PREPIDIL® Gel

Medizinisch indizierte Geburtseinleitung bei Schwangeren mit unreifer Zervix (Bishop-Score bis zu 5).

Bewertung des Zervixbefundes
Bishop Score

Die Anwendung ist auf qualifiziertes me­di­zi­ni­sches Fachpersonal und Krankenhäuser und Kliniken mit spezialisierten geburtshilflichen Abteilungen und mit der Ausstattung zur kontinuierlichen Überwachung be­schränkt.

Die empfohlene Dosis sollte nicht überschritten und das Dosierungsintervall nicht verkürzt werden, da dies das Risiko von Uterushyperstimulation, Uterusruptur, Uterusblutung, fe­talem und neonatalem Tod erhöht.
Dosierung

Die Dosierung beträgt 0,5 mg Di­no­pros­ton in 2,5 ml Gel (Inhalt ei­ner Fertigspritze Prepidil Gel).

Wenn bei wehenlosem Uterus nach einmaliger Anwendung keine Erweichung und Dilatation der Zervix uteri erreicht wurde, darf eine erneute Anwendung frühestens nach 8 bis 12 Stunden erfolgen, vorausgesetzt, dass bei der maternalen und fe­talen Überwachung keine Unregelmäßigkeiten nach der ersten Prepidil-Gel-Gabe auftraten. Die maximale Gesamtdosis innerhalb von 24 Stunden darf 1,5 mg Di­no­pros­ton (in 7,5 ml Gel) nicht überschreiten.

Art der Anwendung

Die Anwendung soll unter Sicht (Spiegeleinstellung) erfolgen. Üblicherweise wird mit Hil­fe des beigefügten ste­rilen Katheters der gesamte Inhalt der Fertigspritze in den Zervikalkanal, noch vor den inneren Muttermund, instilliert. Nach der Gelanwendung sollte die Patientin mindestens 30 Minuten liegen bleiben, um ein Auslaufen des Gels zu vermeiden.

Bitte beachten Sie auch die Anleitung zur Anwendung der Fertigspritze auf der folgenden Abbildung.

Hinweise für die Anwendung der Fertigspritze

1. Innere Umhüllung aufschneiden und ste­rile Fertigspritze entnehmen.
Schutzkappe abziehen (dient als Stempel).

2. Schutzkappe in den Spritzenkolben einsetzen.

3. Sterilen Katheter aus der Verpackung entnehmen.
Bei der Befestigung des Katheters auf der Spritzenspitze muss der Katheter vernehmbar einrasten, damit ein sicherer Halt gewährleistet ist.

4. Spritzeninhalt instillieren.

Aus der Spritze sollte das gesamte Gel ausgedrückt werden. Da das Totvolumen des Katheters berücksichtigt wurde, befindet sich ein Überschuss an Gel in der Spritze.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Prepidil Gel ist nicht anzuwenden zur Geburtseinleitung bei vo­raus­ge­gan­ge­nen Ute­rus­ope­ra­tio­nen wie Kaiserschnitt oder Hysterotomie, bei Myomennukleation, bei Multiparität (6 oder mehr vorausgegangene Geburten), wenn der Kopf des Kindes noch nicht in das Becken eingetreten ist, bei fetopelviner Disproportion, bei fe­talen Herzfrequenzmustern, die eine beginnende Gefährdung des Kindes vermuten lassen, bei geburtshilflichen Situationen, bei denen die Nutzen-Risiko-Bewertung für Mutter oder Kind für eine operative Geburtsbeendigung sprechen, bei ungeklärtem vaginalem Ausfluss und / oder anormalen Uterusblutungen während der aktuellen Schwangerschaft, bei vorliegenden Infektionen (Kolpitis, Cervicitis, Amnioninfektionssyndrom), bei regelwidriger Kindeslage oder Poleinstellung, bei Zervixläsion, vorzeitiger Plazentalösung und bei Placenta praevia.

Prepidil Gel darf nur von Ärzten in Kliniken angewandt werden, die über intensivme­di­zinische Überwachungsmöglichkeiten für Mutter und Kind und die Möglichkeit ei­ner operativen Geburtsbeendigung (auch durch Sectio caesarea) verfügen.

Vor der Anwendung von Prepidil Gel ist eine sorgfältige geburtshilfliche Untersuchung erforderlich. Die fortschreitende Erweiterung des Zervikalkanals ist sorgfältig zu beobachten.

Wie bei allen Oxytocika muss das Risiko ei­ner Uterusruptur in Betracht gezogen werden. Begleitmedikation, mütterlicher und fe­taler Status sollten berücksichtigt werden, um das Risiko von Uterushyperstimulation, Uterusruptur, Uterusblutung, fe­talem und neonatalem Tod zu minimieren. Während der Anwendung von Di­no­pros­ton sollte eine kontinuierliche elektronische Überwachung der Uterusaktivität und der fe­talen Herzfrequenz durchgeführt werden. Patientinnen, die einen Uterushypertonus oder eine Uterushyperkontraktilität entwickeln oder bei denen sich ungewöhnliche Herzfrequenzmuster des Fötus entwickeln, sollten in ei­ner Weise behandelt werden, die das Wohlergehen des Fötus und der Mutter berücksichtigt.

Bei Patientinnen mit Störungen der Herz-Kreislauf-Funktion, der Le­ber- oder Nierenfunktion, mit Asthma, ei­ner Asthmavorgeschichte, anamnestisch bekannten und be­ste­henden Lungenerkrankungen, be­ste­henden fieberhaften Infektionen, Glaukom oder erhöhtem Intraokulardruck oder mit ei­ner Ruptur der chorioamniotischen Mem­bra­nen sollte eine Be­handlung mit Prepidil Gel mit Vorsicht erfolgen. Di­no­pros­tone sollte bei Patientinnen mit Mehrlingsschwangerschaft mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass das Risiko für das Auftreten ei­ner postpartalen disseminierten in­tra­va­sa­len Ge­rinnung (DIG), ei­ner seltenen Kom­plikation, bei ei­ner pharmakologischen Weheninduktion mit Di­no­pros­ton erhöht ist. Dieses erhöhte Risiko ist von größerer Bedeutung für Frauen im Alter von 35 Jahren und älter, für Frauen mit Kom­plikationen in der Schwangerschaft und für Frauen mit ei­nem Schwangerschaftsalter über 40 Wochen. Bei diesen Frauen sollte die Anwendung von Prepidil Gel mit besonderer Vorsicht erfolgen. Der behandelnde Arzt sollte Anzeichen ei­ner möglichen DIG (z. B. Fibrinolyse) besondere Aufmerksamkeit schenken.

Bei kindlicher Notlage und bei vo­raus­ge­gan­ge­nen Kom­plikationen bei Geburten sollte Prepidil Gel nicht an­ge­wendet werden.

Es sollte darauf geachtet werden, dass Prepidil Gel nicht über den inneren Muttermund hinaus extraamnial gegeben wird, um dadurch eine uterusstimulierende Wirkung mit möglicher Uterushypertonie zu vermeiden. Spezielle Vorsicht ist bei ei­nem wehenbereiten Uterus wegen der Möglichkeit der Überstimulation geboten.

Die intrazervikale Platzierung von Di­no­pros­ton als Gel (Prepidil Gel) kann zu ei­ner versehentlichen Zerstörung mit an­schlie­ßen­der Embolisierung von antigenem Ge­we­be (Amnion) führen, das in seltenen Fällen zu ei­ner Entstehung des anaphylactoiden Syn­droms der Schwangerschaft (Amniotic Flu­id Embolism) führen kann.

Die Reaktion auf Oxy­to­cin kann in Gegenwart ei­ner exogenen Pros­ta­glan­din-Therapie verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Oxytocika ist nicht empfohlen. Wird die Ver­ab­rei­chung von Oxy­to­cin nach der Gabe von Di­no­pros­ton als notwendig erachtet, wird ein Dosierungsintervall von mindestens 6 Stunden empfohlen.

Die intravenöse Infusion von uterusrelaxierenden Sub­stan­zen, z. B. Beta-Sympathomimetika, kann die Di­no­pros­ton-Wirkung vermindern bzw. aufheben.

Schwangerschaft
Di­no­pros­ton wird bei Schwangeren kurz vor oder am Termin an­ge­wendet.
In Studien an Ratten und Ka­nin­chen hat Pros­ta­glan­din E₂ zu Skelettanomalien geführt. Di­no­pros­ton erwies sich in Studien an Ratten und Ka­nin­chen em­bryotoxisch. Jede Dosierung, die über einen längeren Zeitraum einen erhöhten Uterustonus bewirkt, birgt ein Risiko für den Embryo oder Fötus (s. Abschnitt 4.4).

Stillzeit
Di­no­pros­ton ist nicht für die Anwendung während der Stillzeit vorgesehen. Grundsätzlich werden Pros­ta­glan­dine nur in sehr nied­ri­ger Kon­zen­tra­tion in der Muttermilch ausgeschieden.

Nicht zutreffend.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Bei der Mutter:

Beim Kind:

* Nach Anwendung von Di­no­pros­ton wurde über fe­talen Tod, Totgeburt, neonatalen Tod berichtet, insbesondere nach dem Auftreten schwerwiegender Er­eignisse wie ei­ner Uterusruptur (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Di­no­pros­ton kann sich durch eine erhöhte Kontraktilität oder einen erhöhten Tonus des Uterus manifestieren. Da die Wirkung von Pros­ta­glan­din E₂ auf die Uterusmuskulatur nur vorübergehend ist, reichten im Falle ei­ner Überstimulation unspezifische, konservative Maßnahmen in der Mehrzahl der Fälle aus: Bei ei­ner uterinen Überstimulation sollte das Medikament aus dem Vaginaltrakt entfernt werden. Die Patientin sollte seitlich gelagert werden und die Zufuhr von Sauer­stoff gewährleistet sein. Ferner kann durch die intravenöse Zufuhr von Beta-Sympathomimetika die übermäßige Kontraktion des Myometri­ums aufgehoben werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Wehenförderndes Mittel, Pros­ta­glan­dine
ATC-Code: G02AD02

Wirkmechanismus
Die intrazervikale Gabe von 0,5 mg Di­no­pros­ton in Form ei­nes Gels bewirkt eine Erweichung und Dilatation (Priming, Softening) der Cervix uteri in der Vorgeburtsphase bei Schwangeren mit ungünstigem Zervixbefund.

Außerdem konnte gezeigt werden, dass durch eine pro­phy­laktische orale Gabe von ß-Sympathomimetika (Tokolytika) wie Fe­no­te­rol der zervixerweichende Effekt von Di­no­pros­ton nicht beeinträchtigt wurde.

Der exakte Wirkungsmechanismus, der der Zervixerweichung durch Di­no­pros­ton zugrunde liegt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt. Di­no­pros­ton löst im Myometri­um des schwangeren Uterus Kontraktionen aus, die denen bei Geburtswehen ähneln. Ob dies durch eine direkte Wirkung von Di­no­pros­ton auf das Myometri­um erfolgt, ist noch nicht geklärt. Durch die intravaginale Gabe von Di­no­pros­ton werden Uteruskontraktionen ausgelöst, die in den meisten Fällen aus­reichen, um die Leibesfrucht auszutreiben.

Ganz allgemein werden die vielfältigen biologischen Ak­ti­vi­täten des fast ubiquitär im Organismus vor­kom­men­den Di­no­pros­tons auf eine Stimulation der zellulären Adenylatzyklase mit Bildung von cAMP sowie auf die Beeinflussung des Kalzium-Io­nen-Transports durch die Zellmembran zurückgeführt.

Im Speziellen konnte gezeigt werden, dass Di­no­pros­ton die Durchblutung der Zervix erhöht, vergleichbar der Durchblutungssteigerung zu Beginn ei­ner Spontangeburt. Außerdem bewirkt Di­no­pros­ton eine Aufsplittung der Kol­la­genfasern und Vermehrung der Grundsubstanz der Zervix, was auch bei der spontanen Zervixreifung be­ob­ach­tet werden kann.

Sowohl im Tierversuch als auch bei der Erprobung am Men­schen konnte mit hohen Dosen Di­no­pros­ton eine blutdrucksenkende Wirkung, die wahrscheinlich eine Folge des Wirk­stoffs auf die glatte Muskulatur des Gefäßsystems ist, gezeigt werden. Außerdem wurden vorübergehende Erhöhungen der Körpertemperatur be­ob­ach­tet.

Sowohl durch intravenöse, intravaginale als auch intrazervikale Anwendung kön­nen rhythmische Uteruskontraktionen hervorgerufen werden. Di­no­pros­ton ist gleichzeitig in der Lage, Kontraktionen der glatten Muskulatur des Gastroin­tes­ti­naltraktes zu induzieren, wodurch die teil­weise auftretenden Nebenwirkungen wie Erbrechen und Durchfall erklärt werden kön­nen.

Die bei der systemischen Anwendung beschriebenen Nebenwirkungen sind jedoch bei der lokalen Anwendung wesentlich schwächer oder fehlen ganz.

Resorption
Plamaspitzenkon­zentrationen werden bei Gabe des Zervikalgels nach 30 bis 45 Minuten erreicht. Di­no­pros­ton ist zu 73 % an menschliches Plas­ma­pro­tein ge­bun­den.

In ei­ner kontrollierten Studie zur Zervixreifung mit Prepidil Gel bei Schwangeren wurde der Einfluss der intrazervikalen Gelgabe auf den Plasmaspiegel ei­nes stabilen Di­no­pros­ton-Metaboliten (Bicyclo-PGEM) untersucht.

Bei den klinisch erfolgreichen Fällen wurden sowohl bei den mit Prepidil Gel behandelten Frauen, als auch bei den nicht behandelten Frauen (Kontrollen) insgesamt hö­he­re Bicyclo-PGEM-Plasmaspiegel ge­mes­sen als bei den Therapieversagern. Die Bicyclo-PGEM-AUC-Werte (durchschnittliche Flächen unter den Serumspiegelkurven) waren jedoch bei den erfolgreichen Prepidil-Gel-Fällen um 80 % höher als bei den erfolgreichen Fällen in der Kontrolle (p <0,05). Bei den Versagern waren die AUC-Werte bei der Prepidil-Gel-Anwendung um 18 % höher als bei den Kontrollen.

Verteilung
Die Verteilung von Di­no­pros­ton in mütterlichen Ge­we­ben erfolgt systemisch. Nach i.v.-Gabe erfolgt eine sehr schnelle Verteilung und Metabolisierung. Nach 15 Minuten sind nur noch 3 % des unveränderten Wirk­stof­fes im Blut vorhanden. Es wurden mindestens 9 Metabolite im Blut und Urin nachgewiesen.

Biotransformation
Pros­ta­glan­din E₂ wird rasch zu 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin E₂ metabolisiert. Dieses wiederum wird abgebaut zu 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin A₂. Di­no­pros­ton wird im Men­schen vollständig in der Lunge metabolisiert. Die dabei entstehenden Metabolite werden in der Le­ber und Niere weiter metabolisiert.

Elimination
Die Elimination von Di­no­pros­ton und seinen Metaboliten erfolgt überwiegend über die Nieren, zum kleinen Teil über die Fäzes.

Akute Toxizität
Die intravenöse LD₅₀ von Di­no­pros­ton an der Maus ist bei ver­schie­de­nen Mäusestämmen unterschiedlich und schwankt zwischen 47 mg/kg bis 182 mg/kg. Bei der Ratte betrug die LD₅₀ nach intravenöser Ap­pli­kation 45 mg/kg bzw. 66 mg/kg.
Eine einzelne intravenöse Gabe von 30 mg/kg Di­no­pros­ton an trächtige und nicht trächtige Mäuse war nicht toxisch für dieselben, bewirkte jedoch den intrauterinen Tod praktisch aller Feten. Bei der Maus zeigte eine orale Gabe bis zu 500 mg/kg keine le­tale Wirkung. Die orale LD₅₀ bei der Ratte schwankte zwischen 174 mg/kg und 513 mg/kg.

Chronische Toxizität
Die subaku­te und chronische Toxizität wurde an Ratten, Ka­nin­chen, Hunden und Affen geprüft. Dabei kam es, unabhängig von der Art der Anwendung, dosis­ab­hängig zu re­du­zierter Gewichtszunahme, eventuell Anstieg des Hämatokrits als Folge des Was­serverlustes, zu leichtem Temperaturanstieg, Steigerung der Speichelsekretion und des Tränenflusses, außerdem Erbrechen, Diarrhö und Sedation.

Beim Ka­nin­chen wurden nach wiederholter intravaginaler Ap­pli­kation von Di­no­pros­ton Läsionen an der Vagina (fokale Hämorrhagie, fokale ulzerative Vaginitis) erzeugt.

Eine einmalige intramyometriale In­jektion von 0,125 mg Di­no­pros­ton führte beim Affen (Macaca mulatta) zu ei­ner (geringen) Ge­we­benekrotisierung; eine In­jektion von 1,25 mg Di­no­pros­ton bewirkte eine auf das Myometri­um übergreifende ausgeprägtere endometriale Granulationsnekrose.

Bei Tierstudien, in denen über mehrere Wochen Pros­ta­glan­dine der E- und F-Reihe in hohen Dosen verabreicht wurden, konnten Knochenwucherungen be­ob­ach­tet werden. Ähnliches wurde bei Neugeborenen festgestellt, die über längere Zeit Pros­ta­glan­din E₁-Infusionen erhielten. Jedoch gibt es keine Hinweise auf ähnliche Knochenveränderungen bei der Kurz­zeit­anwendung von Di­no­pros­ton (Pros­ta­glan­din E₂).

Mutagenität und Kanzerogenität
Die Mutagenitätstestung (Mikronukleustest oder Ames-Assay) ergab keinen Hinweis auf eine po­ten­zielle Mutagenität bzw. Kanzerogenität. Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da das Arzneimit­tel nur kurzzeitig an­ge­wendet wird.

Teratogene Wirkung
In Studien an Ratten und Ka­nin­chen hat Pros­ta­glan­din E₂ zu Skelettanomalien geführt. Di­no­pros­ton erwies sich in Studien an Ratten und Ka­nin­chen em­bryotoxisch.
Bei der perinatalen Untersuchung an der Ratte (Ap­pli­kation von Di­no­pros­ton am 20. Schwangerschaftstag und bei neugeborenen Ratten) wurden bei den behandelten Tieren keine pathologischen Ver­än­de­run­gen festgestellt.

Si­li­ci­um­di­oxid
Tria­ce­tin

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit des Arzneimit­tels in der Verkaufspackung
2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch
Sofort nach Anbruch verwenden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Packung mit 1 Fertigspritze mit 3 g (2,5 ml) Gel. Ein ste­riler Katheter ist beigepackt.

Keine besonderen Anforderungen.