Trenantone^®-Gyn 11,25 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

Trenantone-Gyn wird bei weib­li­chen Erwachsenen in folgenden Indikationen an­ge­wendet:

- Symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endo­me­tri­ose, wenn eine Unterdrückung der Hormonbildung in den Ei­erstöcken angezeigt ist, sofern die Er­krankung nicht primär ei­ner chirurgischen Therapie bedarf.

- Symptomatischer Uterus myomatosus, wenn eine Unterdrückung der Hormonbildung in den Ei­erstöcken angezeigt ist, als prä­ope­ra­tive Maßnahme zur Volumenreduktion einzelner Myome bei vorgesehener Myomenukleation oder Hys­ter­ek­to­mie.

Dosierung

Einmal dreimonatlich 130,0 mg Retardmikrokapseln mit 11,25 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat, suspendiert in 1 ml Suspensionsmit­tel, subkutan oder intramuskulär applizieren.

Kinder und Jugendliche
Für die Anwendung bei Kindern mit Pubertas praecox stehen die 1-Monats-De­pots Enantone Monats-De­pot oder Enantone-Paed Montas-De­pot 1,88 mg und das 3-Monats-De­pot Trenantone zur Verfügung.

Art der Anwendung

Trenantone-Gyn darf nur von me­di­zinischem Fachpersonal zubereitet, rekonstituiert und verabreicht werden, das mit der sachgemäßen Handhabung vertraut ist.

Die Suspension von Trenantone-Gyn ist vor der Gabe frisch zuzubereiten (Hinweise zur Vorbereitung der Zweikammerspritze vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6).

Trenantone-Gyn wird subkutan oder intramuskulär injiziert. Die In­jektionsstelle ist dreimonatlich zu wechseln.

Die Dauer der Anwendung ist auf einen Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen. Wiederholungsbehandlungen sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt erfolgen. Dazu gehört die Bestimmung der Knochendichte vor Beginn ei­ner eventuellen Wiederholungstherapie.

Eine versehentliche intraar­te­ri­elle In­jektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung klei­ner Gefäße distal des Ap­pli­ka­ti­ons­ortes) unbedingt zu vermeiden.

- Über­emp­find­lich­keit ge­gen Leuprorelin oder andere syn­thetische GnRH­-Ana­lo­ga, ge­gen Polymilchsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le des Suspensionsmit­tels.
- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.4).

Allergische und ana­phy­laktische Reaktionen wurden bei Erwachsenen be­ob­ach­tet. Diese beinhalten sowohl lokale Reaktionen an der Einstichstelle als auch systemische Symptome.

Orale Kon­tra­zep­ti­va
Orale Kon­tra­zep­ti­va ("Antibabypille") sind vor Be­handlungsbeginn mit Trenantone-Gyn abzusetzen. Zur Sicherheit sind während der Be­handlung andere kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen (z. B. die Anwendung mechanischer Verhütungsmit­tel wie Kondome). Die erste In­jektion sollte et­wa am 3. Tag der Mens­tru­a­tion erfolgen, um eine be­ste­hende Schwangerschaft weitestgehend auszuschließen. Im Zweifelsfall ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen.

Symptomverschlechterung
Zu Beginn der Be­handlung kann es zu ei­ner vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome kommen. Diese Symptome klingen gewöhnlich bei Fortsetzung der Therapie wieder ab.

Knochendemineralisierung
Eine Langzeit-Go­na­do­tro­pin-Deprivations-Therapie mit GnRH­-Ana­lo­ga bzw. eine bilaterale Ovarektomie oder Ei­erstock-Ablation, ist mit ei­nem erhöhten Risiko der Knochendemineralisierung assoziiert. Bei Risikopatienten kann dies zu ei­ner Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen (siehe Abschnitt 4.8).

Einfluss auf die Knochendichte
Die Anwendung von GnRH­-Agonisten verursacht in ei­nem 6-monatigen Be­handlungszeitraum wahrscheinlich durchschnittlich eine monatliche Abnahme der Knochendichte um 1 %. Jede 10 %ige Abnahme der Knochendichte führt zu ei­ner 2- bis 3‑fachen Erhöhung des Frakturrisikos.
Wenn nach ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Be­handlung mit GnRH­-Agonisten Symptome wieder auftreten, sollte vor ei­ner wei­te­ren Be­handlung mit Trenantone-Gyn abgesichert werden, dass die Knochendichte im Normalbereich liegt.

Bisher vorliegende Daten deuten darauf hin, dass sich die Abnahme der Knochendichte nach Beendigung der Therapie in der Mehrheit der Fälle wieder zurückbildet.

Endo­me­tri­ose Indikation
Bei Patientinnen, die Leuprorelin zur Be­handlung ei­ner Endo­me­tri­ose erhielten, zeigte sich, dass eine zusätzliche Hormonersatztherapie den Verlust der Knochendichte und vasomo­to­ri­sche Symptome verhindert. Bei Mo­notherapien soll Leu­pro­re­lin­ace­tat nicht länger als 6 Monate an­ge­wendet werden, da es sonst zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner Abnahme der Knochendichte kommt. Durch die zusätzliche Anwendung ei­ner Hormonersatztherapie (HRT - Gestagen und/oder Östrogen) mit Leu­pro­re­lin­ace­tat kann die Abnahme der Knochendichte und vasomo­to­ri­sche Symptome re­du­ziert werden. Bei ei­ner gemeinsamen Anwendung sollten die Risiken in ei­nem Zeitraum bis zu 12 Monaten, wenn klinisch ange­mes­sen, für jedes Arzneimit­tel berücksichtig werden.

Symptomatische Uterus myomatosus Indikation
Leu­pro­re­lin­ace­tat soll nicht länger als 6 Monate an­ge­wendet werden, da es sonst zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner Abnahme der Knochendichte kommt.

Wenn die Anwendung von Leu­pro­re­lin­ace­tat wieder aufgenommen wird, soll die Ver­än­de­run­gen der Knochenparameter genau verfolgt werden.

Für Patientinnen mit bereits be­ste­hen­der Osteoporose oder mit Risikofak­toren für die Entwicklung ei­ner Osteoporose (z. B. chronischer Al­ko­holmissbrauch, Raucherinnen, Langzeitbehandlung mit Arzneimit­teln, die die Knochendichte vermindern, wie Antikonvulsiva oder Kortikoide, Familienanamnese mit Osteoporose, Mangelernährung, et­wa bei Anorexia nervosa) liegen keine speziellen Daten vor. Es ist wahrscheinlich, dass die Abnahme der Knochendichte für Patientinnen schädlichere Auswirkungen hat. Daher sollte bei diesen Patientinnen eine Be­handlung mit Leuprorelin individuell geprüft und nur begonnen werden, wenn nach ei­ner sehr sorgfältigen Beurteilung die Vorteile der Be­handlung im Vergleich zu den Risiken überwiegen. Es sollten zusätzliche Maßnahmen in Betracht gezogen werden, um der Abnahme der Knochendichte entge­genzuwirken.

Metabolische Ver­än­de­run­gen und kardiovaskuläres Risiko
Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass die Hemmung der körpereigenen Sexualhormonproduktion, wie z.B. während ei­ner Go­na­do­tro­pin-(Östrogen)-Deprivation (z.B. während der Menopause), zu ei­ner Veränderung des Stoffwechsels (Herabsetzung der Glu­ko­setoleranz oder Verschlechterung ei­nes be­ste­henden Diabetes mellitus) führt und dass ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen be­stehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Prospektive Daten bestätigten jedoch den Zusammenhang zwischen der Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga und ei­ner erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht. Hochrisikopatientinnen für metabolische oder kardiovaskuläre Er­krankungen sollen während der Be­handlung mit Trenantone-Gyn ange­mes­sen überwacht werden.
Zu den möglichen metabolischen Ver­än­de­run­gen, die im Zusammenhang mit GnRH­-Agonisten auftreten kön­nen, zählt auch eine Fettlebererkrankung.

Schmier- und Entzugsblutungen
In den ersten Wochen der Be­handlung mit Trenantone-Gyn kön­nen bei einigen Patientinnen vaginale Blutungen von unterschiedlicher Dauer und Intensität auftreten. Diese Blutungen sind vermutlich Blutungen aufgrund des Östradiolentzugs und kommen üblicherweise von selbst zum Stillstand. Falls die Blutungen fortdauern, sollte die Ursache untersucht werden. Normalerweise tritt 1 - 2 Monate nach Therapiebeginn eine Amenorrhoe ein. In wenigen Fällen wurde das Auftreten ei­ner Schmierblutung be­ob­ach­tet.
Während der Be­handlung kann es zu starken vaginalen Blutungen kommen. Anomalien sollten genau be­ob­ach­tet und geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
Schwere vaginale Blutungen, die vor der Ap­pli­kation mit Leu­pro­re­lin­ace­tat vorliegen, müssen diagnostiziert und behandelt werden.

Patientinnen mit Blut­hoch­druck sollten sorgfältig überwacht werden.

Bei Patientinnen, die mit GnRH­ Agonisten (Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon Agonisten) wie Leuprorelin behandelt werden, be­steht ein erhöhtes Risiko für De­pressionen (die schwerwiegend sein kön­nen). Die Patientinnen sind über dieses Risiko aufzuklären und im Falle auftretender Symptomatik ent­sprechend zu behandeln.

Die Dauer der Be­handlung sollte ohne sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung 6 Monate nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Unter der Be­handlung mit Trenantone-Gyn kann es zu ei­ner Erhöhung des Zervixwiderstandes kommen, so dass eine Zervixdilatation mit Vorsicht erfolgen sollte.

Wie bei anderen GnRH­-Agonisten kann bei gleichzeitiger Anwendung von Trenantone-Gyn mit Go­na­do­tro­pinen ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) auftreten.

Nach der Markteinführung von Leu­pro­re­lin­ace­tat wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne eine Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofak­toren für Krampfanfälle, be­ob­ach­tet und berichtet.

Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertension
Bei Patienten, die Leuprorelin erhalten, wurde über idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie (Pseudotumor ce­re­bri) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner idiopathischen in­tra­kra­ni­el­len Hypertonie, einschließlich starker oder wiederkehrender Kopf­schmerzen, Seh­stö­run­gen und Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie auftritt, sollte ein Absetzen von Leuprorelin in Betracht gezogen werden.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut
Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Leuprorelin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kön­nen. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut hin überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen auftreten, sollte Leuprorelin sofort abgesetzt und ggf. eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Sofort nach der Herstellung verwenden, da sich die Suspension nach der Rekonstitution sehr schnell absetzt.

Die Anwendung von Trenantone-Gyn kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Trenantone-Gyn enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Zweikammerspritze, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bisher nicht bekannt.

Trenantone-Gyn darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4). Die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft ist vor Therapiebeginn auszuschließen. Es be­steht ein theoretisches Risiko für einen Abort oder fötale Anomalien, wenn GnRH­-Agonisten während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden.

Zur Verhütung sollten fertile Frauen während der Be­handlung mit Trenantone-Gyn und nach Therapieende bis die Mens­tru­a­tion wieder einsetzt nicht hormonelle Kon­tra­zep­ti­onsmethoden anwenden.

Die Fä­higkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, kann aufgrund von Ermüdungserscheinungen und Schwindel beeinträchtigt sein, die als mögliche Nebenwirkungen der Be­handlung auftreten oder Folgen der zugrundeliegenden Er­krankungen sein kön­nen.

Die Be­handlung mit Trenantone-Gyn beruht auf ei­ner Suppression der weib­li­chen Geschlechtshormone. In der Initialphase der Therapie kommt es zu ei­nem kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols mit nachfolgendem Abfall auf Werte, wie sie in der Postmenopause vorliegen. Durch diesen kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols kann es zum Auftreten von Ovarialzysten kommen. In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Be­handlung zu ei­ner Blutung und nachfolgend zu ei­ner Amenorrhoe.
Häufig treten Zwischenblutungen auf.

Aufgrund des Entzugs der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten (≥1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei Frauen

Hinweis:
Unter der Be­handlung kann ein Verlust von Knochenmasse auftreten, der sich 6 Monate nach Be­handlungsende nicht in allen dokumentierten Fällen zurückgebildet hat (siehe auch Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht be­ob­ach­tet. Im Falle ei­ner Überdosierung sollten die Patientinnen genau überwacht sowie symptomatisch und supportiv behandelt werden.

Selbst bei Ver­ab­rei­chung von Dosen bis zu 20 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Ap­pli­kation von 1 mg oder dreimonatlicher Ap­pli­kation von 11,25 mg unterschieden, gefunden werden.

4.10 Missbrauch und Abhängigkeit

Das Risiko ei­ner Abhängigkeit ge­genüber Leu­pro­re­lin­ace­tat ist sehr gering, da die Ap­pli­kation nur durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal erfolgt. Ein Missbrauch von Leu­pro­re­lin­ace­tat würde die endogene Produktion von Sexualhormonen unterdrücken.

Pharmakologisch-therapeutische Grup­pe:
GnRH­-Ana­lo­ga
ATC-Code: L02AE

Leu­pro­re­lin­ace­tat, der Wirkstoff von Trenantone-Gyn, ist ein syn­the­ti­sches Nonapeptid-Analogon des na­tür­lich vor­kom­men­den hypothalamischen Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormons (GnRH­). Dieses Peptid hat durch seine erhöhte Resistenz ge­genüber Peptidasen eine längere Halbwertzeit und ist durch seine erhöhte Bindungsaffinität zum GnRH­-Rezeptor 80- bis 100-mal potenter als na­tür­lich vorkommendes GnRH­.

Die Ap­pli­kation von Leu­pro­re­lin­ace­tat bei Tieren und Men­schen führt zu ei­nem Anstieg der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die ovarielle Steroidsynthese. Im Gegensatz zum physiologischen GnRH­, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blo­ckiert das auch als GnRH­-Agonist bezeichnete Leu­pro­re­lin­ace­tat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH­-Re­zep­tor­en der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach ei­ner initialen, kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung ("Down-Regulation"). Als Folge kommt es nach zwei bis drei Wochen zu ei­ner reversiblen hypo­physären Suppression der Go­na­do­tro­pin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Östradiol (E₂)-Spiegels auf Werte, die nach ei­ner Ovarektomie oder in der Postmenopause erreicht werden, und zu ei­nem Ausbleiben der Regelblutung. Diese Wirkweise wurde in Tierversuchen und klinischen Studien nachgewiesen. Aus der Kenntnis dieser pharmakologischen Wirkungsmechanismen ergeben sich für Leu­pro­re­lin­ace­tat neue Therapieansätze bei hormonabhängigen, gynäkologischen Er­krankungen.

Endo­me­tri­ose

Östrogene stimulieren das Wachstum von Endometri­umgewebe.
Unter Trenantone-Gyn kommt es nach ei­nem initialen kurzfristigen E₂-Anstieg zu ei­nem nachfolgenden Abfall der Werte bis in den postmenopausalen Bereich (E₂ < 30 pg/ml). Dieser hypoöstrogene Zustand bleibt während der gesamten Therapiedauer zuverlässig erhalten und führt zu atrophischen Ver­än­de­run­gen am uterinen und ektopischen Endometri­umgewebe. Dies führt im Verlauf der Be­handlung zum Verschwinden von Endo­me­tri­oseherden, verhindert die Bildung neuer Endo­me­tri­ose-Implantate und re­du­ziert Adhäsionen, was letztendlich zur Abnahme von Schmerzen und typischen Symptomen führt. Die Regelblutung setzt im Mittel ca. 3 Monate nach Ende der empfohlenen Sechs-Monats-Therapie wieder ein.

Uterus myomatosus

Östrogene wirken stimulierend auf das Wachstum des Uterus myomatosus. Durch Trenantone-Gyn wird eine pseudo-menopausale Situation mit Östrogendefizit her­ge­stellt, die zu ei­ner Reduktion der Myomgröße und damit verbunden zu ei­ner Besserung oder Beseitigung menorrhagischer oder metrorrhagischer Beschwerden und abdominaler Schmerzen führt. Durch Sistieren der Blutung kön­nen sich Hämoglobin und Hämatokrit nor­ma­li­sieren.

Durch den Abfall der Östrogenwerte in den postmenopausalen Bereich, kommt es zu ei­ner Unterdrückung der Ei­erstockfunktion und Mens­tru­a­tion. Dieser Wirkmechanismus bleibt während der Ap­pli­kation be­stehen und geht nach Beendigung der Be­handlung wieder zurück.

Freisetzung
Der Wirkstoff Leu­pro­re­lin­ace­tat wird nach In­jektion der De­potsuspension kontinuierlich aus dem Milch­säu­repolymer über den Zeitraum von mindestens 13 Wochen freigesetzt. Das Poly­mer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Resorption
Die Abbildung 1 zeigt die Leuprorelinspiegel im Plasma nach einmaliger i.m. Ap­pli­kation des 3-Monats-De­pot bei gesunden Frauen. Innerhalb von 4 Stunden werden Serumspiegel von 36,31 ± 6,83 ng/ml ge­mes­sen. Leuprorelin schien nach Beginn des stationären Bereichs in der dritten Woche nach der Dosierung mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt zu werden. Die mittleren Werte sanken dann allmählich in 12 Wochen auf fast unter die Nachweisgrenze (0,1 ng/ml). Die mittlere Leuprorelinkon­zentration von Woche 3 bis 12 betrug 0,23 ± 0,09 ng/ml. Die durchschnittliche wöchentliche AUC von Woche 3 bis 12 betrug 42 ± 16 ng·h/ml.

Abb. 1: Leuprorelinspiegel im Serum nach i.m. Ap­pli­kation von Trenantone-Gyn bei gesunden Frauen (Mittelwert ± SD)

Bioverfügbarkeit
Die relative Bioverfügbarkeit, berechnet durch Vergleich mit der AUC ei­ner i.v. Gabe von 1 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat, beträgt für Trenantone-Gyn 69,7 %.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion/Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nach Gabe von Leu­pro­re­lin­ace­tat De­pot teil­weise hö­he­re Leuprorelinserumspiegel ge­mes­sen, bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion dage­gen verminderte Werte. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion zeigten sich keine Auswirkungen auf den Leuprorelinserumspiegel.

Akute Toxizität (LD₅₀)

Die aku­te Toxizität der De­potzubereitung wurde bei männlichen und weib­li­chen Mäusen und Ratten in vier Ap­pli­kationsformen (i.p., i.m., s.c., p.o.) untersucht. Bis zu Dosen von 2 000 bzw. 5 000 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat De­pot wurden keine Todesfälle be­ob­ach­tet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten und Hunden über 13 Wochen (subkutane oder intramuskuläre In­jektion von bis zu 8 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat/kg KG pro Woche) und über 12 Monate (subkutane Ap­pli­kation bis zu 32 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat/kg KG pro Monat) durchgeführt.
Bei allen Dosierungen (die nied­rigste getestete Dosis betrug 0,8 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat/kg KG pro Monat) kam es zu lokalen Hautläsionen an der In­jektionsstelle und zu atrophischen Ver­än­de­run­gen an den Reproduktionsor­ganen. Bei der Ratte traten bei allen Dosierungen Vakuolen in Le­berzellen und in den tubulären Epithelzellen der Niere auf. Die Ver­än­de­run­gen an den Reproduktionsor­ganen sind aufgrund der endokrinologischen Wirkung der Substanz zu erklären.

Karzinogenität, Mutagenität, Beeinflussung der Fertilität

Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien wurden über zwei Jahre an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei Ratten zeigte sich eine dosis­ab­hängige Zunahme von gutartigen Hypophysenhyperplasien und gutartigen Hypo­phy­sen­ade­no­men. Diese Befunde traten nach täglicher subkutaner Ap­pli­kation bei Dosierungen von 0,6 bis 4 mg bei der Ratte während 24 Monaten auf. Diese Ergebnisse sind auf den endokrinen Effekt von Leuprorelin zurückzuführen, welcher bei Ratten mit anhaltenden hormonellen Ver­än­de­run­gen häufig ist und auch bei anderen GnRH­-Agonisten be­ob­ach­tet wurde. Bei Mäusen traten Hypo­phy­sen­ade­nome bei Dosierungen von 60 mg/kg/Tag über zwei Jahre nicht ein.

Mutagenität
In vitro und in vivo Untersuchungen mit Leu­pro­re­lin­ace­tat zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Fertilität
Untersuchungen mit Leu­pro­re­lin­ace­tat bei Nagetieren und nichtmenschlichen Primaten bis zu ei­nem Jahr zeigten atrophische Ver­än­de­run­gen in den Geschlechtsor­ganen.
Untersuchungen an geschlechtsreifen weib­li­chen Ratten, die Leu­pro­re­lin­ace­tat je­weils zweimal täglich 10 μg s.c. über 14 Tage bzw. 40 μg s.c. über 13 Tage erhielten, zeigten nach Absetzen der Substanz eine Zunahme der Organgewichte von Uterus und Ovarien, einen Anstieg der Hormonspiegel sowie ein Auftreten von fri­schen Corpora lu­tea. Untersuchungen an weib­li­chen und männlichen unreifen Ratten über 3 Monate bei fortgesetzter (200 μg/kg KG/Tag) bzw. intermittierender (0,8 bzw. 2,4 mg/kg KG/Monat) Ap­pli­kation haben gezeigt, dass in der anschließenden Erholungsphase ein normales Reproduktionsverhalten vorliegt. Die F₁-Generation zeigte keine Anomalitäten. Das Reproduktionsverhalten der F₁-Generation wurde nicht untersucht. Klinische und pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Fertilität nach Absetzen ei­ner 24-wöchigen kontinuierlichen Leu­pro­re­lin­ace­tat-Ap­pli­kation voll reversibel war.

Reproduktionstoxizität
Untersuchungen an Ratten und Ka­nin­chen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/em­bryole­tale Wirkungen wurden beim Ka­nin­chen bei Dosen über 0,24 μg/kg be­ob­ach­tet.
Embryofe­tale Studien an Ratten und Ka­nin­chen zeigten eine erhöhte fe­tale Sterblichkeit und eine Abnahme der fe­talen Gewichte, die auf die pharmakologischen Effekte von Leu­pro­re­lin­ace­tat zurückzuführen sind. Es gab keine Hinweise auf eine Erhöhung fe­taler Fehlbildungen. In einigen Studien zeigte sich bei Ratten eine leichte Verzögerung der fe­talen Ossifikation, die im Allgemeinen mit ei­nem geringeren fe­talen Gewicht verbunden ist. In Fertilitäts- und Entwicklungsstudien an Ratten war die Be­handlung mit Leu­pro­re­lin­ace­tat mit der Unterdrückung reproduktiver Funktionen verbunden.
In peri-postnatalen Studien hatte Leu­pro­re­lin­ace­tat keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft. Studien an jugendlichen Ratten zeigten eine ähnliche unterdrückende Wirkung auf die Fortpflanzungsor­gane, welche sich ebenfalls nach Beendigung der Be­handlung erholte.

Retardmikrokapseln:
99,3 mg Polymilchsäure
Man­ni­tol (Ph.Eur.)

Suspensionsmit­tel:
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Car­mel­lose-Na­tri­um
Poly­sor­bat 80
Es­sig­säu­re 99 % (zur Einstellung des pH-Wertes)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Nicht zutreffend. Trenantone-Gyn soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln injiziert werden.

Die Retardmikrokapseln und das Suspensionsmit­tel sind 36 Monate haltbar.

Bei Auftreten ei­ner Verfärbung der Retardmikrokapseln und/oder Trübung des klaren Suspensionsmit­tels vor der Suspendierung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden. Nach der Zu­be­reitung entsteht eine milchig-trübe Suspension.

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Vor In­jektion ist die Zweikammerspritze erneut vorsichtig ge­gen die Handfläche zu klopfen, um eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung zu gewährleisten.

Nicht über 25 °C lagern. Zweikammerspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1 Zweikammerspritze enthält 130,0 mg Retardmikrokapseln und 1 ml Suspensionsmit­tel.

Folgende Packungsgrößen sind erhältlich:
1 Zweikammerspritze
2 Zweikammerspritzen
Klinikpackung mit ei­ner Zweikammerspritze

Die Zweikammerspritze (Glas EP Typ I) mit Luer-Lock-Verschluss (Polypropylen) und Stopfensystem (Chlorbu­tyl-Gum­mi) ist versiegelt in ei­ner Blisterpackung.

Reste von Arzneimit­teln und deren Kontaktmaterialen sollten ent­sprechend der gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden. Entsorgen Sie Arzneimit­tel auf keinen Fall im Abwasser.

Anleitung zur Herstellung der Trenantone-Gyn Suspension

1. Spritzenstempel bis zum Anschlag eindrehen.
2. Spritze während der Zu­be­reitung mit der Kanüle (Nadelseite) senkrecht nach oben halten (um ein Austreten von Suspensionsmit­tel zu vermeiden).
3. Das Stopfensystem langsam bis zur blauen Markierung vorschieben.
Dabei gelangt das Suspensionsmit­tel über den Bypass in die innere Wirkstoffkammer.
4. Der Spritzenstempel darf jetzt nicht mehr zurückgezogen werden.
5. Spritze zur Herstellung ei­ner milchigen Suspension mit der Kanüle senkrecht nach oben halten und diese vorsichtig ge­gen die Handfläche klopfen, um das Pul­ver und das Suspensionsmit­tel zu mischen, bis eine homogene Suspension entsteht (nicht waagerecht oder nach unten halten, da sonst Suspensionsmit­tel austreten kann). Die fertige Suspension sollte milchig und ohne sichtbare Klümpchen sein. Starkes Klopfen oder Schütteln vermeiden, um Blasenbildung zu limitieren.
6. Vor der In­jektion die Schutzkappe von der In­jektionsnadel gerade nach oben abziehen, nicht abdrehen! Dann die Luft über der Suspension vorsichtig herausdrücken.
Die Spritze ist jetzt injektionsbereit.
Eine Aspiration ist bei subkutan liegender In­jektionsnadel möglich.
Handhabung nach der In­jektion
7. Sicherheitsvorrichtung an der Kanüle bis zum fühlbaren/hörbaren Einrasten ent­sprechend der Pfeilmarkierung ganz nach vorne schieben.
8. Spritze bitte gemäß den örtlichen Vor­schriften entsorgen. Spritzen und Nadeln nicht über den Hausmüll entsorgen.

Ein Video mit der Anleitung zur Herstellung der Suspension erhalten Sie, indem Sie mit ei­nem Smartphone/Tablet den QR-Code in der Fach- oder der Gebrauchsinformation scannen.

Dieselbe Information finden Sie auch unter folgendem Link: https://www.prostata.de/handhabung/leuprorelin