Madopar®

• Parkinson-Krankheit (Schüttellähmung, eine Er­krankung mit grobschlägigem Zittern, Bewegungsverlangsamung und Starre der Muskeln).

• Symptomatische Parkinson-Syn­dro­me (Krankheitserscheinungen, die der Parkinson´schen Krankheit ent­sprechen, aber infolge von Vergiftungen, Hirnentzündungen und arteriosklerotischen Hirnveränderungen auftreten). Ausgenommen hiervon ist das medikamentös induzierte Parkinson-Syn­drom (Parkinson-ähnliche Krankheitserscheinungen, die durch bestimmte Arzneimit­tel ausgelöst werden).

Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der ex­tra­py­ra­mi­da­len Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Be­handlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.

Die Be­handlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Be­handlungserfolg nicht zu gefährden.

Dosierung

Madopar 62,5 mg
Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit ei­ner Tagesdosis von 2 bis 4 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (100 mg bis 200 mg Le­vo­do­pa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um 1 bis 2 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (50 mg bis 100 mg Le­vo­do­pa und 14,25 mg bis 28,5 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden. Es empfiehlt sich, in diesen Fällen höher dosierte Formen von Madopar einzusetzen.

Tagesdosen von 16 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (800 mg Le­vo­do­pa und 228 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Madopar 125 mg, Madopar 125 mg T und Madopar LT
Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit ei­ner Tagesdosis von 1 bis 2 Hartkapseln Madopar 125 mg oder mit 1 bis 2 Ta­blet­ten Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (100 mg bis 200 mg Le­vo­do­pa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ½ Ta­blet­te Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (50 mg Le­vo­do­pa und 14,25 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) oder um 1 Hartkapsel Madopar 125 mg bzw. 1 Ta­blet­te Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (100 mg Le­vo­do­pa und 28,5 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 8 Hartkapseln Madopar 125 mg oder 8 Ta­blet­ten Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (800 mg Le­vo­do­pa und 228 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Die Standardform von Madopar kann durch Madopar LT ersetzt werden, wenn ein schnellerer Wirkungseintritt erwünscht ist.

Madopar 250 mg
Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit ei­ner Tagesdosis von ½ bis 1 Ta­blet­te Madopar 250 mg (100 mg bis 200 mg Le­vo­do­pa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ¼ bis ½ Ta­blet­te Madopar 250 mg (50 mg bis 100 mg Le­vo­do­pa und 14,25 mg bis 28,5 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 4 Ta­blet­ten Madopar 250 mg (800 mg Le­vo­do­pa und 228 mg Ben­se­ra­zidhy­dro­chlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Anfangs wird die Tagesdosis auf 1 bis 4 Einzelgaben verteilt. Später soll die Tagesdosis in wenigstens 4 Einzeldosen genommen werden.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die wei­te­re Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden kön­nen Antiemetika, wie z. B. Dom­pe­ri­don, verabreicht werden.

Bei der Umstellung von ei­nem reinen Le­vo­do­pa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Le­vo­do­pa und Ben­se­ra­zid nur et­wa 20 % der bisherigen Le­vo­do­pa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Crea­ti­nin-Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.3).

Bei älteren Patienten muss die Be­handlung langsam und einschleichend erfolgen.

Parkinson-Patienten, die bereits mit ei­nem anderen Antiparkinson-Präparat behandelt werden, kön­nen zusätzlich Madopar einnehmen. Sobald jedoch der Wirkungseintritt von Madopar ersichtlich ist, sollte die Dosierung der anderen Medikamente überprüft und gegebenenfalls langsam re­du­ziert und dann abgesetzt werden.

Madopar LT, Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen, ist eine spezielle Darreichungsform für Patienten, bei denen ein schnellerer Wirkungseintritt gewünscht wird oder für Patienten mit ei­ner Akinesie, die frühmorgens oder nachmittags auftritt, für Patienten mit ei­nem verzögerten „ON”‑ oder „Wearing OFF”‑Phänomen oder für Patienten mit Schluckbeschwerden.

Patienten, die unter schweren Fluktuationsschwankungen während des Tages leiden („ON‑OFF”-Phänomene), sollten öfters geringere Einzelgaben erhalten oder auf Madopar^® De­pot umgestellt werden.

Art der Anwendung

Wenn möglich, sollte Madopar mindestens 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach ei­ner Mahlzeit eingenommen werden, sodass der kompetitive Effekt von Pro­te­inen aus der Nahrung auf die Aufnahme von Le­vo­do­pa vermieden und ein schnellerer Wirkungseintritt ermöglicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Unerwünschte gas­tro­in­tes­ti­nale Wirkungen, die haupt­säch­lich in ei­nem frühen Stadium der Be­handlung auftreten, kön­nen durch Einnahme von Madopar mit et­was proteinarmer Nahrung (z. B. Gebäck, Zwieback oder Ähnliches), Flüs­sig­keit oder durch langsame Dosissteigerung weitgehend beherrscht werden.

Madopar Hartkapseln sollen nur als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht gekaut werden.
Madopar Ta­blet­ten dürfen geteilt werden, um den Patienten das Schlucken oder die Feindosierung zu erleichtern.

Madopar LT kann auch nach Suspendierung in Was­ser eingenommen werden. Dazu lässt man die Ta­blet­ten in ei­nem Glas Was­ser zerfallen. Es bildet sich eine trinkbare Suspension, die sofort eingenommen werden soll.

Madopar wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• Patienten unter 25 Jahren (die skelettale Entwicklung muss abgeschlossen sein),

• schwere endokrine Funk­tions­störungen, wie z. B. Schilddrüsenüberfunktion, Cushing-Syn­drom und Phäochromozytom,

• schwere Stoffwechsel‑, Le­ber‑, Nieren‑ und Knochenmarkserkrankungen,

• schwere Herzerkrankungen, wie z. B. schwere Tachykardien, schwere Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und Herzversagen,

• endogene und exogene Psychosen,

• Be­handlung mit Re­ser­pin,

• Be­handlung mit nicht selek­ti­ven MAO-Hem­mern oder ei­ner Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hem­mern wegen des Risikos des Auftretens von hypertensiven Krisen (siehe Abschnitt 4.5),

• Eng­win­kel­glau­kom.

Madopar darf von Schwangeren oder Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne gesicherten Emp­fäng­nis­schutz nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es bei ei­ner Frau, die mit Madopar behandelt wird, zu ei­ner Schwangerschaft kommt, muss das Arzneimit­tel nach Anweisung des verschreibenden Arztes abgesetzt werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen bei hierfür empfindlichen Individuen auftreten.

Ver­än­de­run­gen des Blutbildes (hämolytische An­ämie, Leukopenie und Throm­bo­zyto­pe­nie) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einzelfälle von Agra­nu­lo­zy­to­se und Panzytopenie wurden von Patienten mit Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid-Be­handlung berichtet; ein Zusammenhang mit der Madopar Be­handlung konnte weder belegt noch vollständig ausgeschlossen werden. Deshalb sollte das Blutbild der Patienten in der Einstellungsphase häufig und während der Dauer der Be­handlung regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Herz­in­farkt­anam­nese, be­ste­henden Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, koronaren Durch­blu­tungs­stö­run­gen oder Herzversagen ist Vorsicht geboten. Kreislauf- und EKG-Kontrollen sollen deshalb in der Einstellungsphase häufig und während der Dauer der Be­handlung regelmäßig vorgenommen werden.

Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ärztlich besonders be­ob­ach­tet werden.

Bei Patienten mit Weit­win­kel­glau­kom sind regelmäßige Kontrollen des intra­oku­lären Druckes angezeigt, da Le­vo­do­pa theoretisch das Potenzial besitzt, den Augeninnendruck zu erhöhen.

Bei Patienten mit Risikofak­toren (z. B. ältere Patienten, gleichzeitige Einnahme von Blutdrucksenkern oder anderen Medikamenten mit orthostatischem Potenzial) kön­nen ge­le­gentlich hypotone orthostatische Kreis­lauf­re­gu­la­tions­störungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten sollten, ebenso wie Patienten mit hypotonen orthostatischen Kreis­lauf­re­gu­la­tions­störungen, besonders zu Beginn der Be­handlung oder bei Dosissteigerungen sorgfältig überwacht werden. Hypothone Kreislaufstörungen kön­nen aber in der Regel durch Dosisreduktion von Madopar beherrscht werden.

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8), die vor allem bei Be­handlungsbeginn auftreten, kön­nen weitgehend durch Einnahme von Madopar mit et­was proteinarmer Nahrung (z. B. Gebäck, Zwieback oder Ähnliches), Flüs­sig­keit oder durch langsamere Dosissteigerung beherrscht werden.

Unter der Be­handlung mit Madopar kön­nen De­pressionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese kön­nen jedoch bei Patienten mit Parkinson-Krankheit auch Teil des klinischen Krankheitsbildes sein. Alle Patienten sollten deshalb sorgfältig auf psychische Ver­än­de­run­gen und De­pressionen mit und ohne Suizidgedanken überwacht werden.

Do­pa­minerges Dysregulations-Syn­drom (DDS): Eine kleine Grup­pe von Patienten leidet unter kognitiven und Verhaltensstörungen, die direkt der Einnahme zunehmend hoher Dosen des Arzneimit­tels, entge­gen dem me­di­zi­ni­schen Rat, zugeordnet werden kön­nen.

Eine Be­handlung mit Madopar darf nicht plötzlich beendet werden. Nach langjähriger Be­handlung mit Präparaten, die Le­vo­do­pa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen zu ei­nem malignen Le­vo­do­pa-Entzugssyndrom mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, gegebenenfalls psychischen Auffälligkeiten und ei­nem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase führen. In schweren Fällen kann es auch zu Myo­glo­bin­urie, Rhabdomyolyse und aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen oder ei­ner akinetischen Krise kommen. Diese Zustände sind lebensbedrohlich. Falls diese Symptome auftreten, muss der Patient überwacht und erforderlichenfalls stationär aufgenommen werden. Es muss umgehend eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden, einschließlich ei­ner möglichen Wiederaufnahme der Therapie mit Madopar nach ange­mes­sener Prüfung. Aus therapeutischen Gründen indizierte Le­vo­do­pa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.

Dyskinesien (z. B. choreiform oder athetotisch; siehe Abschnitt 4.8) im fortgeschrittenen Stadium der Be­handlung kön­nen in der Regel durch Dosisreduktion beherrscht werden.

Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing”-, „End‑of‑Dose”- und „ON‑OFF”-Phänomene; siehe Abschnitt 4.8) kön­nen nach Langzeitbehandlung auftreten und werden gewöhnlich durch Dosis­an­pas­sung und durch häufigere Gabe klei­ner Dosen vermindert oder tolerabel. Ein Versuch, die Dosis von Le­vo­do­pa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben, kann dann stufenweise unternommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Falle ei­ner Allgemeinanästhesie soll die Be­handlung mit Madopar so weit wie möglich bis zum Zeitpunkt der Operation fortgesetzt werden, außer wenn Halothan gegeben wird. Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss Madopar 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Madopar und Halothan zu Blut­druck­schwan­kungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann. Nach der Operation kann die Therapie mit Madopar wieder, mit langsam ansteigender Dosierung bis auf die Ausgangswerte vor der Operation, aufgenommen werden.

Le­vo­do­pa wurde mit Som­no­lenz und plötzlich auftretenden Schlafattacken in Verbindung gebracht. In sehr seltenen Fällen wurde über plötzlich auftretende Schlafattacken während der Ak­ti­vi­täten des täglichen Lebens berichtet, welche in manchen Fällen unbewusst oder völlig unerwartet auftraten. Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, während ei­ner Be­handlung mit Le­vo­do­pa im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen Som­no­lenz und/oder plötzlich auftretende Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.7).

Im­puls­kon­troll­störungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Im­puls­kon­troll­störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten und/oder anderen dopaminergen, Le­vo­do­pa-haltigen Arzneimit­teln, einschließlich Madopar, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Im­puls­kon­troll­störungen auftreten kön­nen. Hierunter fallen pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang. Die Überprüfung der Be­handlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Laboruntersuchungen
Während der Be­handlung mit Madopar sollten regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sowie der Le­ber-, Nieren- und Herzfunktion durchgeführt werden. Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfter überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Malignes Melanom
Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein ca. 2- bis 6‑fach erhöhtes Risiko haben, Melanome zu entwickeln. Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko der Krankheit selbst oder anderen Faktoren, wie z. B. der Be­handlung mit Le­vo­do­pa, zuzuschreiben ist. Deshalb sollten Patienten und me­di­zi­ni­sches Fachpersonal bei ei­ner Madopar Be­handlung die Haut regelmäßig auf verdächtige Ver­än­de­run­gen hin untersuchen, die auf ein Melanom hinweisen kön­nen. Die regelmäßigen Hautuntersuchungen sollten durch geeignete Fachkräfte (z. B. Dermatologen) erfolgen.

Na­tri­um (Madopar 125mg T und Madopar 250 mg Ta­blet­ten)
Diese Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung des anticho­linergen Arzneimit­tels Trihexyphenidyl mit ei­ner Standard-Le­vo­do­pa-Ben­se­ra­zid-Darreichungsform re­du­ziert die Geschwindigkeit, nicht aber den Umfang der Le­vo­do­pa-Resorption. Die gleichzeitige Anwendung von Trihexyphenidyl und der re­tardierten Le­vo­do­pa-Ben­se­ra­zid-Darreichungsformen beeinflusst die Pharmakokinetik von Le­vo­do­pa nicht.

Ei­sensul­fat ernied­rigt die maximale Plasmakon­zentration und die AUC von Le­vo­do­pa um 30 % ‑ 50 %. Die pharmakokinetischen Ver­än­de­run­gen, die während ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Ei­sensul­fat be­ob­ach­tet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten, klinisch signifikant zu sein.

Me­to­clo­pra­mid erhöht die Geschwindigkeit der Le­vo­do­pa-Resorption.

Dom­pe­ri­don kann als Ergebnis ei­ner erhöhten Resorption von Le­vo­do­pa im Darm die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa erhöhen. Möglicherweise be­steht durch gleichzeitige Einnahme von Le­vo­do­pa und Dom­pe­ri­don ein erhöhtes Risiko kardialer Arrhythmien.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Arzneimit­tel mit Wirkung auf das extrapyramidalmo­to­ri­sche System:
Die Wirkung von Madopar wird eingeschränkt durch Opi­oi­de, reserpinhaltige Antihypertensiva und Neuroleptika.

Antipsy­chotika
Die gleichzeitige Anwendung von Antipsy­chotika mit dopaminrezeptorblo­ckie­ren­den Eigenschaften, insbesondere D2-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, kann die Wirkung von Madopar hemmen und sollte deshalb mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten hinsichtlich ei­nes möglichen Verlustes der Wirkung und ei­ner Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik sorgfältig überwacht werden.

MAO-Hemmstoffe
Madopar darf nicht gleichzeitig mit ei­nem irreversiblen, nicht selek­ti­ven Mo­no­amin­oxi­da­se(MAO)-Hem­mer verabreicht werden. Die Gabe ei­nes reinen MAO‑B-Hem­mers (z. B. Se­le­gi­lin, bis zu 10 mg täglich, oder Ra­sa­gi­lin) oder ei­nes selek­ti­ven MAO‑A-Hem­mers (z. B. Mo­clo­be­mid) ist nicht kon­tra­in­di­ziert. Se­le­gi­lin kann unter Umständen die Antiparkinson-Wirkung von Le­vo­do­pa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Die gleichzeitige Gabe von MAO‑A- und MAO‑B-Hem­mern ent­spricht in der Wirkung ei­ner nicht selek­ti­ven MAO-Hemmung. Aus diesem Grund darf diese Kombination nicht gleichzeitig mit Madopar verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Gabe ei­nes nicht selek­ti­ven, irreversiblen MAO-Hem­mers (z. B. Tra­nyl­cy­pro­min) kann es – unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffes – zu hypertensiven Krisen kommen. Zwischen dem Absetzen ei­ner Therapie mit ei­nem nicht selek­ti­ven MAO-Hem­mer und dem Beginn ei­ner Be­handlung mit Madopar muss deshalb ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 2 Wochen liegen.

Sympathomimetika
Die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika, wie Epi­ne­phrin, Nor­epi­ne­phrin, Isoproterenol oder Amphetamin, kann deren Wirkung verstärken und wird deshalb nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung notwendig sein, ist eine engmaschige Überwachung des kardiovaskulären Systems unverzichtbar und die Dosierung des Sympathomimetikums muss gegebenenfalls re­du­ziert werden.

Andere Antiparkinsonmit­tel
Es ist möglich, Madopar mit anderen Antiparkinsonmit­teln (z. B. Do­pa­min­ago­nis­ten, Amantadin, Anticho­linergika, Se­le­gi­lin, Bro­mo­crip­tin) zu kombinieren. Dabei kön­nen jedoch sowohl die erwünschten als auch die unerwünschten Wirkungen der Be­handlung verstärkt und eine Dosisverminderung von Madopar oder der anderen Sub­stan­zen kann notwendig werden. Wenn eine adjuvante Therapie mit ei­nem COMT-Hem­mer begonnen wird, kann eine Reduzierung der Dosis von Madopar notwendig werden. Bei Ergänzung ei­ner Therapie um den Be­stand­teil Madopar sollte die vorbe­ste­hende Be­handlung mit Anticho­linergika nicht abrupt beendet werden, da die Le­vo­do­pa-Wirkung nicht sofort einsetzt.

Antihypertensiva
Symptomatische orthostatische Blutdruckabfälle wurden be­ob­ach­tet, wenn Le­vo­do­pa in Kombination mit ei­nem Decarboxylasehemmer bei Patienten an­ge­wendet wurde, die bereits Antihypertensiva erhielten. Da es zu ei­ner verstärkten Wirkung von Antihypertensiva kommen kann, muss der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden und es müssen, soweit erforderlich, Dosis­an­pas­sun­gen vorgenommen werden.

Pro­te­inreiche Mahlzeiten
Die gleichzeitige Einnahme ei­ner proteinreichen Mahlzeit kann zu ei­ner Wirkungsverminderung von Madopar führen, da Le­vo­do­pa eine große neu­trale Ami­no­säu­re (large neu­tral amino acid, LNAA) ist und mit großen neu­tra­len Ami­no­säu­ren (LNAAs) aus Nahrungsproteinen um den Transport über die Magenschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke konkurriert.

Ver­än­de­run­gen von labordia­gnos­tisch­en Messungen:

Es kön­nen verschiedene labordia­gnos­tische Messungen gestört sein:

• Le­vo­do­pa kann die labordia­gnos­tisch­en Messergebnisse von Ka­te­chol­aminen, Crea­ti­nin, Harnsäure und Glu­co­se (bei Glucosurie) beeinflussen;

• falsch‑positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert);

• falsch‑negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glu­co­se‑Oxidase‑Methode;

• falsch‑positiver Coombs‑Test.

Hinweis

Allgemeinanästhesie mit Halothan

Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss Madopar 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es zu Blut­druck­schwan­kungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann.

Zur Allgemeinanästhesie mit anderen Narkotika siehe Abschnitt 4.4.

Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft
Vor Beginn der Be­handlung wird ein Schwangerschaftstest empfohlen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Madopar darf in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3), da keine Er­fahrungen beim Men­schen vorliegen und in Tierversuchen für beide Wirkstoffe Repro­duktionstoxizität beschrieben wurde (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Madopar geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen. Bei Eintreten ei­ner Schwangerschaft muss Madopar unter schrittweiser Dosisreduktion abgesetzt werden.

Stillzeit
Le­vo­do­pa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Da nicht bekannt ist, ob Ben­se­ra­zid in die Muttermilch übergeht, und da bei heranwachsenden Tieren nach Gabe von Ben­se­ra­zid degenerative Skelettveränderungen be­ob­ach­tet wurden, dürfen Frauen während der Be­handlung mit Madopar nicht stillen. Ist eine Be­handlung mit Madopar während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

Madopar kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Madopar zu Som­no­lenz und/oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Tätigkeiten ausüben dürfen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes für sich selbst oder andere nach sich ziehen kann, bis Som­no­lenz und Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Einnahme von Madopar kann es zu den nachstehenden Nebenwirkungen kommen, deren Häufigkeit nicht bekannt ist, d. h. auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann.

Der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Diese Nebenwirkungen kön­nen insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten mit ent­sprechender Anamnese auftreten.

Im­puls­kon­troll­störungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang kön­nen bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten oder anderen dopaminergen, Le­vo­do­pa-haltigen Arzneimit­teln, einschließlich Madopar, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Nervensystems
Im fortgeschrittenen Stadium der Be­handlung mit Madopar kön­nen Dyskinesien auftreten (z. B. choreiform oder athetotisch) (siehe Abschnitt 4.4). Diese kön­nen nor­mal­erweise durch Dosisreduktion verhindert oder erträglich gemacht werden.

Nach Langzeitbehandlung kön­nen auch Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen auftreten („Freezing”-, „End‑of‑Dose”- und „ON‑OFF”-Phänomene) (siehe Abschnitt 4.4). Auch diese Er­eignisse kön­nen nor­mal­erweise durch Dosis­an­pas­sung oder häufigere Gabe klei­nerer Dosen verhindert oder erträglich gemacht werden. Ein Versuch, die Dosis von Le­vo­do­pa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben, kann dann stufenweise unternommen werden.

Madopar wurde mit Müdigkeit, sehr selten mit übermä­ßi­ger Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretenden Schlafattacken in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen
Or­thostatische Er­eignisse verbessern sich üblicherweise nach Dosisreduktion.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Unerwünschte gas­tro­in­tes­ti­nale Wirkungen, die meist zu Be­handlungsbeginn auftreten, kön­nen in der Regel durch die Einnahme von Madopar zusammen mit et­was proteinarmer Nahrung (z. B. Gebäck, Zwieback oder Ähnliches), Flüs­sig­keit oder durch langsame Dosissteigerung kontrolliert werden.

Untersuchungen
Harnverfärbungen (meist eine leichte Rotfärbung, die sich bei längerem Stehenlassen dunkel färbt). Andere Körperflüssigkeiten und Ge­we­be, einschließlich Speichel, Zunge, Zähne oder Mundschleimhaut kön­nen auch von ei­ner Farbänderung betroffen oder gefärbt sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Die Symptome und Anzeichen ei­ner Überdosierung ent­sprechen qualitativ den Nebenwirkungen von Madopar in therapeutischer Dosierung, sie kön­nen jedoch stärker ausgeprägt sein. Eine Überdosierung kann somit zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (z. B. kardialen Arrhythmien), psy­chia­tri­schen Störungen (z. B. Verwirrtheit und Schlaflosigkeit), gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit und Erbrechen) und unwillkürlichen Bewegungen führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn ein Patient eine Überdosierung ei­ner re­tardierten Le­vo­do­pa-Ben­se­ra­zid‑Darreichungsform genommen hat, kön­nen das Einsetzen der Symptome und die Anzeichen ei­ner Überdosierung aufgrund der verzögerten Resorption des Wirk­stoffs im Magen verspätet auftreten.

Be­handlung ei­ner Überdosierung
Die Vitalparameter des Patienten sind zu beobachten und unterstützende Maßnahmen ent­sprechend dem klinischen Bild des Patienten sind zu ergreifen. Insbesondere kön­nen kardiovaskuläre Nebenwirkungen die Anwendung von Anti­ar­rhyth­mika und zen­tral­ner­vöse Nebenwirkungen die Gabe von Atemstimulanzien oder Neuroleptika erforderlich machen.

Zusätzlich sollte bei der Anwendung re­tardierter Darreichungsformen die wei­te­re Resorption des Wirk­stoffs durch geeignete Maßnahmen verhindert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Le­vo­do­pa und Decarboxylaseinhibitor, ATC‑Code: N04BA02.

Wirkmechanismus
Le­vo­do­pa ist eine Ami­no­säu­re, die in Kombination mit dem peripheren Decarboxylasehemmer Ben­se­ra­zid der Substitution ei­nes zen­tral­ner­vösen Do­pa­minmangels dient.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Le­vo­do­pa bereits in extraze­re­bralen Organen (Darm, Le­ber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen bei ei­ner Le­vo­do­pa‑Mo­notherapie nur geringe Men­gen in das Zentralnervensystem. Aufgrund des extrazerebral gebildeten Do­pa­mins und der aus ihm entstehenden adrenergen Sub­stan­zen wurden zahlreiche gas­tro­in­tes­ti­nale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen der Mo­notherapie mit Le­vo­do­pa berichtet.

Der Decarboxylasehemmer Ben­se­ra­zid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weni­ger als 6 % der Plasmakon­zentration). Durch die gleichzeitige Gabe von Ben­se­ra­zid wird die Decarboxylierung von Le­vo­do­pa in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, nahezu vollständig verhindert. Dadurch kann die Dosis Le­vo­do­pa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf ca. 20 % der bei der Mo­notherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gas­tro­in­tes­ti­na­len und kardiovaskulären Nebenwirkungen von peripher gebildetem Do­pa­min werden dadurch weitgehend vermieden.

Der Ben­se­ra­zid‑An­teil in der Kombination führt infolge der Decarboxylasehemmung zu ei­ner Erhöhung der Prolaktinkon­zentration.

Resorption
Le­vo­do­pa wird haupt­säch­lich im oberen Abschnitt des Dünndarmes resorbiert, unabhängig von der Region. Die maximale Plasmakon­zentration (t_max) von Le­vo­do­pa wird et­wa eine Stunde nach der Einnahme ei­ner Standardform von Madopar (Madopar 62,5 mg oder Madopar 125 mg Hartkapseln, oder Madopar 125 mg T oder Madopar 250 mg, Ta­blet­ten) erreicht. Die maximale Plasmakon­zentration von Le­vo­do­pa und das Ausmaß der Resorption von Le­vo­do­pa (AUC) steigt dosisproportional im Bereich von 50 mg ‑ 200 mg Le­vo­do­pa.

Nahrungsaufnahme re­du­ziert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Le­vo­do­pa. Die maximale Plasmakon­zentration von Le­vo­do­pa ist um 30 % nied­ri­ger und wird erst nach der doppelten oder dreifachen Zeit erreicht, wenn Madopar zusammen mit ei­ner Standardmahlzeit eingenommen wird. Das Ausmaß der Resorption des Wirk­stoffs wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 15 % re­du­ziert. Ferner beeinflussen Änderungen in der Entleerungszeit des Magens die Resorption von Le­vo­do­pa.

Verteilung
Le­vo­do­pa überwindet die Magenschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Le­vo­do­pa in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit beträgt 12 % von derjenigen im Plasma.

Im Gegensatz zu Le­vo­do­pa überwindet Ben­se­ra­zid in therapeutischen Dosen nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Ben­se­ra­zid- Kon­zen­tra­tio­nen sind in den Nieren, in der Lunge, im Dünndarm und in der Le­ber am höchsten. Ben­se­ra­zid passiert die Plazenta.

Biotransformation
Le­vo­do­pa wird haupt­säch­lich durch Decarboxylierung, O‑Methylierung, Transaminierung und Oxidation metabolisiert. Die Decarboxylierung von Le­vo­do­pa zu Do­pa­min erfolgt durch die aromatische Ami­no­säu­re-Decarboxylase, die zusätzlich zur Le­ber im Verdauungstrakt, den Nieren und dem Herzen reichlich vorhanden ist.

Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Me­tho­xylierung von Le­vo­do­pa zu 3‑O‑Me­thyl­do­pa durch die Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT) stellt einen zweiten Metabolisierungsweg dar. Die Eliminationshalbwertszeit von 3‑O‑Me­thyl­do­pa beträgt 15 Stunden. Daher akkumuliert dieser Metabolit bei Patienten, die therapeutische Dosen von Madopar erhalten.

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Le­vo­do­pa und Ben­se­ra­zid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Ami­no­säu­ren (Le­vo­do­pa, 3‑O‑Me­thyl­do­pa) und nied­ri­geren Plasmaspiegeln von Ka­te­chol­aminen (Do­pa­min, Nor­adre­na­lin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Ben­se­ra­zid wird in der Darmwand und in der Le­ber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein wirkungsvoller In­hi­bi­tor der aromatischen Ami­no­säu­re-Decarboxylase.

Elimination
Bei peripherer Hemmung der Le­vo­do­pa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Le­vo­do­pa et­wa 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson‑Patienten (Alter 65 ‑ 78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25 % verlängert. Die Clearance von Le­vo­do­pa beträgt 430 ml/min.

Ben­se­ra­zid wird fast vollständig in Form von Metaboliten eliminiert. Die Metaboliten werden haupt­säch­lich über die Niere (64 %) und zu ei­nem geringeren An­teil über die Fäzes (24 %) ausgeschieden.

Pharmakokinetische Zusammenhänge
Die absolute Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa bei gleichzeitiger Gabe von Ben­se­ra­zid zur Hemmung der peripheren Decarboxylase beträgt im Mittel 98 % (Bereich: 74 % ‑ 112 %).

Eine im Jahr 1986 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross‑over) an 23 gesunden männlichen Probanden (18 bis 34 Jahre), bei der nach Einmalgabe von 2 Ta­blet­ten Madopar 125 mg T bzw. 2 Hartkapseln Madopar 125 mg als Referenzpräparat (ent­sprechend je­weils 200 mg Le­vo­do­pa plus 50 mg Ben­se­ra­zid) die Le­vo­do­pa-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma ge­mes­sen wurden, führte zu folgenden Ergebnissen:

Tabelle 1:

C_max - Maximale Plasmakon­zentration
t_max - Zeitpunkt der maximalen Plasmakon­zentration
AUC - Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve

Angegeben sind je­weils der Mittelwert und die Standardabweichung.

Das pharmakokinetische Profil von Madopar LT, als wässrige Suspension oder feste Ta­blet­te eingenommen, ist dem Profil ei­ner vergleichbaren Standardform von Madopar sehr ähnlich, mit Ausnahme ei­ner klinisch erwünschten, kür­ze­ren Zeitdauer bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel.

Eine im Jahr 1994 durchgeführte verglei­chende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over) an 18 männlichen und weib­li­chen gesunden Probanden (18 bis 30 Jahre) ergab nach einmaliger Gabe von ei­ner in Was­ser gelösten Ta­blet­te im Vergleich zu ei­ner nicht aufgelösten Ta­blet­te und zu ei­ner Standardtablette als Referenzpräparat (ent­sprechend je­weils 100 mg Le­vo­do­pa plus 25 mg Ben­se­ra­zid) folgende Werte:

Tabelle 2:

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).
Siehe Abbildung

Abb. 1: Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu ei­nem Referenzpräparat in ei­nem Kon­zen­tra­tions-Zeit-Diagramm.

Chronische Toxizität
In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte die orale Gabe von Le­vo­do­pa plus Ben­se­ra­zid dosis­ab­hängig ausgeprägte Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den noch nicht geschlossenen Epiphysenfugen nahmen. Knochenveränderungen traten nur im wachsenden Organismus auf und wurden durch Ben­se­ra­zid verursacht. Bei Hunden wurden dosis­ab­hängig ein Anstieg der Le­ber­enzyme sowie eine Le­berverfettung, eine Verlängerung der Thromboplastinzeit sowie eine Verminderung des blutbildenden Ge­we­bes im Knochenmark nach hohen Dosen be­ob­ach­tet.

Genotoxizität
Im Ames-Test konnte für Madopar bzw. seine wirksamen Be­stand­tei­le Le­vo­do­pa und Ben­se­ra­zid keine mutagene Wirkung be­ob­ach­tet werden. Weitere Befunde liegen nicht vor.

Karzinogenes Potenzial
Studien zur Karzinogenität liegen nicht vor.

Repro­duktionstoxizität
Mit Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Studien zur Repro­duktionstoxizität von Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid zeigten bei Mäusen (400 mg/kg), Ratten (600 mg/kg; 250 mg/kg) und Ka­nin­chen (120 mg/kg; 150 mg/kg) keine teratogene Wirkung oder Beeinflussung der Skelettentwicklung.

Dosierungen im maternaltoxischen Bereich verursachten bei Ka­nin­chen eine Erhöhung der Embryole­talität und bei Ratten eine Gewichtsabnahme beim Fötus.

Madopar 62,5 mg, Hartkapseln

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Tal­kum
Po­vi­don K 90
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
In­di­go­car­min (E132)

Druck­tin­te
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid

Madopar 125 mg, Hartkapseln

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Tal­kum
Po­vi­don K 90
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
In­di­go­car­min (E132)

Druck­tin­te
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid

Madopar 125 mg T, Ta­blet­ten

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Cros­po­vi­don
Ethyl­cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Do­cu­sat‑Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Madopar 250 mg, Ta­blet­ten

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Cros­po­vi­don
Ethyl­cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Do­cu­sat‑Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Madopar LT, Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Was­ser­freie Ci­tro­nen­säu­re (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

Madopar 62,5 mg, Hartkapseln: 3 Jahre
Madopar 125 mg, Hartkapseln: 3 Jahre
Madopar 125 mg T, Ta­blet­ten: 4 Jahre
Madopar 250 mg, Ta­blet­ten: 3 Jahre
Madopar LT, Ta­blet­ten zur Herstellung
ei­ner Suspension zum Einnehmen: 3 Jahre

Die trinkfertige Suspension von Madopar LT sollte innerhalb ei­ner halben Stunde nach Auflösen der Ta­blet­te eingenommen werden.

Madopar 62,5 mg und Madopar 125 mg, Hartkapseln
Nicht über 30 °C lagern.
Die Flaschen fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Madopar 125 mg T und Madopar 250 mg, Ta­blet­ten, sowie Madopar LT, Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flaschen fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Behältnis
Flaschen aus braunem Glas, Glasart III (Ph.Eur.).

Verschluss
Stopfen aus Poly­ethy­len mit Kammer für Trocknungsmit­tel (Si­li­cagel).

Packungsgrößen:

Madopar 62,5 mg, Hartkapseln
50 Hartkapseln
100 Hartkapseln

Madopar 125 mg, Hartkapseln
50 Hartkapseln
100 Hartkapseln

Madopar 125 mg T, Ta­blet­ten
20 Ta­blet­ten
50 Ta­blet­ten
100 Ta­blet­ten
Klinikpackung zu 100 Ta­blet­ten (Bündelpackung zu 5 x 20 Ta­blet­ten)

Madopar 250 mg, Ta­blet­ten
50 Ta­blet­ten
100 Ta­blet­ten
Klinikpackung zu 250 Ta­blet­ten (Bündelpackung zu 5 x 50 Ta­blet­ten) und 1 000 Ta­blet­ten (Bündelpackung zu 20 x 50 Ta­blet­ten)

Madopar LT, Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen
20 Ta­blet­ten
50 Ta­blet­ten
100 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.