CELEBREX® Hartkapseln

Celebrex wird an­ge­wendet bei Erwachsenen für die Be­handlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (ak­ti­vierte Arthrosen), rheumatoider Ar­thri­tis und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew).

Bei der Entscheidung, einen selek­ti­ven Cyclooxygenase-2-Hem­mer (COX-2-Hem­mer) zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksichtigt werden.

Dosierung
Da das kardiovaskuläre (KV-)Risiko von Ce­le­co­xib mit Dosis und Dauer der Exposition ansteigen kann, sollten die kürzest mögliche Be­hand­lungs­dauer und die nied­rigste wirksame Tagesdosis an­ge­wendet werden. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit ak­ti­vierter Arthrose (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Reizzustände degenerativer Gelenkerkrankungen (ak­ti­vierte Arthrosen)
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg als Einmalgabe oder in 2 Einzeldosen. Bei einigen Patienten mit unzureichender Wirk­samkeit kann eine Dosis von 200 mg zweimal täglich die Wirkung steigern. Falls sich nach Dosis­er­höhung innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung der Wirk­samkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Rheumatoide Ar­thri­tis
Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg täglich, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls sich nach Dosis­er­höhung innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung der Wirk­samkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Spondylitis ankylosans
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg als Einmalgabe oder in 2 Einzeldosen. Bei wenigen Patienten mit unzureichender Wirk­samkeit kann eine Dosis von 400 mg einmal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen die Wirk­samkeit steigern. Falls sich nach Dosis­er­höhung innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung der Wirk­samkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Für alle Anwendungsgebiete beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 400 mg.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Ce­le­co­xib ist für die Anwendung bei Kindern nicht angezeigt.

Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer
Patienten, die aufgrund des Genotyps oder vorausgegangener Anamnese/ Er­fahrung mit anderen CYP-2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich schlechte CYP-2C9-Metabolisierer sind, sollte Ce­le­co­xib mit Vorsicht verabreicht werden, da das Risiko dosis­ab­hängiger Nebenwirkungen erhöht ist. Eine Dosisreduktion auf die Hälfte der nied­rigsten empfohlenen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Be­handlung von Patienten mit klinisch manifesten, mäßigen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Se­rum­al­bu­min 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Er­fahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Le­berzirrhose be­schränkt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die Er­fahrung bei der Anwendung von Ce­le­co­xib bei Patienten mit leichten oder mäßigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen
Celebrex kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Kapseln haben, kann der Inhalt ei­ner Ce­le­co­xib-Kapsel zu Ap­felmus, Reisschleim, Joghurt oder zerdrückter Banane gegeben werden. Hierzu muss der gesamte Inhalt der Kapsel vorsichtig auf einen gestrichenen Teelöffel mit gekühltem oder zimmerwarmem Ap­felmus, Reisschleim, Joghurt oder zerdrückter Banane gegeben werden und sofort zusammen mit 240 ml Was­ser eingenommen werden. Der auf Ap­felmus, Reisschleim oder Joghurt gestreute Kap­sel­in­halt ist gekühlt (2 bis 8 °C) 6 Stunden lang haltbar. Auf zerdrückte Banane gestreuter Kap­sel­in­halt sollte nicht gekühlt gelagert, sondern unverzüglich eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Bekannte Über­emp­find­lich­keit ge­gen Sul­fon­amide

Aktive peptische Ulzera oder gas­tro­in­tes­ti­nale (GI-) Blutungen

Patienten, die nach Einnahme von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (Aspirin) oder anderen nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2-Hem­mern mit Asthma, aku­ter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Er­krankungen re­agiert haben

In der Schwangerschaft und bei gebärfä­hi­gen Frauen, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung anwenden (siehe Abschnitt 4.6). In tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Ein mögliches Risiko beim Men­schen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

In der Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3)

Schwere Le­berfunktionsstörung (Se­rum­al­bu­min < 25 g/l oder Child-Pugh-Score > 10)

Geschätzte Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min

Entzündliche Darmerkrankungen

Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV)

Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, periphere ar­te­ri­elle Verschlusskrankheit und/ oder ze­re­bro­vaskuläre Er­krankungen.

Gastroin­tes­ti­nale (GI-)Wirkungen
Unter Ce­le­co­xib wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Kom­plikationen (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUBs]) be­ob­ach­tet, einige von ihnen verliefen tödlich. Daher ist bei der Be­handlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Kom­plikationen unter NSAR Vorsicht geboten: z. B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer (wie Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re) oder Glukokortikoide anwenden, bei Al­ko­hol konsumierenden Patienten oder bei Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen wie Ulzera oder gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen in der Vorgeschichte.

Das Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen von Ce­le­co­xib (gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzera und andere gas­tro­in­tes­ti­nale Kom­plikationen) erhöht sich weiterhin bei gleichzeitiger Anwendung von Ce­le­co­xib und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (auch nied­rigdosiert).

In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gas­tro­in­tes­ti­na­len Verträglichkeit zwischen selek­ti­ven COX-2-Hem­mern + Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und kon­ven­tio­nel­len nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) + Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Anwendung anderer NSAR
Die gleichzeitige Anwendung von Ce­le­co­xib mit anderen NSAR abgesehen von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re sollte vermieden werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen
In ei­ner placebokontrollierten Langzeitstudie mit ei­ner Dosis von 200 mg bzw. 400 mg Ce­le­co­xib zweimal täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Er­eignisse, insbesondere Herzinfarkt, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1).

Da das kardiovaskuläre Risiko von Ce­le­co­xib mit Dosis und Dauer der Exposition ansteigen kann, sollten die kürzest mögliche Be­hand­lungs­dauer und die nied­rigste wirksame Tagesdosis verabreicht werden. Bei Langzeitanwendung wurden NSAR, einschließlich selektive COX-2-Hem­mer mit ei­nem erhöhten Risiko kardiovaskulärer und thrombotischer Er­eignisse in Verbindung gebracht. Es konnte bisher weder das genaue Risiko ei­ner Einzeldosis noch die Therapiedauer, die mit ei­nem erhöhten Risiko verbunden ist, bestimmt werden. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit ak­ti­vierter Arthrose (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.8 und 5.1).

Patienten mit erheblichen Risikofak­toren für das Auftreten kardiovaskulärer Er­eignisse (z. B. Blut­hoch­druck, Hyper­lipid­ämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Ce­le­co­xib behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Selektive COX-2-Hem­mer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Blutplättchen kein Ersatz für Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Er­krankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Flüs­sig­keitsretention und Ödeme
Wie bei anderen Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmern wurden unter Ce­le­co­xib Flüs­sig­keitsretention und Ödembildung be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, links­ven­trikulärer Dysfunktion oder Hypertonie und Ödemen jeglicher Ursache in der Vorgeschichte soll Ce­le­co­xib mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da die Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmung zu ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion und zu ei­ner ver­mehrten Flüs­sig­keitsretention führen kann. Ebenfalls ist Vorsicht angebracht bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden oder bei denen anderweitig das Risiko ei­ner Hypo­vo­lä­mie be­steht.

Hypertonie
Wie bei allen NSAR kann auch durch Ce­le­co­xib das Auftreten von Hypertonie oder die Verschlechterung ei­ner be­ste­henden Hypertonie ausgelöst werden, was je­weils zu ei­ner erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Er­eignisse beitragen kann. Daher sollte zu Beginn und während der Therapie mit Ce­le­co­xib der Blutdruck engmaschig überwacht werden.

Hepatische und renale Wirkungen
Bei älteren Patienten be­steht häufiger eine eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion sowie insbesondere eine kardiale Dysfunktion. Daher sollen ältere Patienten unter ange­mes­sener ärztlicher Beobachtung stehen.

NSAR, einschließlich Ce­le­co­xib, kön­nen eine Nierentoxizität auslösen. In klinischen Studien wurden unter Ce­le­co­xib ähnliche renale Effekte wie unter den NSAR-Vergleichspräparaten be­ob­ach­tet. Das höchste Risiko für das Auftreten ei­ner Nierentoxizität be­steht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Le­berinsuffizienz, bei Patienten unter ei­ner Therapie mit Diuretika, mit Hem­mern des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE-Hem­mern) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sowie bei älteren Men­schen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten müssen unter der Be­handlung mit Ce­le­co­xib sorgfältig überwacht werden.

Unter der Therapie mit Ce­le­co­xib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Le­berreaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u. a. um fulminante He­pa­ti­tis (in einigen Fällen mit töd­li­chem Ausgang), Le­bernekrose und Le­berversagen (in einigen Fällen mit töd­li­chem Ausgang oder mit ei­ner Le­ber­trans­plan­tation als Folge). Bei den Fällen, bei denen das Auftreten der Reaktionen dokumentiert werden konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden hepatischen Nebenwirkungen innerhalb ei­nes Monats nach Beginn der Be­handlung mit Ce­le­co­xib (siehe Abschnitt 4.8).

Falls es während der Be­handlung zu ei­ner Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Ce­le­co­xib-Therapie erwogen werden.

CYP-2D6-Hemmung
Ce­le­co­xib hemmt CYP 2D6. Obwohl es kein stark wirkender In­hi­bi­tor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimit­teln notwendig werden, die über CYP 2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).

Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer
Patienten, die bekanntermaßen ein CYP-2C9-Enzymsystem mit verminderter Ak­ti­vi­tät haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dermale und systemische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
In Verbindung mit der Anwendung von Ce­le­co­xib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende Hautreaktionen einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syn­drom und toxisch-epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ein fixes Arz­nei­mit­tel­ex­an­them (FDE), das auch in ei­ner schwereren Verlaufsform als ge­ne­ra­li­sier­tes bullöses fixes Arz­nei­mit­tel­ex­an­them (GBFDE) auftreten kann, wurde ebenfalls im Zusammenhang mit der Anwendung von Ce­le­co­xib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und arzneimit­telbedingtem Hautauschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS] oder Hypersensitivitätssyndrom) wurden bei Patienten berichtet, die Ce­le­co­xib erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bekannter Allergie ge­gen Sul­fon­amide oder andere Arzneimit­tel könnte ein hö­he­res Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen be­stehen (siehe Abschnitt 4.3). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu be­stehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Be­handlungsmonat auftreten. Beim ersten Anzeichen von Haut­aus­schlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion sollte Ce­le­co­xib abgesetzt werden.

Allgemein
Ce­le­co­xib kann Fieber und andere Zeichen ei­ner Entzündung maskieren.

Anwendung zusammen mit oralen Antikoagulanzien
Während der Begleittherapie mit War­farin wurde über schwerwiegende Blutungen, einige davon mit töd­li­chem Ausgang, berichtet. Es wurde (auch) über eine verlängerte Pro­throm­bin­zeit (INR) unter der Begleittherapie berichtet. Daher sollte diese bei Patienten, die War­farin oder andere orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp erhalten, streng überwacht werden, insbesondere bei Beginn der Be­handlung mit Ce­le­co­xib und wenn die Ce­le­co­xib-Dosis geändert wird (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von NSAR kann unter Umständen das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen. Daher soll Ce­le­co­xib in Kombination mit War­farin oder anderen oralen Antikoagulanzien einschließlich neuartiger Antikoagulanzien (z. B. Api­xa­ban, Da­bi­ga­tran und Ri­va­ro­xa­ban) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Sonstige Be­stand­tei­le
Celebrex 100 mg und 200 mg Kapseln enthalten Lac­to­se (149,7 mg bzw. 49,8 mg). Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Celebrex nicht einnehmen.

Celebrex 100 mg und 200 mg enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Antikoagulanzien
Bei Patienten, die gleichzeitig War­farin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blut­ge­rinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Be­handlungsbeginn oder nach ei­ner Dosis­änderung von Ce­le­co­xib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen be­steht. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollte daher engmaschig die Thromboplastinzeit (INR) kontrolliert werden, vor allem in den ersten Tagen nach Be­handlungsbeginn oder nach ei­ner Änderung der Ce­le­co­xib-Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Ce­le­co­xib gleichzeitig mit War­farin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit töd­li­chem Verlauf, in Verbindung mit ei­ner verlängerten Pro­throm­bin­zeit beschrieben.

Antihypertensiva
NSAR kön­nen die Wirkung von antihypertensiven Arzneimit­teln einschließlich ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Be­ta­blo­ckern verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Ce­le­co­xib in Kombination mit ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Antagonisten und/ oder Diuretika das Risiko ei­ner, üblicherweise reversiblen, aku­ten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. de­hy­drierte Patienten, Patienten unter Diuretikatherapie oder ältere Patienten) erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ange­mes­sen hy­dra­ti­siert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschließend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

In ei­ner 28-tägigen klinischen Studie bei mit Li­si­no­pril behandelten Patienten mit Stadium-I- und ‑II-Hypertonie führte die Gabe von zweimal täglich 200 mg Ce­le­co­xib im Vergleich zu Placebo zu kei­ner klinisch signifikanten Erhöhung des mittleren systolischen oder diastolischen Blutdrucks am Tage. Die Bestimmung erfolgte hierbei mit­tels ei­ner ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung. Von den mit zweimal täglich 200 mg Ce­le­co­xib behandelten Patienten zeigten beim letzten Klinikbesuch im Rahmen der Studie 48 % kein Ansprechen auf Li­si­no­pril (definiert als diastolischer Blutdruck von > 90 mmHg bei einmaliger Blutdruckmessung mit Armmanschette oder Erhöhung des mit­tels einmaliger Messung mit Armmanschette ge­mes­senen diastolischen Blutdrucks um > 10 % ge­genüber dem Ausgangswert) im Vergleich zu 27 % der mit Placebo behandelten Patienten. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von NSAR und Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus kann die nephrotoxische Wirkung von Ci­clo­spo­rin bzw. Ta­cro­li­mus verstärken. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Ce­le­co­xib mit ei­nem dieser Arzneimit­tel kombiniert wird.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Ce­le­co­xib kann zusammen mit nied­rigdosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re verabreicht werden, aber Ce­le­co­xib ist kein Ersatz für Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re zur kardiovaskulären (KV-)Prophylaxe. In den eingereichten Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit nied­rigdosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ein ge­genüber der alleinigen Anwendung von Ce­le­co­xib erhöhtes Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen und andere gas­tro­in­tes­ti­nale Kom­plikationen (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen von Ce­le­co­xib auf andere Arzneimit­tel

CYP-2D6-Hemmung
Ce­le­co­xib ist ein CYP-2D6-In­hi­bi­tor. Die Plasmaspiegel von Arzneimit­teln, die Substrate dieses Enzyms sind, kön­nen bei gleichzeitiger Gabe von Ce­le­co­xib erhöht sein. Arzneimit­tel, die über CYP 2D6 metabolisiert werden, sind u. a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mer [SSRIs]), Neuroleptika, Anti­ar­rhyth­mika usw. Es ist möglich, dass die Dosis von individuell ein­ge­stel­lten CYP-2D6-Substraten bei Beginn der Be­handlung mit Ce­le­co­xib re­du­ziert bzw. nach Ende der Be­handlung mit Ce­le­co­xib erhöht werden muss.

Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 200 mg Ce­le­co­xib führte zu ei­nem 2,6‑fachen bzw. 1,5‑fachen Anstieg der Plasmakon­zentrationen von Dextro­methor­phan und Metoprolol (CYP-2D6-Substrate). Diese Erhöhungen gehen auf die Hemmung der Metabolisierung von CYP-2D6-Substraten durch Ce­le­co­xib zurück.

CYP-2C19-Hemmung
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ce­le­co­xib den über CYP 2C19 katalysierten Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses In-vitro-Befunds ist nicht bekannt. Über CYP 2C19 werden u. a. Di­aze­pam, Cita­lo­pram und Imi­pra­min metabolisiert.

Me­tho­tre­xat
Ce­le­co­xib zeigte bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik (Plasma- oder Nierenclearance) von Me­tho­tre­xat (in bei rheumatischen Er­krankungen üblicher Dosis). Dennoch sollte bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung dieser beiden Arzneimit­tel eine ange­mes­sene Überwachung hinsichtlich der Toxizität von Me­tho­tre­xat erwogen werden.

Li­thi­um
Bei gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von zweimal täglich 200 mg Ce­le­co­xib mit zweimal täglich 450 mg Li­thi­um zu ei­nem mittleren Anstieg der C_max von Li­thi­um um 16 % und der Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 18 %. Deshalb sollen Patienten, die mit Li­thi­um behandelt werden, engmaschig überwacht werden, wenn die Be­handlung mit Ce­le­co­xib begonnen oder beendet wird.

Orale Kon­tra­zep­ti­va
In ei­ner Wechselwirkungsstudie hatte Ce­le­co­xib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kon­tra­zep­ti­va (1 mg Nor­ethi­ste­ron/ 35 µg Ethinyl­es­tra­diol).

Gli­ben­cla­mid/ Tolbutamid
Ce­le­co­xib zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP-2C9-Substrat) oder Gli­ben­cla­mid.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Ce­le­co­xib

Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer
Bei Personen, die schlechte CYP-2C9-Metabolisierer sind und eine erhöhte systemische Aufnahme von Ce­le­co­xib zeigen, kann die gleichzeitige Be­handlung mit CYP-2C9-In­hi­bi­toren wie beispielsweise Flu­cona­zol zu ei­nem wei­te­ren Anstieg der Ce­le­co­xib-Aufnahme führen. Solche Kombinationen sollten bei Personen vermieden werden, die bekanntermaßen schlechte CYP-2C9-Metabolisierer sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP-2C9-In­hi­bi­toren und -Induktoren
Da Ce­le­co­xib überwiegend über CYP 2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Flu­cona­zol erhalten, die Hälfte der empfohlenen Ce­le­co­xib-Dosis an­ge­wendet werden. Die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 200 mg Ce­le­co­xib und einmal täglich 200 mg Flu­cona­zol, ei­nem wirksamen CYP-2C9-In­hi­bi­tor, führte zu ei­nem Anstieg der C_max von Ce­le­co­xib um 60 % und der AUC um 130 %. Eine gleichzeitige Anwendung mit CYP-2C9-Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Car­bama­ze­pin und Barbituraten kann die Plasmaspiegel von Ce­le­co­xib reduzieren.

Ke­to­con­azol und Ant­azida
Für Ke­to­con­azol oder Ant­azida wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ce­le­co­xib be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
In Studien an Tieren (Ratten und Ka­nin­chen) wurde Reproduktionstoxizität – einschließlich Missbildungen – be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Die Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se kann sich nachteilig auf eine Schwangerschaft auswirken. Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko von Spon­tan­ab­orten nach Anwendung von Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmern in der Frühphase der Schwangerschaft hin. Ein mögliches Risiko beim Men­schen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Ce­le­co­xib kann wie andere Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer eine Hemmung der Wehentätigkeit und einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus während des letzten Trimenons verursachen.

Im zweiten oder dritten Trimenon der Schwangerschaft kön­nen NSAR, einschließlich Ce­le­co­xib, eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung beim Fetus auslösen, die zu ei­ner Verringerung des Fruchtwasservolumens oder in schweren Fällen zu ei­nem Oligohydram­nion führen kann. Solche Auswirkungen kön­nen kurz nach Be­handlungsbeginn auftreten und sind in der Regel nach Absetzen der Be­handlung reversibel.

Ce­le­co­xib ist bei Schwangeren und Frauen, die schwanger werden kön­nen, (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) kon­tra­in­di­ziert. Wenn eine Frau während der Be­handlung schwanger wird, sollte die Einnahme von Ce­le­co­xib unterbrochen werden.

Stillzeit
Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Ce­le­co­xib in Kon­zen­tra­tio­nen, die dem Plasmaspiegel ent­sprechen, in die Muttermilch übergeht. Bei der Gabe von Ce­le­co­xib an eine begrenzte Anzahl stillender Frauen ging Ce­le­co­xib in sehr geringer Men­ge in die Muttermilch über. Frauen, die Celebrex einnehmen, dürfen nicht stillen.

Fertilität
Aufgrund des Wirkmechanismus kann die Anwendung von NSAR, einschließlich Ce­le­co­xib, zur Verzögerung oder zum Ausbleiben des Eisprungs führen, was bei manchen Frauen mit reversibler Infertilität verbunden war.

Celebrex kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten, die sich unter Be­handlung mit Celebrex benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:

• Nebenwirkungen, die in 12 placebo- und/ oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Be­hand­lungs­dauer bei Patienten mit ak­ti­vierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis mit ei­ner Häufigkeit von mehr als 0,01 % und häufiger als unter Placebo berichtet wurden; die Patienten erhielten Ce­le­co­xib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In wei­te­ren Studien mit nicht­se­lek­ti­ven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7.400 Rheumapatienten mit Ce­le­co­xib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2.300 dieser Patienten nahmen Ce­le­co­xib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen wei­te­ren Studien bei Ce­le­co­xib be­ob­ach­teten Nebenwirkungen stimmten überein mit den in Tabelle 1 aufgeführten bei Patienten mit ak­ti­vierten Arthrosen und rheumatoider Ar­thri­tis.

• Nebenwirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von bis zu 3 Jahren mit ei­ner täglichen Dosis von 400 mg Ce­le­co­xib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC-Studie [Adenoma Prevention with Ce­le­co­xib] und PreSAP-Studie [Prevention of Colorec­tal Sporadic Adenomatous Polyps], siehe Abschnitt 5.1, „Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen“).

• Nebenwirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spontanberichten während ei­nes Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70 Millionen Patienten mit Ce­le­co­xib behandelt wurden (mit ver­schie­de­nen Dosen, unterschiedlicher Be­hand­lungs­dauer und ver­schie­de­nen Indikationen). Obwohl diese aus Berichten nach Markteinführung stammen, wurden Studiendaten zur Abschätzung der Häufigkeit herangezogen. Die Häufigkeiten basieren auf ei­ner kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Ce­le­co­xib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie)^1,2

SGOT – Serum-Glutamat-Oxalace­tat-Transaminase
SGPT – Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase
¹⁾ Nebenwirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In 2 klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Ce­le­co­xib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Ar­thri­tis-Studien.
²⁾ Die folgenden zuvor unbekannten Nebenwirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in 2 klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Ce­le­co­xib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syn­drom, Nephrolithiasis, Krea­tinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahn­fleisch­in­fektion, Lipom, Mouches volantes, Bindehautblutung, tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Dys­pho­nie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur ei­ner unteren Extremität, Na­tri­um im Blut erhöht.
³⁾ Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmäßig, die Häufigkeit dieses Er­eignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.
⁴⁾ Die Häufigkeiten basieren auf ei­ner kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.

Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Ce­le­co­xib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt 5.1 zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1.000 Patienten (ge­le­gentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Ce­le­co­xib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Er­fahrungen zur Überdosierung vor. Gesunden Freiwilligen wurden Einzeldosen bis zu 1.200 mg Ce­le­co­xib und Mehrfachdosen von bis zu zweimal täglich 1.200 mg Ce­le­co­xib über 9 Tage verabreicht. Dabei wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Im Falle ei­ner möglichen Überdosierung sollen geeignete unterstützende Therapiemaßnahmen eingeleitet werden, z. B. Entfernen des Mageninhalts, ärztliche Überwachung in ei­nem Krankenhaus und, falls erforderlich, Durchführung ei­ner symptomatischen Be­handlung. Aufgrund der hohen Pro­te­inbindung von Ce­le­co­xib ist die Dialyse vermutlich keine geeignete Methode zur Entfernung des Arzneimit­tels.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika, NSAR, Coxibe, ATC-Code: M01AH01

Wirkmechanismus
Ce­le­co­xib ist ein oraler und innerhalb des klinischen Dosisbereichs (200 mg bis 400 mg pro Tag) selektiver COX-2-Hem­mer. In diesem Dosisbereich wurde bei gesunden Freiwilligen keine statistisch signifikante COX-1-Hemmung be­ob­ach­tet (ge­mes­sen als Ex-vivo-Hemmung der Thromboxan-B₂ [TxB₂]-Bildung).

Pharmakodynamische Wirkungen
Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Pros­ta­glan­din­bil­dung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren im Rahmen von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist. Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zen­tra­len Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktion) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Men­schen wurde COX-2 in Ge­we­ben um Magenulzera gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera beim Men­schen ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

Der Unterschied in der thrombozytenhemmenden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selek­ti­ven COX-2-Hem­mern könnte bei Patienten mit ei­nem Risiko für thromboembolische Er­eignisse von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hem­mer reduzieren die Bildung von systemischen (und damit möglicherweise auch endothelialen) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen.

Ce­le­co­xib ist ein Diaryl-sub­sti­tu­iertes Pyrazol, das chemisch Ähnlichkeiten mit anderen Nicht-Arylamin-Sul­fon­amiden (z. B. Thiaziden, Fu­ro­se­mid) aufweist, sich aber von Arylamin-Sul­fon­amiden (z. B. Sul­fa­meth­oxa­zol und anderen Sulfonamidantibiotika) unterscheidet.

Eine dosis­abhängige Wirkung auf die Bildung von TxB₂ wurde nach hohen Dosen von Ce­le­co­xib be­ob­ach­tet. Allerdings hatte Ce­le­co­xib in kleinen Studien mit Mehrfachgabe bei gesunden Freiwilligen mit 600 mg zweimal täglich (das 3-Fache der empfohlenen Höchstdosis) im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion und Blu­tungs­zeit.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, die die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ce­le­co­xib bei Arthrose, rheumatoider Ar­thri­tis und Spondylitis ankylosans belegen.
Ce­le­co­xib wurde bei ungefähr 4.200 Patienten im Rahmen von kontrollierten (mit ei­ner Placebo- und/ oder Kontrollgruppe) bis zu 12 Wochen dauernden Studien zur Be­handlung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrose des Knies und der Hüfte untersucht.
Darüber hinaus wurde es bei der Be­handlung von Entzündungen und Schmerzen bei rheumatoider Ar­thri­tis bei ungefähr 2.100 Patienten im Rahmen von kontrollierten, bis zu 24 Wochen dauernden Studien (Studien mit ei­ner Placebo- und/ oder Kontrollgruppe) untersucht. Ce­le­co­xib bewirkte bei ei­ner täglichen Dosis von 200 mg bis 400 mg innerhalb von 24 Stunden nach Ver­ab­rei­chung eine Schmerzlinderung.
Für die symptomatische Be­handlung ei­ner Spondylitis ankylosans wurde Ce­le­co­xib bei 896 Patienten im Rahmen von kontrollierten, bis zu 12 Wochen dauernden Studien (Studien mit ei­ner Placebo- und/ oder Kontrollgruppe) untersucht. In diesen klinischen Studien zeigte Ce­le­co­xib in Dosen von 100 mg zweimal täglich, 200 mg einmal täglich, 200 mg zweimal täglich und 400 mg einmal täglich eine signifikante Besserung von Schmerzen, all­ge­mei­ner Krankheitsaktivität und Funktionsfähigkeit bei Spondylitis ankylosans.

Fünf ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Doppelblindstudien mit ei­ner geplanten Endoskopie des oberen Gastroin­tes­ti­naltrakts wurden durchgeführt, an denen ca. 4.500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Ce­le­co­xib-Dosen von 50 mg bis 400 mg zweimal täglich). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Ce­le­co­xib (100 bis 800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für gastroduodenale Ulzera als mit Na­pro­xen (1.000 mg pro Tag) und Ibu­pro­fen (2.400 mg pro Tag). Für den Vergleich mit Di­clo­fenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. Bei zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopischen gas­tro­duo­de­na­len Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Ce­le­co­xib 200 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal täglich.

In ei­ner prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer: 6 bis 15 Monate; CLASS-Studie) erhielten 5.800 Patienten mit ak­ti­vierten Arthrosen und 2.200 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis 400 mg Ce­le­co­xib zweimal täglich (das 4- bzw. 2-Fache der empfohlenen Dosis bei ak­ti­vierter Arthrose bzw. rheumatoider Ar­thri­tis), 800 mg Ibu­pro­fen dreimal täglich oder 75 mg Di­clo­fenac zweimal täglich (je­weils die therapeutische Dosis). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22 % gleichzeitig Ace­tylsalicylsäure in nied­ri­ger Dosis (< 325 mg/Tag) ein – vorwiegend zur kardiovaskulären (KV-)Prophylaxe. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Ce­le­co­xib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibu­pro­fen bzw. Di­clo­fenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Grup­pe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko: 0,77; 95 %-KI: 0,41 bis 1,46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Ce­le­co­xib-Grup­pe signifikant geringer als in der NSAR-Grup­pe (relatives Risiko: 0,66; 95 %-KI: 0,45 bis 0,97), jedoch nicht zwischen Ce­le­co­xib und Di­clo­fenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Ce­le­co­xib und Ace­tylsalicylsäure in nied­ri­ger Dosis einnahmen, zeigten sich um das 4-Fache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Ce­le­co­xib alleine. Die Inzidenz ei­nes klinisch signifikanten Hämoglobinabfalls (> 2 g/dl), der auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Ce­le­co­xib signifikant geringer als in der NSAR-Grup­pe (relatives Risiko: 0,29, 95 %-KI: 0,17 bis 0,48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Er­eignisse unter Ce­le­co­xib ließ sich mit oder ohne Anwendung von Ace­tylsalicylsäure feststellen.

In ei­ner prospektiven, ran­do­mi­sier­ten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren oder mit ei­ner Anamnese mit gas­tro­duo­de­na­len Ulzera (Patienten mit Anwendung von Ace­tylsalicylsäure [ASS] waren ausgeschlossen) waren die Prozentsätze der Patienten mit ei­ner Abnahme des Hämoglobins (≥ 2 g/dl) und/ oder des Hämatokrits (≥ 10 %) mit definiertem oder vermutetem gas­tro­in­tes­ti­na­len Ursprung unter den mit Ce­le­co­xib 200 mg zweimal täglich behandelten Patienten (n = 2.238) nied­ri­ger als bei den Patienten (n = 2.246), die mit Di­clo­fenac SR 75 mg zweimal täglich plus Ome­pra­zol 20 mg einmal täglich behandelt wurden (0,2 % vs. 1,1 % für definierten gas­tro­in­tes­ti­na­len Ursprung, p = 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % für vermuteten gas­tro­in­tes­ti­na­len Ursprung, p = 0,0001). Der An­teil klinisch manifester gas­tro­in­tes­ti­naler Kom­plikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war sehr nied­rig ohne Unterschied zwischen beiden Be­handlungsgruppen (4 bis 5 pro Grup­pe).

Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen
Es wurden zwei Studien mit Ce­le­co­xib bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen durchgeführt, die APC-Studie und die PreSAP-Studie. Bei ei­nem Be­handlungszeitraum von 3 Jahren kam es unter Ce­le­co­xib in der APC-Studie zu ei­ner dosis­abhängig erhöhten Häufigkeit des anerkannten zu­sam­men­ge­setzten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkt oder Schlaganfall im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den glei­chen zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt.

In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den anerkannten zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt aus kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkt oder Schlaganfall unter zweimal täglich 400 mg Ce­le­co­xib 3,4 (95 %-KI: 1,4 bis 8,5) und unter zweimal täglich 200 mg Ce­le­co­xib 2,8 (95 %-KI: 1,1 bis 7,2). Die kumulativen Raten über 3 Jahre für diesen zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt betrugen 3 % (20 von 671 Personen) bzw. 2,5 % (17 von 685 Personen), verglichen mit 0,9 % (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei den beiden Ce­le­co­xib-Dosen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.

In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den glei­chen anerkannten zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt unter einmal täglich 400 mg Ce­le­co­xib 1,2 (95 %‑KI: 0,6 bis 2,4). Die kumulativen Raten über 3 Jahre für diesen zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt betrugen 2,3 % (21 von 933 Personen) und 1,9 % (12 von 628 Personen). Die Inzidenz für Herzinfarkt betrug 1 % (9 von 933 Personen) unter einmal täglich 400 mg Ce­le­co­xib und 0,6 % (4 von 628 Personen) unter Placebo.

Die Daten aus ei­ner dritten Langzeitstudie, ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), zeigten im Vergleich mit Placebo kein signifikant erhöhtes kardiovaskuläres Risiko für zweimal täglich 200 mg Ce­le­co­xib. Im Vergleich zu Placebo betrug das relative Risiko für einen ähnlich zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt (kardiovaskuläre Todesfälle, Herzinfarkt, Schlaganfall) unter zweimal täglich 200 mg Ce­le­co­xib 1,14 (95 %‑KI: 0,61 bis 2,15). Die Inzidenz für Herzinfarkt betrug unter zweimal täglich 200 mg Ce­le­co­xib 1,1 % (8 von 717 Personen) und unter Placebo 1,2 % (13 von 1.070 Personen).

Studie zur prospektiven, ran­do­mi­sier­ten Bewertung der Sicherheit von Ce­le­co­xib ge­genüber Ibu­pro­fen oder Na­pro­xen (prospective randomized evaluation of celecoxib integrated safety vs. ibuprofen or naproxen, PRECISION)
Die PRECISION-Studie war eine Doppelblind-Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Patienten mit Osteoarthritis (OA) oder rheumatoider Ar­thri­tis (RA) mit ei­nem hohen Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen bei Be­handlung mit Ce­le­co­xib (200 bis 400 mg täglich) verglichen mit Na­pro­xen (750 bis 1.000 mg täglich) und Ibu­pro­fen (1.800 bis 2.400 mg täglich). Der primäre Endpunkt, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), war ein unabhängig beurteilter kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Todesfall (inklusive hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myo­kard­infarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Die Studie war mit ei­ner Power von 80 % zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit geplant. Alle Patienten erhielten zusätzlich eine Open‑label‑Be­handlung mit Esome­pra­zol (20 bis 40 mg) zum Schutz des Magens. Patienten, die nied­rig dosiertes Aspirin einnahmen, durften die Einnahme fortsetzen. Zu Beginn der Studie nahmen knapp die Hälfte der Teilnehmer Aspirin ein. Im Durchschnitt wurden folgende Dosen verabreicht: 209 ± 37 mg/Tag Ce­le­co­xib, 2.045 ± 246 mg/Tag Ibu­pro­fen bzw. 852 ± 103 mg/Tag Na­pro­xen.
In Bezug auf den primären Endpunkt erfüllte Ce­le­co­xib im Vergleich zu entweder Na­pro­xen oder Ibu­pro­fen alle vier vordefinierten Anforderungen für eine Nichtunterlegenheit, siehe Tabelle 2.

Weitere unabhängig beurteilte sekundäre und tertiäre Endpunkte waren kardiovaskuläre, gas­tro­in­tes­ti­nale und renale Outcomes. Darüber hinaus wurde eine 4-monatige Teilstudie durchgeführt, welche die Wirkungen der drei Arzneimit­tel auf den Langzeitblutdruck (Ambulant Blood Pressure Monitoring, ABPM) untersuchte.

Tabelle 2, Primäre Analyse des anerkannten kombinierten APTC-Endpunkts

HR – Hazard Ratio
b.i.d. – zweimal täglich (bis in die)
t.i.d. – dreimal täglich (ter in die)

Insgesamt wurden für die Ce­le­co­xib- bzw. Vergleichsgruppen in Bezug auf die sekundären und tertiären Endpunkte vergleichbare Ergebnisse festgestellt. Unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht gemeldet.

Als Gesamtergebnis lässt die Studie PRECISION darauf schließen, dass Ce­le­co­xib in der nied­rigsten zugelassenen Dosis von 100 mg zweimal täglich Ibu­pro­fen in ei­nem Dosisbereich von 600 bis 800 mg dreimal täglich bzw. Na­pro­xen in ei­nem Dosisbereich von 375 bis 500 mg zweimal täglich in Bezug auf das Auftreten kardiovaskulärer Nebenwirkungen nicht unterlegen ist. Das kardiovaskuläre Risiko der Wirk­stoff­klas­se der NSAR, einschließlich der Coxibe, ist dosis­abhängig. Somit können die Ergebnisse für Ce­le­co­xib 200 mg/Tag in Bezug auf den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt nicht auf höhere Dosierungen von Ce­le­co­xib übertragen werden.

Resorption
Ce­le­co­xib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakon­zentrationen nach ca. 2 bis 3 Stunden. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettrei­ches Essen) verzögert die Resorption von Ce­le­co­xib um ungefähr 1 Stunde, was zu ei­ner T_max von ungefähr 4 Stunden führt und die Bioverfügbarkeit um ungefähr 20 % erhöht.

Bei gesunden erwachsenen Probanden ent­sprach die systemische Gesamtexposition (AUC) von Ce­le­co­xib bei Ver­ab­rei­chung als intakte Kapsel derjenigen bei Verteilen des Kap­sel­in­halts auf Ap­felmus. Bei Ver­ab­rei­chung des Kap­sel­in­halts auf Ap­felmus kam es zu keinen signifikanten Änderungen von C_max, T_max oder T_1/2.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt bei therapeutischen Plasmakon­zentrationen ca. 97 %. Ce­le­co­xib wird nicht bevorzugt an Ery­thro­zy­ten ge­bun­den.

Biotransformation
Der Ce­le­co­xib-Metabolismus wird haupt­säch­lich durch das Cytochrom P450 2C9 katalysiert. Drei Metaboliten, die inaktiv als COX-1- oder COX-2-In­hi­bi­toren sind, wurden beim Men­schen festgestellt: ein primärer Al­ko­hol, die ent­sprechende Karbonsäure und ihr Glukuronidkonjugat.

Die Ak­ti­vi­tät des Cytochrom P450 2C9 ist bei Personen mit ei­nem genetischen Polymorphismus, der zu ei­ner verminderten Enzymaktivität führt wie bei solchen, die homozygot für den CYP 2C9*3-Polymorphismus sind, verringert.

In ei­ner Pharmakokinetikstudie mit einmal täglich 200 mg Ce­le­co­xib bei gesunden Probanden, die entweder als CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 oder CYP 2C9*3/*3 typisiert wurden, betrugen bei den als CYP 2C9*3/*3 typisierten Personen am 7. Tag die mediane C_max und die AUC_0-24 von Ce­le­co­xib je­weils et­wa das 4-Fache und das 7-Fache der anderen Genotypen. In drei un­ter­schied­lichen Einzeldosisstudien bei insgesamt 5 als CYP 2C9*3/*3 typisierten Personen erhöhte sich die AUC_0-24 der Einzeldosis im Vergleich zu den Normalmetabolisierern um et­wa das 3-Fache. Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei un­ter­schied­lichen ethnischen Grup­pen vermutlich zwischen 0,3 und 1,0 %.

Patienten, die aus der Vorgeschichte/ aufgrund früherer Er­fahrungen mit anderen CYP-2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich schlechte CYP-2C9-Metabolisierer sind, sollte Celebrex nur mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zwischen älteren Afro-Amerikanern und Personen wei­ßer Hautfarbe wurden bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Ce­le­co­xib keine klinisch signifikanten Unterschiede gefunden.

Die Ce­le­co­xib-Plasmakon­zentration ist bei älteren Frauen (über 65 Jahre) um ungefähr 100 % erhöht.

Im Vergleich zu Personen mit normaler Le­berfunktion zeigten Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der C_max von Ce­le­co­xib um 53 % und der AUC um 26 %. Die ent­sprechenden Werte bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung waren 41 % bzw. 146 %. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mäßigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Al­bu­minwerten. Die Be­handlung von Patienten mit mäßigen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Se­rum­al­bu­min: 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Se­rum­al­bu­min < 25 g/l) wurden nicht untersucht. Ce­le­co­xib ist bei dieser Patientengruppe kon­tra­in­di­ziert.

Es liegen wenige Er­fahrungen über die Anwendung von Ce­le­co­xib bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen vor. Die Pharmakokinetik von Ce­le­co­xib wurde bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese deutlich verändert ist. Dennoch soll man bei der Be­handlung von Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen vorsichtig sein. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kon­tra­in­di­kation.

Elimination
Ce­le­co­xib wird vorwiegend durch Metabolisierung eliminiert. Weni­ger als 1 % der verabreichten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Die interindividuelle Variabilität bezüglich der Wirkstoffexposition variiert um das ca. 10-Fache. Ce­le­co­xib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden. Steady-State-Plasmakon­zentrationen werden innerhalb von 5 Be­handlungstagen erreicht.

Präklinische Daten basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Mutagenität oder Karzinogenität lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen, die über die Beschreibungen in den Abschnitten 4.4, 4.6 und 5.1 hinausgehen.

Ce­le­co­xib verursachte bei Einnahme oraler Dosen von > 150 mg/kg/Tag (ungefähr das Doppelte der Humanexposition bei 200 mg zweimal täglich, ge­mes­sen als AUC_0-24) bei der Be­handlung von Ka­nin­chen während der Organogenese eine gesteigerte Inzidenz von Ventrikelseptumdefekten, ei­nem seltenen Er­eignis, sowie von fe­talen Alterationen wie Synostose der Rippen und Synostose und Verformungen der Ster­numsegmente. Eine dosis­ab­hängige Zunahme von Diaphragmahernien wurde be­ob­ach­tet, wenn Ratten Ce­le­co­xib in oralen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 6-Fache der Humanexposition bei 200 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC_0-24) während der Organogenese verabreicht wurde. Diese Effekte sind als Folge der Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmung zu erwarten. Bei Ratten führte die Ver­ab­rei­chung von Ce­le­co­xib während der frühen Embryonalentwicklung zu prä- und post-implantären Verlusten und zu ei­ner re­du­zierten em­bryo/ fe­talen Überlebensrate.

Ce­le­co­xib geht in die Milch von Ratten über. Bei ei­ner Peri- und Postnatalstudie an Ratten wurden toxische Wirkungen bei Jungtieren be­ob­ach­tet.

In ei­ner 2-jährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosen, eine dosis­ab­hängige Zunahme von nicht adrenalen Thrombosen be­ob­ach­tet.

Kap­sel­in­halt
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Po­vi­don
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Na­tri­um­lau­ryl­sul­fat
Sor­bi­tanmonolaurat

Druck­tin­te
In­di­go­car­min, Alu­mi­ni­um­salz (E 132) (nur 100 mg)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172) (nur 200 mg)
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Transparente oder opake Blisterpackungen aus PVC/ Alu­mi­ni­um

CELEBREX 100 mg Hartkapseln:
Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln
Klinikpackung mit 5 x (10 x 10) Hartkapseln

CELEBREX 200 mg Hartkapseln:
Packungen mit 10 (N1), 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln
Klinikpackung mit 5 x (10 x 10) Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.