Ultreon®

Ultreon ist allein oder in Kombination mit Rifabutin indiziert zur Prophylaxe ge­gen Infektionen durch My­co­bac­te­ri­um avium intracellulare (MAI) bei HIV-Patienten im fortgeschrittenen Stadium (CD4 Zellzahl ≤ 75 Zel­len/mm³).

Die offiziellen Leitlinien zur ange­mes­senen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Dosierung

Erwachsene

Prophylaxe mit Ultreon:
Die Dosierung beträgt einmal pro Woche 2 Film­ta­blet­ten Ultreon (1 200 mg Azi­thro­mycin) auf einmal. Die Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit anderer Therapieschemata wurde bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.8).

Prophylaxe mit der Kombination von Ultreon mit Rifabutin:
Die Kombination von 2 Film­ta­blet­ten Ultreon (1 200 mg Azi­thro­mycin) einmal pro Woche mit 300 mg Rifabutin pro Tag war in ei­ner klinischen Studie wirksamer als die jeweilige Mo­notherapie, jedoch lag die Therapieabbruchrate wegen unerwünschter Arzneimit­telwirkungen deutlich höher.
Bei der Prophylaxe mit der Kombination von Ultreon und Rifabutin ist auch die Fachinformation von Rifabutin zu beachten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten erhalten die empfohlene Erwachsenendosis. Da ältere Patienten eine Prä­dis­po­sition für Herz­rhyth­mus­stö­run­gen aufweisen kön­nen, ist aufgrund des Risikos der Entwicklung ei­ner kardialen Arrhythmie und Torsade-de-pointes-Tachykardie besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Für Patienten unter 18 Jahren ist die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von Azi­thro­mycin zur MAI-Prophylaxe nicht untersucht worden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von 10 bis 80 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung
Ultreon kann unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Film­ta­blet­ten werden unzerkaut mit Flüs­sig­keit geschluckt.

Ultreon darf nicht an Patienten mit nachgewiesener Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Azi­thro­mycin, ge­gen Ery­thro­my­cin, ge­gen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le des Arzneimit­tels verabreicht werden.

Le­bertoxizität
Patienten mit schweren Le­bererkrankungen sollte Ultreon mit Vorsicht gegeben werden, da Azi­thro­mycin haupt­säch­lich hepatobiliär eliminiert wird. Unter der Be­handlung mit Azi­thro­mycin wurde über Fälle von abnormaler Le­berfunktion, He­pa­ti­tis, cholestatischem Ikterus, hepatischer Ne­kro­se und Le­berversagen berichtet, die teil­weise einen tödlichen Ausgang hatten (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten litten bereits an ei­ner Le­bererkrankung oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimit­tel.

Beim Auftreten von Symptomen ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit ei­ner Gelbsucht, dunklem Urin, Blu­tungs­nei­gung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten Le­berfunktionstests/ Le­beruntersuchungen durchgeführt werden. Sobald eine Le­berfunktionsstörung auftritt, sollte die Be­handlung mit Azi­thro­mycin abgebrochen werden.

Clos­tri­di­um-difficile-assoziierte Di­ar­rhö­en
Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azi­thro­mycin, wurde über das Auftreten von Clos­tri­di­um-difficile-assoziierten Di­ar­rhö­en (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu ei­ner Kolitis mit le­talem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu ei­ner Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die To­xine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit ei­ner erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent ge­genüber ei­ner antibiotischen Therapie sein kön­nen und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach ei­ner Antibiotikaanwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung ei­ner Antibiotikatherapie auftreten kann.

Pseudomembranöse Kolitis
Nach Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über Fälle von pseu­do­mem­branöser Kolitis berichtet. Daher ist bei Patienten, bei denen nach Beginn oder bis ungefähr 3 Wochen nach der Be­handlung mit Azi­thro­mycin Durchfall auftritt, an diese Di­a­gno­se zu denken. Bei ei­ner durch Ultreon induzierten pseu­do­mem­branösen Kolitis sind Antiperistaltika kon­tra­in­di­ziert.

Su­per­in­fek­tio­nen
Es ist auf mögliche Symptome ei­ner Superinfektion mit nicht empfindlichen Erregern wie Pilze zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Be­handlung mit Ultreon und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Kreuzresistenz
Wegen ei­ner be­ste­henden Kreuzresistenz mit Ery­thro­my­cin-resistenten grampositiven Stäm­men und den meisten Stäm­men Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Ultreon in diesen Fällen nicht eingenommen werden. Es sollte die regionale Resistenzsituation ge­genüber Azi­thro­mycin und anderen Antibiotika beachtet werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei niereninsuffizienten Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate < 10 ml/min sollte man vorsichtig beim Einsatz von Ultreon sein, da eine Erhöhung der Azi­thro­mycin-Kon­zen­tra­tio­nen um 33 % be­ob­ach­tet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Schwere Infektionen
Ultreon ist nicht zur Be­handlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkon­zentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Langzeitanwendung
Es liegen keine Er­fahrungen zur Sicherheit und zur Wirk­samkeit der Langzeitanwendung von Azi­thro­mycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Be­handlung mit ei­nem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Pharyngitis/ Tonsillitis
Azi­thro­mycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Be­handlung der durch Strep­to­coc­cus pyo­genes verursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Be­handlung sowie als Prophylaxe des aku­ten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Mittel der ersten Wahl.

Sinusitis
Azi­thro­mycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Be­handlung der Sinusitis.

Akute Otitis media
Azi­thro­mycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Be­handlung der aku­ten Otitis media.

Infizierte Brandwunden
Azi­thro­mycin ist nicht für die Be­handlung von infizierten Brandwunden indiziert.

Sexuell übertragbare Krankheiten
Bei sexuell übertragbaren Krankheiten ist eine Begleitinfektion mit T. pallidum auszuschließen.

Neurologische und psy­chi­atrische Er­krankungen
Azi­thro­mycin sollte bei Patienten mit neurologischen und psy­chia­tri­schen Er­krankungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Über­emp­find­lich­keit
Wie für Ery­thro­my­cin und andere Ma­kro­li­de wurden seltene schwerwiegende allergische Reaktionen, u. a. angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten mit Todesfolge), dermatologische Reaktionen einschließlich aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN, selten mit Todesfolge) und Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Einige dieser Reaktionen unter Ultreon führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längerfristige Beobachtung und Be­handlung. Bei Auftreten ei­ner allergischen Reaktion sollte das Arzneimit­tel abgesetzt und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden. Mediziner sollten sich bewusst sein, dass es bei Absetzen der symptomatischen Be­handlung zu ei­nem Wiederauftreten der allergischen Symptomatik kommen kann.

Er­got­al­ka­lo­ide (Mut­ter­korn­alk­a­lo­ide) und Azi­thro­mycin
Es wurde be­ob­ach­tet, dass die gleichzeitige Anwendung von Er­got­al­ka­lo­i­den und Makrolid-Antibiotika die Entwicklung ei­nes Ergotismus beschleunigt. Die Wechselwirkungen zwischen Er­got­al­ka­lo­i­den und Azi­thro­mycin wurden nicht untersucht. Allerdings ist es möglich, dass es zu ei­nem Ergotismus kommt, sodass Azi­thro­mycin und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).

QT-Verlängerung
Unter ei­ner Be­handlung mit Ma­kro­li­den einschließlich Azi­thro­mycin wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls be­ob­ach­tet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsade de pointes entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Abwägung von Risiken und Nutzen von Azi­thro­mycin für Risikogruppen muss das Risiko ei­ner QT-Verlängerung berücksichtigt werden, da diese zu ei­nem Herzstillstand (manchmal tödlich) führen kann.
Zu den Risikogruppen zählen:

• Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung

• Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von anderen Wirk­stof­fen, die das QT-Intervall verlängern, wie Anti­ar­rhyth­mika der Klasse IA (Chinidin und Pro­cainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amio­da­ron und So­ta­lol), Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5); antipsy­chotische Wirkstoffe wie Pimozid; Antidepressiva wie Cita­lo­pram; Fluorchinolone wie Mo­xi­flo­xa­cin und Le­vo­flo­xa­cin

• Patienten mit Elek­tro­lyt­stö­run­gen, und zwar insbesondere bei Vorliegen ei­ner Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

• Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz

• Frauen und ältere Patienten mit vorhandenen Proarrhythmien

Myasthenia gravis
Unter ei­ner Therapie mit Azi­thro­mycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen ei­ner Myasthenia gravis oder das Auftreten ei­nes Myasthenie-Syn­droms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Ultreon nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ant­azida bzw. Magen­säu­resekretionshemmer
Mineralische Ant­azida sollten nicht zusammen mit Ultreon gegeben werden, da in ei­ner Studie die Serumspitzenkon­zentrationen von Azi­thro­mycin um bis zu 24 % ernied­rigt waren. Sie sollten daher nur in ei­nem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC) war jedoch nicht ernied­rigt.

Ci­me­ti­din hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Azi­thro­mycin-Resorption. Es kann daher gleichzeitig mit Ultreon eingenommen werden.

Ce­ti­ri­zin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Azi­thro­mycin über 5 Tage mit 20 mg Ce­ti­ri­zin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Ver­än­de­run­gen des QT-Intervalls zur Folge.

Er­got­al­ka­lo­ide (Mut­ter­korn­alk­a­lo­ide)
Obwohl bisher keine ent­sprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ultreon mit Di­hy­dro­er­gotamin oder nichthy­drier­ten Mut­ter­korn­alk­a­loi­den eine gefäßverengende Wirkung mit Durch­blu­tungs­stö­run­gen, besonders an Fingern und Zehen, nicht ausgeschlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine gleichzeitige Gabe verzichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Virostatika
Zu Wechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimit­teln liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um Dosis­an­pas­sun­gen empfehlen zu kön­nen. Folgende Sub­stan­zen wurden untersucht:

- Zi­do­vu­din
1 000 mg als Einzeldosis und 1 200 mg bzw. 600 mg Azi­thro­mycin als Mehrfachdosis hatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zi­do­vu­din bzw. sei­nes Glucuronidmetaboliten im Urin. Durch die Ver­ab­rei­chung von Azi­thro­mycin erhöhten sich aber die Kon­zen­tra­tio­nen von phos­phoryliertem Zi­do­vu­din, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononukleären Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

- Di­da­no­sin
1 200 mg/Tag Azi­thro­mycin schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Placebo die Steady-State-Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Di­da­no­sin (400 mg/Tag) nicht zu beeinflussen.

Rifabutin
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Azi­thro­mycin und Rifabutin veränderte die mittleren Se­rum­kon­zen­tra­tionen beider Sub­stan­zen nicht signifikant.
Eine Neu­tro­pe­nie wurde bei Personen be­ob­ach­tet, die gleichzeitig Azi­thro­mycin und Rifabutin erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8).

Di­go­xin und Colchicin (P-Glykoprotein-Substrate)
Bei gleichzeitiger Be­handlung mit Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azi­thro­mycin, und P-Glykoprotein-Substraten wie Di­go­xin und Colchicin wurde über erhöhte Serumspiegel des P-Glykoprotein-Substrats berichtet. Wenn Azi­thro­mycin und P-Glykoprotein-Substrate wie Di­go­xin gleichzeitig verabreicht werden, sollte die Möglichkeit erhöhter Se­rum­kon­zen­tra­tionen des Substrats berücksichtigt werden. Es ist notwendig, während und nach Absetzen der Be­handlung mit Azi­thro­mycin klinische Kontrollen durchzuführen und möglicherweise Serum-Di­go­xin-Spiegel zu erheben.

Azi­thro­mycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Le­ber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Ery­thro­my­cin und anderen Ma­kro­li­den bekannt sind, für Azi­thro­mycin nicht erwartet. Bei Azi­thro­mycin kommt es zu kei­ner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Le­ber über einen Cytochrom-Metabolit-Kom­plex. Folgende Arzneimit­tel, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studien keine signifikanten Wechselwirkungen mit Azi­thro­mycin gezeigt: Ator­va­sta­tin, Car­bama­ze­pin, Efa­vi­renz, Flu­cona­zol, Indinavir, Me­thyl­pred­ni­so­lon, Mi­da­zo­lam, Sil­de­na­fil, Triazolam, Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Sub­stan­zen mit Azi­thro­mycin.

Ator­va­sta­tin
Die gleichzeitige Gabe von Ator­va­sta­tin (10 mg/Tag) und Azi­thro­mycin (500 mg/Tag) hatte keinen Einfluss auf die Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin (basierend auf ei­ner Untersuchung der HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azi­thro­mycin in Verbindung mit Statinen erhielten.

Theo­phyl­lin
Weder pharmakokinetische noch klinische Untersuchungen mit Azi­thro­mycin ergaben einen Hinweis auf Interaktionen mit Theo­phyl­lin. Da aber zwischen Theo­phyl­lin und einigen Ma­kro­li­den Wechselwirkungen beschrieben wurden, ist auch bei gleichzeitiger Gabe von Azi­thro­mycin und Theo­phyl­lin-Derivaten auf typische Erscheinungen erhöhter Theo­phyl­lin-Spiegel zu achten.

Antikoagulanzien
In ei­ner pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung ei­ner einmaligen 15-mg-Dosis von War­farin durch Azi­thro­mycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azi­thro­mycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarintyp vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Pro­throm­bin­zeit-Kontrollen nachgedacht werden.

Ci­clo­spo­rin
In ei­ner pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azi­thro­mycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ci­clo­spo­rin oral einnahmen, waren die C_max und AUC_0-5 von Ci­clo­spo­rin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ci­clo­spo­rin-Spiegel überwacht und die Dosis ent­sprechend angepasst werden.

Terfenadin
In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich kei­nerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azi­thro­mycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit ei­ner der­ar­ti­gen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte. Bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Azi­thro­mycin und Terfenadin ist Vorsicht geboten.

Andere Antibiotika
Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azi­thro­mycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Ery­thro­my­cin) sowie Lincomycin und Clin­da­my­cin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Sub­stan­zen, die das QT-Zeitin­tervall verlängern
Azi­thro­mycin sollte mit Vorsicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die Arzneimit­tel erhalten, welche bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und damit zu Herz­rhyth­mus­stö­run­gen führen kön­nen, z. B. Hy­dro­xy­chlo­ro­quin (siehe Abschnitt 4.4).

Nelfinavir
Bei gleichzeitiger Gabe von Azi­thro­mycin (1 200 mg) und Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) im Steady State kam es zu erhöhten Kon­zen­tra­tio­nen von Azi­thro­mycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, eine Dosis­an­pas­sung ist nicht nötig.

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azi­thro­mycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).
Es existieren weitreichende Er­fahrungen aus Beobachtungsstudien, die in mehreren Ländern zur Exposition ge­genüber Azi­thro­mycin während der Schwangerschaft durchgeführt wurden, verglichen mit kei­ner antibiotischen Anwendung oder der Anwendung ei­nes anderen Antibiotikums im glei­chen Zeitraum. Während die meisten Studien keinen Zusammenhang mit nach­tei­li­gen fe­talen Effekten wie schweren angeborenen Fehlbildungen oder kardiovaskulären Fehlbildungen nahelegen, gibt es begrenzte epidemiologische Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten nach Azi­thro­mycin-Exposition in der Frühschwangerschaft.
Azi­thro­mycin sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn dies klinisch erforderlich ist und der erwartete Nutzen der Be­handlung die gering erhöhten Risiken, die möglicherweise be­stehen, überwiegt.

Stillzeit
Limitierte veröffentlichte Daten zeigen, dass Azi­thro­mycin in die Muttermilch übergeht, wobei die geschätzte höchste Mediandosis 0,1 bis 0,7 mg/kg/Tag beträgt. Schwerwiegende nachteilige Wirkungen von Azi­thro­mycin auf die gestillten Säuglinge wurden nicht be­ob­ach­tet. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Azi­thro­mycin-Therapie verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Therapienutzen für die Frau berücksichtigt werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu ei­ner Sensibilisierung sowie zu ei­ner Irritation der Darmflora und ei­ner Sprosspilzbesiedlung kommen.

Fertilität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azi­thro­mycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Men­schen ist nicht bekannt.

Nach bisherigen Er­fahrungen hat Azi­thro­mycin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Kon­zen­tra­tions- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Da Patienten in klinischen Studien zur Prophylaxe von MAI-Infektionen mehrere Begleitmedikationen erhielten und eine Reihe von Begleiterkrankungen bei diesen Patienten auftrat, war es oft schwierig, einen Zusammenhang zwischen der Studienmedikation und den Nebenwirkungen herzustellen. Insgesamt war die Art der Nebenwirkungen, die bei Patienten mit HIV in fortgeschrittenem Stadium auftraten, bei ei­nem wöchentlichen Dosierungsschema mit Azi­thro­mycin über ca. 1 Jahr vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die von kürzeren Azi­thro­mycin-Therapien bekannt sind, jedoch deutlich häufiger und schwerwiegender als bei nied­ri­geren Einzeldosen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Etwa 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Er­eignisse, wobei Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts am häufigsten waren.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die aufgrund der Er­fahrungen in klinischen Studien und im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit Azi­thro­mycin stehen.

^§ Nebenwirkungshäufigkeit abgeschätzt mit­tels „Dreierregel“

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die sich möglicherweise oder sehr wahrscheinlich aus der Prophylaxe oder Be­handlung ei­ner My­co­bac­te­ri­um-avium-Infektion ergeben.
Die Daten stammen aus klinischen Studien bzw. Erhebungen nach Markteinführung.
Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich entweder in ihrer Art oder in ihrer Häufigkeit von den Nebenwirkungen, die für ein sofort freisetzendes Medikament bzw. ein Retardmedikament berichtet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die in Dosen oberhalb der empfohlenen Dosen be­ob­ach­teten Nebenwirkungen ent­sprachen denen nach normalen Dosen.

Symptome
Die typischen Symptome ei­ner Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind ein reversibler Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Be­handlung
Im Falle ei­ner Überdosierung sind, falls erforderlich, die Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le, eine allgemeine symptomatische Be­handlung und eine Unterstützung der Vitalfunktionen indiziert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Azi­thro­mycin ist ein halbsyn­the­ti­sches Azalid-Derivat mit ei­nem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Grup­pe der Makrolid-Antibiotika.

ATC-Code:
J01FA10

Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Azi­thro­mycin beruht auf der Hemmung der Pro­te­inbiosynthese durch Bindung an die 50S-Un­ter­ein­heit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Be­ziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirk­samkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area Under the Curve, Fläche unterhalb der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemm-Kon­zen­tra­tion (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz ge­genüber Azi­thro­mycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Ma­kro­li­de betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S-rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen ernied­rigt, wodurch es zur Resistenz ge­genüber Ma­kro­li­den (M), Lincosamiden (L) und Streptograminen der Grup­pe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

• Die enzymatische Inaktivierung von Ma­kro­li­den ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azi­thro­mycin mit Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp be­steht zusätzlich eine Kreuzresistenz mit Clin­da­my­cin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spi­ra­my­cin be­steht eine par­tielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent

Die Testung von Azi­thro­mycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkon­zentrationen für sensible und resistente Kei­me wurden festgelegt:

Tabelle 3: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 13.0)

¹⁾ Ery­thro­my­cin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Emp­find­lichkeit ge­genüber Azi­thro­mycin verwendet werden.
²⁾ Azi­thro­mycin wird stets in Kombination mit ei­nem anderen wirksamen Antibiotikum verwendet. Der Grenzwert basiert auf dem epidemiologischen Cut-Off-Wert (ECOFF), der Wildtyp-Isolate von solchen mit verminderter Sensibilität unterscheidet.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Be­handlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirk­samkeit von Azi­thro­mycin infrage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Di­a­gno­se mit dem Nachweis des Erregers und dessen Emp­find­lichkeit ge­genüber Azi­thro­mycin anzustreben.

Tabelle 4: Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Ba­sis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: April 2023).

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von ei­ner Emp­find­lichkeit ausgegangen.
⁺ In mindestens ei­ner Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
^Ω Bei Isolaten invasiver Er­krankungen liegt die Resistenzrate unter 10 %.
^≈ In mindestens ei­ner Region liegt die Resistenzrate bei über 10%.

Kinder und Jugendliche
Nach Auswertung von pädiatrischen Studien wird die Anwendung von Azi­thro­mycin zur Be­handlung von Malaria weder als Mo­notherapie noch in Kombination mit auf Chloroquin oder Artemisinin basierenden Arzneimit­teln empfohlen, da keine aus­reichende Wirk­samkeit von Azi­thro­mycin im Vergleich zu Malariamedikamenten, die zur Be­handlung von unkomplizierter Malaria empfohlen werden, gezeigt werden konnte.

Resorption
Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die ter­mi­na­le Halbwertszeit ent­spricht weitgehend der Eliminationshalbwertszeit aus den Ge­we­ben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung erscheint so gering, dass eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich ist.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azi­thro­mycin-Kon­zen­tra­tio­nen in Phagozyten be­ob­ach­tet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Kon­zen­tra­tio­nen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azi­thro­mycin-Kon­zen­tra­tion am Ort der Infektion.

Nicht-Linearität
Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azi­thro­mycin im therapeutischen Bereich vermuten.

Verteilung
Azi­thro­mycin erreicht im Ge­we­be bis zu 50‑fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Ge­we­beaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach ei­ner einzigen 500-mg-Dosis Kon­zen­tra­tio­nen über der MHK₉₀ der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azi­thro­mycin ist kon­zentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5 µg/ml und 52 % bei 0,05 µg Azi­thro­mycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (V_SS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Elimination
In ei­ner Mehrfachdosis-Studie mit 12 Probanden, die eine tägliche 1-stündige 500-mg-Azi­thro­mycin-Infusion (Kon­zen­tra­tion: 1 mg/ml) über 5 Tage erhielten, betrug die über 24 h im Urin ausgeschiedene Men­ge et­wa 11 % nach der 1. Dosis und 14 % nach der 5. Dosis. Diese Werte sind höher als die berichteten jeweiligen Werte nach oraler Azi­thro­mycin-Gabe (6 % unverändert im Urin ausgeschiedene Men­ge). Ungefähr 12 % ei­ner i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Nach oraler Gabe wird Azi­thro­mycin hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden. In der Galle wurden sehr hohe Kon­zen­tra­tio­nen von unverändertem Azi­thro­mycin nachgewiesen, sowie 10 Metaboliten, die aus der N- und O-Deme­thylierung, der Hy­dro­xylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und der Spaltung des Cladinose-Konjugats resultieren. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azi­thro­mycin bedeutungslos sind.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die eine tägliche 1-stündige intravenöse Infusion von 500 mg Azi­thro­mycin in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 2 mg/ml über 2 bis 5 Tage erhielten, betrug die mittlere C_max 3,63 ± 1,60 µg/ml, die AUC₂₄ betrug 9,60 ± 4,80 µg x h/ml.

Bei Probanden, die eine 3-stündige intravenöse Infusion mit 500 mg Azi­thro­mycin in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 1 mg/ml erhielten, betrugen die mittleren C_max-, und AUC₂₄-Werte 1,14 ± 0,14 µg/ml bzw. 8,03 ± 0,86 µg x h/ml.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von 10 bis 80 ml/min war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azi­thro­mycin unverändert. Zwischen den Be­handlungsgruppen mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von < 10 ml/min und ei­ner glomerulären Filtrationsrate von > 80 ml/min ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede in AUC_0-120 (8,8 µg x h/ml vs. 11,7 µg x h/ml), C_max (1,0 µg/ml vs. 1,6 µg/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Le­berfunktionsstörung
Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serumpharmakokinetik von Azi­thro­mycin bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bis mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Le­berfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Le­berfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azi­thro­mycin-Clearance im Urin erhöht, dies eventuell als Kompensation der verminderten hepatischen Ausscheidung.

Bioverfügbarkeit
Azi­thro­mycin wird nach oraler Ap­pli­kation im ganzen Körper verteilt, die mittlere Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 37 %. Eine offene, ran­do­mi­sier­te Crossover-Studie mit 500 mg Azi­thro­mycin, verabreicht als 250-mg-Film­ta­blet­ten, bei 36 nüchternen gesunden Männern erbrachte im Vergleich zu den 250-mg-Hartkapseln folgende Ergebnisse:

* logarithmischer Durchschnitt

Phospholipidose (in­tra­zelluläre Phospholipidansammlung) wurde in ver­schie­de­nen Ge­we­ben (z. B. Auge, Spinalganglien, Le­ber, Gallenblase, Niere, Milz und/ oder Pan­kre­as) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Ver­ab­rei­chung hoher Azi­thro­mycin-Dosen festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Ge­we­be von neugeborenen Ratten und Hunden be­ob­ach­tet. Nach Absetzen der Azi­thro­mycin-Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azi­thro­mycin das QT-Intervall verlängert.

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Kanzerogenitätsstudien mit Azi­thro­mycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

In Tierexperimenten bezüglich ei­ner Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte be­ob­ach­tet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fe­talen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine hö­he­re Emp­find­lichkeit ge­genüber Azi­thro­mycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Spezies.

Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke aus Mais, was­ser­freies Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat, Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um, Ma­gne­si­um­stea­rat, Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Hypro­mel­lo­se, Ti­tan­di­oxid (E 171), Tria­ce­tin

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

opake Blisterpackungen aus PVC/ Alu­mi­ni­umfolie

Blisterpackung mit 8 Film­ta­blet­ten
Blisterpackung mit 24 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen