anderen Zytos­tatika.

Kinder und Jugendliche
Dau­no­ru­bi­cin ist als Teil ei­ner Kombinationstherapie zur Be­handlung von aku­ter lymphatischer und aku­ter myeloischer Leukämie bei Kindern indiziert.

Dosierung
Die Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in ei­ner Klinik oder in Kooperation mit ei­ner Klinik erfolgen.

Für die Remissionsinduktion mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Die Dosierung richtet sich u. a. nach der Art der Er­krankung sowie nach klinischen Gegebenheiten.

Die folgenden Angaben zur mg/m²-Dosis beziehen sich auf mg Wirkstoff/m² Körperoberfläche.

Erwachsene
Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg i.v. und 3 mg/kg i.v., ent­sprechend ca. 20 mg/m² und 120 mg/m².

Dosen von 0,5 bis 1 mg/kg i.v. (ca. 20 mg/m² und 40 mg/m²) können nach 1- oder mehrtägigen Intervallen, Dosen von 2 mg/kg intravenös (ca. 80 mg/m²) nur mit ei­nem Intervall von 4 und mehr Tagen verabreicht werden.

Einzeldosen von 2,5 mg bis 3 mg/kg intravenös (ca. 100 bis 120 mg/m²), die selten zur Anwendung gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14-tägigem Intervall wiederholt werden.

Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muss individuell, je nach Ansprechen und Verträglichkeit, festgelegt werden. Dabei muss auf Blutbild und Knochenmark sowie auf die Kombination mit anderen Zytos­tatika besonders geachtet werden.

Eine Kumulativdosis von 550 mg/m² intravenös bei Erwachsenen sollte wegen der Gefahr schwerer Herzschädigungen nicht überschritten werden.

Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung des Mediastinums sowie Ver­ab­rei­chung von anderen potenziell kardiotoxischen Sub­stan­zen sollte eine Kumulativdosis von 400 mg/m² intravenös nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränkter Le­ber- und Nierenfunktion
Dau­no­ru­bi­cin sollte nicht an Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh Grad C [Gesamtscore 10 bis 15]) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh Grad A [Gesamtscore 5 - 6] und B [Gesamtscore 7 bis 9] wird eine Dosisreduktion anhand der folgenden Bilirubinspiegel empfohlen:

Bilirubin 1,2 bis 3,0 mg/100 ml ½ der empfohlenen Start­do­sis
Bilirubin > 3 mg/100 ml ¼ der empfohlenen Start­do­sis

Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 30 bis 59 ml/min) sollte die Dosis von Dau­no­ru­bi­cin auf die Hälfte re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung ist Dau­no­ru­bi­cin kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatininwerte > 3 mg/100 ml) muss die Dosis von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid um 50 % re­du­ziert werden.

Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter ab 60 Jahren eine Dosisreduktion vorzunehmen, da die Be­handlungsrisiken der Chemotherapie (Frühle­talität) dosis­abhängig zunehmen.

Bei Patienten mit ausgiebiger zytos­tatischer Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.

Die im Folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen Zytos­tatika sind beispielhaft aufgeführt und stellen weder ein Werturteil über klinische Wirk­samkeit und therapeutische Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch schließen sie et­waige andere po­ten­zielle Kombinationsschemata aus.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Soweit nicht anders verordnet, sind folgende Dosierungen empfohlen:

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission je­weils an Tag 22

oder

Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission je­weils an Tag 29.

Akute myeloblastische Leukämie (AML)

oder

oder

oder

Ältere Personen
Bei älteren Patienten (60 bis 65 Jahre), die nicht die vorgenannten vollen Dosierungen von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid erhalten sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion nachfolgend genannte re­du­zierte Dosierung zur Anwendung gelangen: 30 mg/m² Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid intravenös an Tag 1 bis 3 in Kombination mit ei­ner kontinuierlichen intravenösen Dauerinfusion von 100 mg/m² Cytara­bin täglich an Tag 1 bis 7.

Kinder und Jugendliche
Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid wird in der Kombinationstherapie meistens in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1,5 mg/kg/Tag (25 bis 45 mg/m²/Tag) gegeben.

Die Dosierung von Dau­no­ru­bi­cin bei pädiatrischen Patienten (im Alter über 2 Jahren) wird üblicherweise anhand der Körperoberfläche berechnet und ent­sprechend anhand des klinischen Ansprechens und des hämatologischen Status an die individuellen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten angepasst. Therapiezyklen können nach 3 bis 6 Wochen wiederholt werden.

Zur Einrichtung ei­nes geeigneten Therapieschemas sollten die speziellen und aktuell gültigen Therapieprotokolle und Richtlinien beachtet werden.

Die empfohlene Kumulativdosis für pädiatrische Patienten sollte aufgrund der Gefahr ei­ner schweren Herzschädigung nicht überschritten werden.

Für pädiatrische Patienten unter 2 Jahren (oder mit ei­ner Körperoberfläche unter 0,5 m²) beträgt die maximale Kumulativdosis 10 mg/kg.

Für pädiatrische Patienten über 2 Jahren beträgt die maximale Kumulativdosis 300 mg/m².

Art der Anwendung
Die Anwendung von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid darf nur nach strenger Indikationsstellung und unter der Aufsicht ei­nes hämatologisch-onkologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein stationärer Aufenthalt des Patienten ist im Rahmen ei­ner Induktionstherapie zum Erreichen ei­ner Remission notwendig.

Die Zyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die Remission erfolgreich eingeleitet worden ist.

Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der myelosuppressiven Phase darf der Patient kei­nem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt werden, z. B. durch Kontakt mit Infektionsträgern. Die In­jektion von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid muss streng intravenös erfolgen.

Da parava­sale In­jektionen von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid schwerwiegende Ne­kro­sen verursachen können, wird empfohlen, das Arzneimit­tel bevorzugt in den Schlauch ei­ner laufenden intravenösen Infusion mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung oder Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung zu geben. Die Infusionsdauer kann zwischen 2 bis 3 Minuten und 30 bis 45 Minuten variieren.

Anleitungen zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6 Spezielle Warnhinweise für die Ver­ab­rei­chung siehe Abschnitt 4.4.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Anhaltende Myelosuppression

• Vorliegen schwerer Infektionen

• Schwere Le­berfunktionseinschränkung (Child-Pugh Grad C [Gesamtscore 10 bis 15])

• Schwere Nierenfunktionseinschränkung (GFR 15 bis 29 ml/min)

• Myokardinsuffizienz

• Kürzlich aufgetretener Myo­kard­infarkt

• Schwere Arrhythmien

• Stillzeit

Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid darf nicht an­ge­wendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid (500 bis 600 mg/m² bei Erwachsenen, 300 mg/m² bei pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren, 10 mg/kg Körpergewicht bei pä­di­atrischen Patienten unter 2 Jahren) oder von ei­nem anderen kardiotoxischen An­thra­zy­klin bereits früher verabreicht wurde, da sonst die Gefahr ei­ner lebensgefährlichen Kardiotoxizität deutlich ansteigt.

Besondere Warnhinweise
Beim Umgang mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften. Besondere Vorsicht ist auch bei Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid oder einen aktiven Metaboliten enthalten kön­nen. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytos­tatika auszuschließen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Relative Kon­tra­in­di­ka­tio­nen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko-/ Throm­bo­zyto­pe­nie.

Weitere relative Kon­tra­in­di­ka­tio­nen sind schwere Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere ven­trikuläre Tachykardien oder Rhythmusstörungen mit klinisch relevanten hämodynamischen Auswirkungen und klinisch manifeste Herzinsuffizienz – auch in der Anamnese, Herzinfarkt, schwere Nieren- und Le­bererkrankungen, Schwangerschaft sowie ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten. Die Be­handlungsentscheidung obliegt im Einzelfall der Nutzen-Risiko-Abschätzung des behandelnden Arztes.

Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes zoster), kön­nen nach Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid-Ap­pli­kation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu lebensgefährlichen Exazerbationen führen.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid.

Die Patienten sollten sich von den Akuttoxizitäten ei­ner vor­her­ge­hen­den zytotoxischen Therapie (wie et­wa Stomatitis, Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und ge­ne­ra­li­sierte Infektionen) erholen, bevor die Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid begonnen wird.

Blutbildendes System
Nach Gabe ei­ner therapeutischen Dosis kommt es bei allen Patienten zu ei­ner Knochenmarkdepression. Reversible Knochenmarksuppressionen treten dosis­ab­hängig auf und be­stehen in erster Linie aus ei­ner Leukopenie, Granulozytopenie (Neu­tro­pe­nie) und Throm­bo­zyto­pe­nie. Seltener treten An­ämien auf. Der nied­rigste Wert (Nadir) wird an Tag 8 bis 10 nach Therapiebeginn erreicht. Eine Erholung tritt meistens 2 bis 3 Wochen nach der letzten In­jektion ein.

Zur Vermeidung von myelotoxischen Kom­plikationen ist vor und während der Be­handlung die sorgfältige Kontrolle des Blutbilds unter besonderer Berücksichtigung der Leukozyten, Granulozyten, Thrombozyten und Ery­thro­zy­ten erforderlich. Als Folgen der Myelosuppression kön­nen Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien und Ge­we­behypoxie auftreten, die unter Umständen sogar zum Tod führen kön­nen. Es muss sicher­ge­stellt werden, dass eine schwere Infektion und/ oder Blu­tungs­epi­so­de rasch und wirksam behandelt werden kön­nen. Die Myelosuppression erfordert ggf. eine intensive supportive Therapie.

Sekundäre Leukämie
Sekundäre Leukämie, mit oder ohne präleukämische Phase, wurde bei mit An­thra­zy­klinen einschließlich Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid behandelten Patienten beschrieben. Eine sekundäre Leukämie wird häufiger be­ob­ach­tet, wenn solche Arzneimit­tel in Kombination mit DNS-schädigenden Antineoplastika oder in Kombination mit ei­ner Strahlentherapie an­ge­wendet werden, wenn Patienten stark mit Zytos­tatika vorbehandelt waren oder wenn die Dosen der An­thra­zy­kline gesteigert wurden. Solche Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.

Kardiotoxizität
Herzmuskelschädigung stellt ei­nes der größten Risiken bei der Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid dar. Toxische Myokardschädigung durch Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid kann auf zweierlei Art auftreten: Der dosisunabhängige „Soforttyp“ manifestiert sich durch su­pra­ven­tri­ku­läre Arrhythmien (Sinustachykardie, ven­trikuläre Ex­tra­sys­to­len, AV-Block) und/ oder unspezifische EKG-Ver­än­de­run­gen (ST-T-Wellen-Ver­än­de­run­gen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen). Angina pectoris, Myo­kard­infarkt, Endomyokardfibrose und Perikarditis/ Myokarditis wurden ebenfalls be­ob­ach­tet. Beim „Spättyp“ kann es insbesondere nach hohen Kumulativdosen von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid zu ei­ner kongestiven Kardiomyopathie kommen. Diese tritt manchmal während, häufig auch erst Monate bis Jahre nach Therapieende auf und äußert sich in ei­ner globalen Herzinsuffizienz, die ge­le­gentlich auch zum Tod durch aku­tes Herzversagen führt. Schwere und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen sind von der Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid-Kumulativdosis abhängig.

Vor, während und nach der Be­handlung wird daher eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen, um das Risiko von kardialen Kom­plikationen möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die Routineüberwachung am besten geeignet sind ein EKG und die Bestimmung der links­ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion (UKG, MUGA-Scan).
Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca. 550 mg/m², für pä­di­atrische Patienten > 2 Jahre bei 300 mg/m² und für pä­di­atrische Patienten < 2 Jahre bei 10 mg/kg Körpergewicht.

Zu den Risikofak­toren für eine Kardiotoxizität zählen u. a. eine aktive oder latente Herz-Kreislauf-Er­krankung, vorausgegangene oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums oder im Perikardbereich, vorherige Therapie mit anderen An­thra­zy­klinen oder Anthrazendionen und gleichzeitige Be­handlung mit Arzneimit­teln, die die kardiale Kontraktilität herabsetzen, oder mit kardiotoxischen Arzneimit­teln (z. B. Tras­tu­zu­mab). An­thra­zy­kline, einschließlich Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid, sollten nicht zusammen mit anderen kardiotoxischen Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, außer wenn die Herzfunktion des Patienten engmaschig überwacht wird. Darüber hinaus kön­nen auch solche Patienten ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung ei­ner Kardiotoxizität aufweisen, die An­thra­zy­kline erhalten, nachdem die Therapie mit anderen kardiotoxischen Wirk­stof­fen, und hierbei besonders mit solchen mit langer Halbwertszeit wie z. B. Tras­tu­zu­mab (variable Halbwertszeit; Auswaschphase bis zu 7 Monate), beendet wurde. Es wird daher empfohlen, eine auf An­thra­zy­klinen basierende Therapie zu vermeiden, bis die Exposition ge­genüber den früheren kardiotoxischen Wirk­stof­fen vernachlässigbar ist. Ist dies nicht möglich, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden. Unter diesen Umständen sollte eine absolute Kumulativdosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden.

In stärkerem Maße gefährdet sind ältere Patienten, Patienten mit ei­ner Herzerkrankung in der Anamnese oder manifester ar­te­ri­eller Hypertonie sowie mit ei­ner Thoraxbestrahlung und außerdem Kinder. Unter diesen Umständen sollte eine absolute Kumulativdosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen nicht überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner Myokardschädigung bei Kindern und Jugendlichen wird in diesen Fällen eine kardiologische Langzeitnachbeobachtung empfohlen.

Einige Langzeitstudien bei Kindern lassen auch vermuten, dass kongestive Kardiomyopathien nach ei­ner Be­handlung mit An­thra­zy­klinen mit ei­ner Latenzzeit von vielen Jahren auftreten und progredient verlaufen kön­nen.

Im Vergleich zu Erwachsenen führen wahrscheinlich bereits nied­ri­gere absolute Kumulativdosen zu ei­ner klinisch relevanten kardialen Funk­tions­störung. Eine Publikation von Steinherz LJ et al. (JAMA 1991; 266(12): 1672–7) beschreibt die kardiotoxischen Langzeitnebenwirkungen von Do­xo­ru­bi­cin bzw. Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid bei 201 behandelten Kindern. Die Patienten erhielten eine absolute Kumulativdosis von Do­xo­ru­bi­cin und/oder Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid zwischen 200 und 1.275 mg/m² (Median: 450 mg/m²) und zum Teil auch eine mediastinale Bestrahlung. Die Be­handlung war 4 bis 20 Jahre (Median: 7 Jahre) zuvor erfolgt. Die Kardiotoxizität von Do­xo­ru­bi­cin wurde als vergleichbar mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid angenommen. Eine eingeschränkte kardiale Pumpfunktion wurde be­ob­ach­tet, wenn eine Verkürzungsfraktion im Echokardiogramm von < 29 % oder die Ejektionsfraktion im Radionuklid-Ventrikulogramm von < 50 % ermit­telt bzw. wenn eine Abnahme unter körperlicher Belastung be­ob­ach­tet wurde. Die Inzidenz ei­ner beeinträchtigten Herzfunktion betrug 11 %, wenn die An­thra­zy­klin-Kumulativdosis bei unter 400 mg/m² lag, 28 % bei ei­ner Dosis zwischen 400 mg und 599 mg/m² bzw. 47 % bei ei­ner Dosis zwischen 600 und 799 mg/m² und 100 % bei 7 Patienten, die mehr als 800 mg/m² erhalten hatten. Zusätzliche Bestrahlung erhöhte die Inzidenz kardialer Funk­tions­störungen auf jeder Dosisstufe; 9 von 201 untersuchte Patienten entwickelten zusätzlich kardiale Symptome in Form von Herzinsuffizienz, Reiz­lei­tungs­stö­run­gen und Arrhythmien. Bei 4 der 9 betroffenen Patienten traten die Symptome erstmals 12 bis 18 Jahre nach Ende der Chemotherapie auf.

Le­ber- und Nierenfunktion
Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid wird vorwiegend in der Le­ber metabolisiert und über die Gallenwege ausgeschieden. Zur Vermeidung von Kom­plikationen wird vor Beginn der Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid-Therapie eine Kontrolle der Le­berfunktion empfohlen. Einschränkungen der Le­berfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serumbilirubinspiegel (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung dürfen Dau­no­ru­bi­cin nicht verabreicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die Nierenfunktion sollte daher vor Therapiebeginn überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie kön­nen als Folge ei­nes massenhaften Absterbens der leukämischen Zel­len gemeinsam mit ei­ner möglichen Nierenfunktionseinschränkung auftreten, vor allem bei Vorliegen von erhöhten Leukozytenwerten vor Therapiebeginn. Das Ausmaß ist abhängig von der Gesamttumorlast. Eine pro­phy­laktische Gabe von Allo­pu­ri­nol ist bei der Be­handlung der aku­ten Leukämien (1. Zyklus) nötig, um eine Tubulusschädigung mit Niereninsuffizienz aus obigen Gründen zu vermeiden. Möglicherweise kann die Entwicklung ei­nes nephrotischen Syn­droms ausgelöst werden.

Die Blutspiegel von Harnsäure, Ka­li­um, Cal­cium­phos­phat und Krea­tinin sollten nach der initialen Therapie überprüft werden. Hy­dratation, Harnalkalisierung und Prophylaxe mit Allo­pu­ri­nol zur Vermeidung ei­ner Hyperurikämie kön­nen die po­ten­ziellen Kom­plikationen ei­nes Tumorlysesyndroms möglichst gering halten.

Immunsuppressive Effekte/ Erhöhte Infektanfälligkeit
Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen oder le­bend-atte­nu­ierten Impf­stoffen bei durch eine Chemotherapie (einschließlich Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid) immunkompromittierten Patienten kann zu schwer­wiegenden oder potenziell le­talen Infektionen führen. Impfungen mit ei­nem Lebendimpfstoff sind daher bei Patienten unter Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid zu vermeiden. Abgetötete oder in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe kön­nen verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impf­stoffe vermindert sein.

Gastroin­tes­ti­nale Er­krankungen
Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Schwere Übelkeit und Erbrechen kön­nen zu De­hy­dra­ta­tion führen. Übelkeit und Erbrechen kön­nen durch eine adäquate antiemetische Therapie vermieden oder gelindert werden.

Mukositis (haupt­säch­lich Stomatitis, seltener Ösophagitis) kann bei Patienten unter Therapie mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid auftreten. Mukositis/ Stomatitis treten im Allgemeinen bereits früh nach der Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels auf und kön­nen in schwerer Form innerhalb weni­ger Tage zu Schleimhautulzera fortschreiten. Die meisten Patienten erholen sich bis zur 3. Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Nach parava­saler Ap­pli­kation stellen sich lokale Reizerscheinungen und in Abhängigkeit von der Parava­satmenge schwere Zellulitis, schmerzhafte Ge­we­beulzera und Ge­we­benekrosen ein. Sie machen unter Umständen chirurgische Eingriffe nötig. Irreversible Ge­we­beschädigung ist möglich. Lokale Phlebitis, Throm­bo­phle­bi­tis und/ oder venöse Sklerose/ Phlebosklerose kön­nen ebenfalls auftreten, vor allem wenn Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid in kleine Gefäße oder wiederholt in dieselbe Vene injiziert wird. Das Risiko ei­ner Phlebitis/ Throm­bo­phle­bi­tis kann durch Befolgung der in Abschnitt 4.2 empfohlenen Vorgehensweise minimiert werden.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Eine vollständige Alopezie unter Einschluss des Bartwuchses und des Kopfhaars, der Achselbehaarung und der Schamhaare tritt bei Höchstdosen von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid fast immer auf. Diese Nebenwirkung kann eine Belastung für die Patienten bedeuten, ist aber üblicherweise reversibel, wobei ein Nachwachsen des Haars im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Abschluss der Therapie erfolgt.

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid kann Genotoxizität verursachen und wirkt fertilitätshemmend. Amenorrhö und Azoospermie kön­nen sich einstellen. Der Schweregrad ist dosis­ab­hängig. Irreversible Fer­ti­li­täts­störungen sind möglich. Eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung ist sowohl für männliche als auch für weibliche Patienten während und für eine gewisse Zeit nach der Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cin erforderlich. Nach Beendigung der Therapie sollte Patienten mit Kinderwunsch geraten werden, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen, sofern dies ange­mes­sen und verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3).

Neurologische Er­krankungen
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES):
Vereinzelt wurde berichtet, dass bei der Anwendung von Dau­no­ru­bi­cin im Rahmen ei­ner Kombinationschemotherapie Fälle von PRES aufgetreten sind. PRES ist eine neurologische Er­krankung, die mit Kopf­schmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen verbunden sein kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Eine Magnetresonanztomographie ist notwendig, um die Di­a­gno­se ei­nes PRES zu bestätigen. Bei Patienten mit PRES sollte ein Abbruch der Dau­no­ru­bi­cin-Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Da Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid meist als Teil ei­ner Kombinationstherapie mit anderen Zytos­tatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizität, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid und anderen kardiotoxischen Sub­stan­zen oder ei­ner Mediastinumbestrahlung verstärken die Kardiotoxizität von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Sub­stan­zen (z. B. Cal­cium­an­ta­go­nist­en), eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich. Bei ei­ner (Vor-)Be­handlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytos­tatika, Sul­fon­amide, Chlor­am­phe­ni­col, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, anti­retro­vi­ra­le Sub­stan­zen), ist die Möglichkeit ei­ner ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Wenn erforderlich, ist die Dosierung von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid anzupassen. Kombinationen mit anderen Zytos­tatika (z. B. Cytara­bin, Cy­clo­phos­pha­mid) kön­nen die toxischen Wirkungen der Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid-Therapie potenzieren.

Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid wird haupt­säch­lich in der Le­ber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die Le­berfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid und infolgedessen Wirk­samkeit und/ oder Toxizität beeinflussen. Die Kombination von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimit­teln (z. B. Me­tho­tre­xat) kann bei ei­ner Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/ oder der biliären Ausscheidung von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid zu ei­ner Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu ei­ner Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytos­tatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen. Arzneimit­tel, die zu ei­ner Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sul­fon­amide, bestimmte Diuretika), kön­nen bei gleichzeitiger Anwendung von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid zu ei­ner verstärkten Hyperurikämie führen.

Bei der Gabe oraler Begleitmedikamente ist generell zu beachten, dass deren Einnahme und Resorption durch die im Zusammenhang mit ei­ner intensiven Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid-haltigen Chemotherapie häufig auftretende orale und gas­tro­in­tes­ti­nale Mukositis erheblich beeinflusst werden kön­nen.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­men­den Sub­stan­zen (z. B. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re) muss bei thrombozytopenischen Patienten mit ei­ner zusätzlich gesteigerten Blu­tungs­nei­gung gerechnet werden.

Während der Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid-Therapie sollten keine Impfungen mit le­ben­den Erregern durchgeführt werden.

Schwangerschaft
In Tierstudien wurde Reproduktionstoxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Wie die meisten anderen Krebsmedikamente hat auch Dau­no­ru­bi­cin bei Tieren ein em­bryotoxisches, teratogenes, mutagenes und kanzerogenes Potenzial gezeigt. Es gibt keine oder nur be­schränkte Daten zur Anwendung von Dau­no­ru­bi­cin bei schwangeren Frauen, obwohl einige Frauen, die Dau­no­ru­bi­cin während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, offensichtlich normale Kinder zur Welt brachten.

Laut experimentellen Daten muss das Arzneimit­tel bei Anwendung bei ei­ner schwangeren Frau als mögliche Ursache von fötalen Missbildungen erachtet werden. Dau­no­ru­bi­cin sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cin und rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die sich ei­ner Therapie mit Dau­no­ru­bi­cin unterziehen müssen, sollten über die mögliche Gefahr für den Fötus aufgeklärt und darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Be­handlung zu vermeiden. Falls das Arzneimit­tel während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder falls die Patientin während der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden und es sollte die Möglichkeit ei­ner genetischen Beratung genutzt werden. In jedem Fall werden bei Föten und Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cin erhielten, eine kardiologische Untersuchung und eine Blutbilduntersuchung empfohlen.

Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übertritt von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid in die Muttermilch vor. Da viele Arzneimit­tel, einschließlich anderer An­thra­zy­kline, in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen von Dau­no­ru­bi­cin bei gestillten Säuglingen, ist Stillen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillende Frauen sollten während der Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cin und für mindestens 6 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten vor. Nichtklinische Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, es wurden allerdings in ei­ner Studie an Hunden unerwünschte Wirkungen auf die Hoden be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Empfängnisverhütende Maßnahmen bei Männern und Frauen
Dau­no­ru­bi­cin könnte Chromosomenschäden bei menschlichen Spermatozoen induzieren. Männer sollten aufgrund der Möglichkeit ei­ner irreversiblen Infertilität vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cin eine Beratung zur Spermakonservierung erhalten. Männer, die mit Dau­no­ru­bi­cin behandelt werden, sollten während der Therapie und für mindestens 14 Wochen nach Therapieende eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid und für mindestens 27 Wochen nach Therapieende eine sichere Kon­tra­zep­ti­on durchführen. Bei Kinderwunsch nach ei­ner Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid wird ebenfalls eine genetische Beratung und eine Beratung zum Erhalt der Fruchtbarkeit vor der Be­handlung empfohlen.

Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid führt zu Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu ei­ner Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen führen kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cin ist mit potenziell schwerwiegenden Toxizitäten verbunden, einschließlich Knochenmarkdepression, sekundäre Leukämie, Kardiotoxizität, Infektionen, Dehydrierung aufgrund starker Übelkeit und Erbrechen, Mukositis, Tumorlysesyndrom und Ge­we­benekrose oder Throm­bo­phle­bi­tis an der In­jektionsstelle (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

*die manchmal tödlich verlaufen können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung und Intoxikation
Sehr hohe Einzeldosen von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid kön­nen eine Herzmuskeldegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10 bis 14 Tagen verursachen.

Bei An­thra­zy­klinen wurde über das Auftreten von Herzschäden bis zu mehreren Monaten nach Überdosierung berichtet.

Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot für Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid ist nicht bekannt. Im Falle der Herzmuskelschwäche ist ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Be­handlung mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid abzusetzen. Beim Vorliegen ei­ner ausgeprägten Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische Teilsystem überwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemaßnahmen – wie z. B. die Verlegung des Patienten in einen keim­freien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente – zu ergreifen.

Parava­sate
Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Ne­kro­se und Throm­bo­phle­bi­tis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein bren­nen­des Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Ap­pli­kation hin.

Therapie von Parava­saten
Bei erfolgten Parava­saten ist die Infusion oder In­jektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach ei­ner kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, Di­me­thyl-Sulfoxid 99 % (DMSO 99 %) über ein Areal 2‑fach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des ge­gen­sätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Ap­pli­kation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­thra­zy­kline und verwandte Sub­stan­zen
ATC-Code: L01DB02

Wirkmechanismus
Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid ist ein aus Streptomyces peucetius und Streptomyces coeruleorubidus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt wirksam und wird durch Spaltung der Glykosidbindung in­ak­ti­viert.

Der Wirkmechanismus be­steht in ei­ner Hemmung der DNS- und RNS-Synthese, bedingt durch die DNS-Interkalation des Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorids, Inhibition der Topoisomerase-II-Ak­ti­vi­tät und Bildung freier Radikale. Die Bildung reaktiver Radikale ist wahrscheinlich mitbeteiligt an der zytotoxischen Wirkung von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid. Sie wird auch mit dessen kardiotoxischen Eigenschaften in Verbindung gebracht. Am empfindlichsten auf Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid re­agieren Zel­len in der S-Phase des Zellzyklus. Ruhende Zel­len (G_o-Phase) sind weni­ger empfindlich. Gegen Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid resistente Zel­len exprimieren verstärkt ein membrange­bun­denes Transportprotein (P-Glykoprotein), welches für einen raschen Auswärtstransport von in­tra­zellulärem Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid sorgt.

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine kontrollierten pä­di­atrischen Studien durchgeführt.

In der Literatur wird die Anwendung von Dau­no­ru­bi­cin für Therapieschemata bei ALL und AML erwähnt, unter anderem auch für pä­di­atrische Altersgruppen. Allerdings unterliegt aufgrund der laufenden Suche nach ei­nem Gleichgewicht zwischen Verbesserung oder Beibehaltung der Wirk­samkeit und ei­ner Verminderung der Toxizität die Anwendung von Dau­no­ru­bi­cin bei der Be­handlung von pä­di­atrischer ALL und AML in der klinischen Praxis laufenden Schwan­kun­gen, in erster Linie bedingt durch Risikostratifizierung und spezifische Subgruppen. Veröffentlichte Studien lassen keine Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten vermuten.

Verteilung
Nach i.v.-Ap­pli­kation verteilt sich Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid rasch im Organismus. Die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen werden in Niere, Le­ber, Milz, Lunge, Herz und Dünndarm gefunden. Die Blut-Hirn-Schranke wird von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid praktisch nicht passiert.

Biotransformation
Der Metabolismus des Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorids erfolgt über eine Reduktion der Oxofunktion in der Seitenkette (an C-13), wobei das ebenfalls zytotoxisch wirksame Dau­no­ru­bi­cinol entsteht. Weitere Umwandlungen führen zu inaktiven Metaboliten.

Elimination
Die Pharmakokinetik von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid nach i. v.-Ap­pli­kation zeigt einen biphasischen Verlauf mit Halbwertszeiten von 45 Minuten bzw. 55 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend biliär (ca. 40 %) und zum geringeren An­teil renal (ca. 13 bis 25 %). Eine Einschränkung der Nieren- und Le­berfunktion verzögert die Ausscheidung und erhöht die Gefahr der Kumulativtoxizität.

Chronische Toxizität
In Langzeituntersuchungen schädigt Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid vor allem das blutbildende System, Gastroin­tes­ti­naltrakt, Le­ber, Nieren, Herz und Hoden. Die chronische Toxizität ent­spricht in ihrer klinischen Manifestation der anderer in der Chemotherapie maligner Neo­pla­sien an­ge­wendeter Sub­stan­zen. Durch die besondere irreversible kardiotoxische Wirkung (Frühmanifestation sowie Kardiomyopathie) unterscheidet sich Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid jedoch von anderen zytotoxischen Sub­stan­zen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid ist in vitro und in vivo mutagen.
In Untersuchungen mit Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid an Ratten kam es zu ei­nem ver­mehrten Auftreten von Brusttumoren.

Reproduktionstoxizität
Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid ist em­bryotoxisch in Ratten und Ka­nin­chen und teratogen in Ratten.

Fertilität
Studien zur Untersuchung der Wirkungen von Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. Allerdings führte Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid bei männlichen Hunden, die eine Dosis von 0,25 mg/kg pro Tag (ca. das 8-Fache der empfohlenen Humandosis auf mg/m²-Ba­sis) erhielten, zu testikulärer Atrophie und Totalaplasie der Spermatozyten in den Sa­menleitern.

Man­ni­tol

Wegen chemischer Inkompatibilität darf Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid nicht mit He­pa­rin gemischt werden, ebenso sollte eine Mi­schung mit anderen Zytos­tatika und Arzneimit­teln in derselben Infusion vermieden werden. Inkompatibilitäten ergeben sich auch bei Mi­schung mit Dexa­me­tha­son, Az­tre­onam, Allo­pu­ri­nol, Fludarabin und Pi­pe­ra­cil­lin/ Ta­zo­bac­tam. Dau­no­ru­bi­cinhy­dro­chlorid darf nicht mit Alu­mi­ni­um in Berührung kommen.

3 Jahre

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 °C lagern.

Die rekonstituierte Lö­sung ist vor Licht zu schützen. Bei Raumtemperatur ist sie 24 Stunden und bei +4 °C bis +8 °C 48 Stunden haltbar.

Durchstechflasche aus farblosem Typ-1-Glas mit ei­nem Chlorbu­tyl-Gum­mistopfen

Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusions- oder In­jektionslösung (N1)

Klinikpackung mit 1 Durchstechflasche/ 10 Durchstechflaschen mit Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusions- oder In­jektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zur Rekonstitution ist das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusions- oder In­jektionslösung mit 10 ml Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) In­jektionslösung zu lösen.

Die Zu­be­reitung der In­jektionslösungen hat in speziellen Sicherheitswerkbänken zu erfolgen.