ZALDIAR^® 37,5 mg/325 mg Filmtabletten

ZALDIAR Film­ta­blet­ten sind angezeigt zur symptomatischen Be­handlung von mäßig starken bis starken Schmerzzuständen.

Die Einnahme von ZALDIAR Film­ta­blet­ten soll auf Patienten be­schränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Be­handlung mit ei­ner Kombination von Tra­ma­dol und Pa­ra­ceta­mol erfordern (siehe auch Abschnitt 5.1).

Dosierung
Die Einnahme von ZALDIAR Film­ta­blet­ten soll auf Patienten be­schränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Be­handlung mit ei­ner Kombination von Tra­ma­dol und Pa­ra­ceta­mol erfordern.

Die Dosierung sollte individuell an die Stär­ke der Schmerzen und das Schmerzempfinden des einzelnen Patienten angepasst werden. Generell sollte die nied­rigste zur Schmerzstillung aus­reichende Dosis gewählt werden. Tagesdosen von insgesamt 8 Film­ta­blet­ten pro Tag (ent­sprechend 300 mg Tra­ma­dol und 2600 mg Pa­ra­ceta­mol) dürfen nicht überschritten werden. Ein Dosierungsintervall von 6 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre)
Eine Initialdosis von 2 Film­ta­blet­ten ZALDIAR wird empfohlen. Nach Bedarf kön­nen wei­te­re Dosen eingenommen werden, wobei 8 Film­ta­blet­ten (ent­sprechend 300 mg Tra­ma­dol und 2600 mg Pa­ra­ceta­mol) pro Tag nicht überschritten werden dürfen.

Ein Dosierungsintervall von 6 Stunden sollte nicht unterschritten werden.

ZALDIAR sollte unter keinen Umständen länger als therapeutisch unbedingt notwendig eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Wenn aufgrund der Art und Schwere der Er­krankung eine wiederholte oder länger dauernde Be­handlung mit ZALDIAR erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überprüfung erfolgen (wenn möglich mit dem Einlegen von Anwendungspausen), ob eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Kinder
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ZALDIAR bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Eine Be­handlung von Kindern unter 12 Jahren wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten
Im Regelfall ist eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Le­ber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann es zu ei­ner verlängerten Elimination kommen. Daher muss das Dosierungsintervall, falls notwendig, ent­sprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Niereninsuffizienz/Dialyse
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tra­ma­dol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls ent­sprechend dem Bedarf des Patienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist die Elimination von Tra­ma­dol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls ent­sprechend dem individuellen Bedarf des Patienten sorgfältig in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). ZALDIAR sollte wegen des Pa­ra­ceta­molgehalts nicht bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Die Film­ta­blet­ten müssen im Ganzen mit aus­reichend Flüs­sig­keit eingenommen werden. Sie dürfen nicht zerbrochen oder zerkaut werden.

Be­handlungsziele und Beendigung der Be­handlung
Vor Beginn der Be­handlung mit ZALDIAR sollte eine Be­handlungsstrategie, einschließlich Be­hand­lungs­dauer und Be­handlungszielen sowie ein Plan für das Be­handlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Über­ein­stimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Be­handlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, die Beendigung der Be­handlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Be­handlung mit Tra­ma­dol nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit ei­ner Hyperalgesie, ei­ner Gewöhnung (Toleranz) und ei­ner Progression der Grund­erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• aku­te Vergiftungen mit Al­ko­hol, Schlafmit­teln, zen­tral wirkenden An­alge­ti­ka, Opi­o­iden oder Psychopharmaka,

• ZALDIAR darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten, die Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mer erhalten oder innerhalb der vergangenen 2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5),

• schwere Le­berfunktionsstörung,

• therapeutisch nicht kontrollierte Epilepsie (siehe Abschnitt 4.4).

Warnhinweise

• Für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre darf die Maximaldosis von 8 Film­ta­blet­ten ZALDIAR nicht überschritten werden. Um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden, sollten die Patienten vom Arzt darauf hingewiesen werden, die empfohlene Dosis nicht zu überschreiten und ohne ärztlichen Rat auf die gleichzeitige Einnahme jeglicher Arzneimit­tel zu verzichten, die Pa­ra­ceta­mol (auch frei verkäuflich) oder Tra­ma­dolhy­dro­chlorid enthalten.

• Bei schwerwiegender renaler Insuffizienz (Krea­tinin-Clearance <10 ml/min) wird ZALDIAR nicht empfohlen.

• Bei Patienten mit schwerwiegender Le­berfunktionsstörung sollte ZALDIAR nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit nicht-zirrhotischer alkoholgeschädigter Le­ber ist die Gefahr ei­ner Pa­ra­ceta­mol-Überdosierung erhöht. Bei mäßig schweren Störungen sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls sorgfältig erwogen werden.

• Bei schwerwiegender respiratorischer Insuffizienz wird ZALDIAR nicht empfohlen.

• Tra­ma­dol eignet sich nicht zur Substitutionsbehandlung bei Patienten mit ei­ner Opiatabhängigkeit. Obwohl Tra­ma­dol ein Opioid-Agonist ist, können damit die Mor­phin-Entzugssymptome nicht unterdrückt werden.

• Über Krampfanfälle wurde bei Patienten mit ent­sprechender Prädisposition berichtet, sowie bei Patienten, die mit die Krampfschwelle senkenden Arzneimit­teln behandelt wurden, insbesondere mit selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Reuptake-In­hi­bi­toren, trizyklischen Antidepressiva, Antipsy­chotika, zen­tral wirksamen An­alge­ti­ka oder Lokalanästhetika. Patienten, deren Epilepsie medikamentös kontrolliert ist, oder Patienten, die zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwin­genden Ausnahmefällen mit ZALDIAR behandelt werden. Über Krampfanfälle bei Patienten, die Tra­ma­dol in empfohlener Dosierungshöhe erhielten, wurde berichtet. Das Risiko erhöht sich, wenn Tra­ma­dol in Dosen an­ge­wendet wird, die über der empfohlenen Höchstdosis liegen.

• Die gleichzeitige Be­handlung mit Opioid-Agonist-Antagonisten (Nalbuphin, Bu­pre­nor­phin, Pentazocin) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opi­oi­de können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zen­tra­le Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opi­o­iden erhöht das Risiko ei­ner ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Se­ro­to­ninsyndrom
Über ein Se­ro­to­ninsyndrom, einen potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Zustand, wurde bei Patienten berichtet, die Tra­ma­dol in Kombination mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln oder Tra­ma­dol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).
Wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Se­ro­to­ninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome.
Wenn ein Se­ro­to­ninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der se­rotonergen Arzneimit­tel führt in der Regel zu ei­ner raschen Besserung.

CYP2D6-vermit­telter Metabolismus
Tra­ma­dol wird durch das Le­ber­enzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine aus­reichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, be­steht selbst bei üblicherweise verordneten Dosierungen das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen ei­ner Opioid-Toxizität.
Allgemeine Symptome ei­ner Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Som­no­lenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome ei­ner Kreislauf- und Atem­de­pression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in un­ter­schied­lichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Postoperative Anwendung bei Kindern
In der veröffentlichten Literatur wurde darüber berichtet, dass postoperativ verabreichtes Tra­ma­dol bei Kindern nach ei­ner Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber le­bens­be­droh­li­ch­en unerwünschten Er­eignissen geführt hat. Wenn Tra­ma­dol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit ex­tre­mer Vorsicht vorgegangen werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Symptome ei­ner Opioid-Toxizität, einschließlich Atem­de­pression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion
Tra­ma­dol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, einschließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herz- oder Atem­wegs­er­krankungen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensiven chirurgischen Eingriffen. Diese Faktoren können zu ei­ner Verschlechterung der Symptome ei­ner Opioid-Toxizität führen.

Nebenniereninsuffizienz
Opi­o­id­an­alge­ti­ka können ge­le­gentlich eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordern. Zu den Symptomen ei­ner aku­ten oder chronischen Nebenniereninsuffizienz können z.B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, nied­ri­ger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko der gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimit­teln, wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Medikamenten:
Die gleichzeitige Anwendung von ZALDIAR und sedierenden Arzneimit­teln, wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Medikamenten, kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Ve­rordnung mit diesen sedierenden Arzneimit­teln nur bei Patienten angebracht, für die keine alterna­ti­ve Be­handlungsmöglichkeiten be­stehen. Wenn dennoch eine gleichzeitige Be­handlung zusammen mit sedierenden Arzneimit­teln für notwendig erachtet wird, sollte eine Dosisreduktion der Arzneimit­tel in Betracht gezogen werden und die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich sein.

Fälle von metabolischer Azidose mit hohem Anionen-Gap (HAGMA) aufgrund ei­ner Pyroglu­ta­minsäure-Azidose wurden bei Patienten berichtet, die an schweren Er­krankungen wie schwerer Nierenfunktionsstörung und Sepsis leiden oder bei Patienten mit Mangelernährung oder anderen Ursachen für einen Glu­ta­thi­onmangel (z.B. chronischer Al­ko­holismus) berichtet, die über einen längeren Zeitraum mit Pa­ra­ceta­mol in therapeutischer Dosierung oder ei­ner Kombination aus Pa­ra­ceta­mol und Flu­clo­xa­cil­lin behandelt wurden. Bei Verdacht auf HAGMA aufgrund ei­ner Pyroglu­ta­minsäure-Azidose wird sofortiges Absetzen von Pa­ra­ceta­mol und eine engmaschige Überwachung empfohlen. Die Messung von 5-Oxoprolin im Urin kann hilfreich sein, um eine Pyroglu­ta­minsäure-Azidose als zugrunde liegende Ursache von HAGMA bei Patienten mit mehreren Risikofak­toren zu identifizieren.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Atem­de­pression oder Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen Patienten und ihre Bezugspersonen zu informieren, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opi­o­iden wie ZALDIAR können sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von ZALDIAR kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von ZALDIAR kann es zu ei­ner Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit ei­ner Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z.B. Major De­pression, Angststörungen und Persönlichkeits-störungen) erhöht.
Vor Beginn der Be­handlung mit ZALDIAR und während der Be­handlung sollten die Be­handlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Be­handlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.
Die Patienten müssen auf Anzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z.B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von ZALDIAR ist bei Patienten mit folgenden Zuständen/Er­krankungen angezeigt: Schädeltrauma, Prädisposition zu Krampfanfällen, Gallenwegsstörungen, Schockzustand, bei verändertem Be­wusst­seinszustand unbekannter Ursache, bei zen­tra­ler oder peripherer Beeinträchtigung der Atemfunktion, bei erhöhtem in­tra­kra­ni­el­lem Druck.

Eine Überdosierung von Pa­ra­ceta­mol kann bei manchen Patienten hepatotoxisch wirken.

Auch unter therapeutischen Dosierungen und bei kurzzeitiger Anwendung können Entzugssymptome, die denen ei­nes Opi­at­ent­zugs ähneln, auftreten (siehe 4.8). Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tra­ma­dol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen. Selten wurde über Fälle von Abhängigkeit und Missbrauch berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner Studie wurde darüber berichtet, dass Tra­ma­dol während ei­ner Allgemeinanästhesie mit Enfluran und Distickstoffoxid zu verstärkter intra-operativer Rückerinnerung geführt hat. Bis wei­te­re Daten verfügbar sind, sollte die Anwendung von Tra­ma­dol während ei­ner flachen Anästhesie vermieden werden.

ZALDIAR enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu "natri­umfrei".

Kon­tra­indiziert ist die gleichzeitige Be­handlung mit

• Nicht selek­ti­ven MAO-Hem­mern
  Risiko des Auftretens ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms: Diarrhoe, Tachykardie, Hyper­hi­dro­se, Zittern, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, sogar Koma.

• Selek­ti­ven MAO-A-Hem­mern
  Aufgrund der Er­fahrung mit nicht-selek­ti­ven MAO-Hem­mern:
  Risiko des Auftretens ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms: Diarrhoe, Tachykardie, Hyper­hi­dro­se, Zittern, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, sogar Koma.

• Selek­ti­ven MAO-B-Hem­mern
  Zentrale Erregungssymptome, die an ein Se­ro­to­nin-Syn­drom erinnern: Diarrhoe, Tachykardie, Hyper­hi­dro­se, Zittern, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, sogar Koma.

Eine Be­handlung mit Tra­ma­dol sollte erst 2 Wochen nach Absetzen ei­ner Be­handlung mit MAO-Hem­mern erfolgen.

Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von

• Al­ko­hol:
  Al­ko­hol verstärkt die sedierende Wirkung von Opioid-An­alge­ti­ka.
  Das Reaktionsvermögen und die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen kann dadurch beeinträchtigt werden.
  Der Konsum von alkoholischen Getränken und die Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimit­teln soll vermieden werden.

• Car­bama­ze­pin und anderen En­zym­in­duk­to­ren:
  Durch ernied­rigte Plasmaspiegel von Tra­ma­dol entsteht ein Risiko verringerter Wirk­samkeit und kürzerer Wirkungsdauer.

• Opioid-Agonisten/-Antagonisten (Bu­pre­nor­phin, Nalbuphin, Pentazocin):
  Abschwächung der analgetischen Wirkung aufgrund kompetitiver Rezeptorblockade mit dem Risiko des Auftretens ei­nes Entzugssyndroms.

Begleitmedikationen, die berücksichtigt werden müssen:

• Tra­ma­dol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimit­teln (wie Bu­pro­pion, Mir­ta­za­pin und Te­tra­hy­dro­can­na­bi­nol) erhöhen.

• Die gleichzeitige Therapie mit Tra­ma­dol und se­rotoninergen Arzneimit­teln wie selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), MAO-Hemm­stof­fen (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mir­ta­za­pin kann ein Se­ro­to­ninsyndrom, einen potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Zustand, verursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

• Andere Opioid-Derivate (einschließlich Antitussiva und Substitutionsbehandlungen):
  Erhöhtes Risiko ei­ner Atem­de­pression, die im Falle ei­ner Überdosierung le­tal sein kann.

• Zentral wirkende Arzneimit­tel/Zentralnervensystem (ZNS)-De­pressiva, einschließlich Al­ko­hol und ZNS-depressive Betäubungsmit­tel.

• Andere zen­tral dämpfende Arzneimit­tel, z.B. andere Opioid-Derivate (einschließlich Antitussiva und Substitutionsbehandlungen), andere Anxiolytika, Schlafmit­tel, sedativ wirkende Antidepressiva, sedativ wirkende Antihistaminika, Neuroleptika, zen­tral wirkende Antihypertensiva, Tha­li­do­mid und Ba­clo­fen.
  Diese Arzneimit­tel kön­nen die zen­tra­le Dämpfung verstärken. Das Reaktionsvermögen und die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen kön­nen beeinträchtigt werden.
  Die gleichzeitige Anwendung von ZALDIAR mit sedierenden Arzneimit­teln, wie Benzodiazepinen oder andere Atemwegs- oder ZNS-De­pressiva (z.B. andere Opi­oi­de, Antitussiva oder Substitutionsbehandlungen, Barbiturate, Antipsy­chotika, H1-Antihistaminika, Al­ko­hol), erhöht das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund zusätzlicher ZNS-dämpfender Wirkungen (siehe Abschnitt 4.8).
  Wenn daher entschieden wird, ZALDIAR gleichzeitig mit Atemwegs- oder ZNS-De­pressiva zu verschreiben, sollte die nied­rigste wirksame Dosis von ZALDIAR verwendet werden, und die Dauer der Begleitbehandlung sollte so kurz wie möglich sein.

• Die gleichzeitige Anwendung von ZALDIAR und Ga­ba­pen­tinoiden (Ga­ba­pen­tin und Pre­ga­ba­lin) kann zu Atem­de­pression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen.

• Aufgrund von Berichten über erhöhte INR (In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio) sollte, wenn me­di­zinisch angezeigt, bei gleichzeitiger Anwendung von ZALDIAR und War­farin-artigen Verbindungen die Pro­throm­bin­zeit regelmäßig überprüft werden.

• In ei­ner begrenzten Anzahl von Studien wurde be­ob­ach­tet, dass die prä- oder postoperative Anwendung des antiemetischen 5-HT3 Antagonisten On­dan­se­tron den Bedarf an Tra­ma­dol bei Patienten mit postoperativem Schmerz erhöht.

• Vorsicht ist geboten, wenn Pa­ra­ceta­mol gleichzeitig mit Flu­clo­xa­cil­lin an­ge­wendet wird, da die gleichzeitige Einnahme mit ei­ner metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke aufgrund ei­ner Pyro­glu­ta­min­säu­re-Azidose, in Verbindung gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4).

• Anticho­linergika:
  Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von ZALDIAR mit Anticho­linergika oder Arzneimit­teln mit anticho­linerger Wirkung (z.B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsy­chotika, Muskelrelaxanzien, Anti-Parkinson-Medikamente) kann zu verstärkten anticho­linergen Nebenwirkungen führen.

Schwangerschaft
Da es sich bei ZALDIAR um eine fixe Kombination von Wirk­stof­fen mit Tra­ma­dol handelt, sollte das Arzneimit­tel während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Angaben zu Pa­ra­ceta­mol
Tierstudien sind unzureichend, um auf eine Reproduktionstoxizität schließen zu kön­nen. Umfangreiche Daten zu Schwangeren zeigen keine zu Missbildungen führende oder den Fetus/ das Neugeborene betreffende Toxizität.
Epidemiologische Studien zur Entwicklung des Nervensystems bei Kindern, die Pa­ra­ceta­mol im Mutterleib ausgesetzt waren, zeigen keine schlüssigen Ergebnisse.

Angaben zu Tra­ma­dol
Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit von Tra­ma­dol bei Schwangeren zu beurteilen. Tra­ma­dol beeinträchtigt – vor oder während der Geburt gegeben – die Kontraktionsfähigkeit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu - in der Regel klinisch nicht relevanten - Ver­än­de­run­gen der Atemfrequenz führen. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann aufgrund ei­nes Gewöhnungseffektes nach der Geburt zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Stillzeit
Da es sich bei ZALDIAR um eine fixe Kombination von Wirk­stof­fen mit Tra­ma­dol handelt, sollte das Arzneimit­tel nicht während der Stillzeit eingenommen werden. Alterna­tiv sollte das Stillen während der Be­handlung mit ZALDIAR abgebrochen werden. Ein Absetzen des Stillens ist nach ei­ner Einzeldosis von ZALDIAR im Allgemeinen nicht erforderlich.

Angaben zu Pa­ra­ceta­mol
Pa­ra­ceta­mol wird in die Muttermilch ausgeschieden, jedoch nicht in klinisch signifikanter Men­ge.

Angaben zu Tra­ma­dol
Etwa 0,1 % der mütterlichen Tra­ma­dol-Dosis wird in die Muttermilch ausgeschieden. In der Zeit unmit­telbar nach der Geburt nimmt ein gestillter Säugling bei ei­ner oralen mütterlichen Tra­ma­dol-Dosis von bis zu 400 mg im Mittel 3 % der mütterlichen gewichtsbezogenen Dosis auf. Aus diesem Grund sollte Tra­ma­dol in der Stillzeit nicht eingenommen oder alterna­tiv das Stillen während ei­ner Be­handlung mit Tra­ma­dol unterbrochen werden. Bei einmaliger Anwendung von Tra­ma­dol ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich.

Fertilität
Die Produktüberwachung nach der Zulassung gibt keinen Hinweis auf einen Effekt von Tra­ma­dol auf die Fertilität.
Tierstudien haben keinen Effekt von Tra­ma­dol auf die Fertilität gezeigt. Es wurden keine Studien zur Fertilität mit der Kombination von Pa­ra­ceta­mol/Tra­ma­dol durchgeführt.

Tra­ma­dol kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen, was durch Al­ko­hol oder andere zen­tral dämpfende Arzneimit­tel verstärkt werden kann. Betroffene Patienten sollten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Als häufigste Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombination Pa­ra­ceta­mol/Tra­ma­dol wurden bei mehr als 10% der Patienten Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100
Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten: < 1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmie.

Augenerkrankungen
Selten: Verschwommenes Sehen, Miosis, My­dri­asis.

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Erbrechen, Obstipation, tro­ckener Mund, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Blähungen.
Gelegentlich: Dys­pha­gie, Meläna.

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Gelegentlich: Schüttelfrost, Schmerzen im Brustkorb.

Untersuchungen:
Gelegentlich: Erhöhte Transaminasen.

Stoffwechsel und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Nicht bekannt: Hypo­gly­kä­mie.

Er­krankungen des zen­tra­len und peripheren Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel, Schläfrigkeit.
Häufig: Kopf­schmerzen, Zittern.
Gelegentlich: Unwillkürliche Mus­kel­kon­trak­tio­nen, Par­äs­the­sien, Amnesie.
Selten: Ataxie, Krampfanfälle, Synkope, Sprachstörung.

Psychiatrische Er­krankungen
Häufig: Ver­wirrt­heits­zu­stand, Stimmungsveränderungen, Angstzustände, Nervosität, euphorische Stimmung, Schlaf­stö­run­gen.
Gelegentlich: De­pression, Halluzinationen, Albträume.
Selten: Delirium, Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit.

Produktüberwachung nach der Zulassung
Sehr selten: Missbrauch.

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Al­bu­minurie, Mik­ti­ons­störungen (Dys­urie und Harnretention).

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hy­per­hi­d­ro­sis, Pruritus.
Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. Haut­aus­schläge, Urtikaria).

Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Hitzewallung.

Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit
Die wiederholte Anwendung von ZALDIAR kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu ei­ner Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit führen. Das Risiko für eine Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit kann je nach individuellen Risikofak­toren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen von denen bekannt ist, dass sie unter Tra­ma­dol oder Pa­ra­ceta­mol auftreten kön­nen, kön­nen nicht ausgeschlossen werden, auch wenn sie in klinischen Studien nicht be­ob­ach­tet wurden:

Tra­ma­dol

• Or­thostatische Hypotonie, Bradykardie, Kollaps.

• Anwendungsbeobachtungen über Tra­ma­dol zeigten selten Ver­än­de­run­gen der War­farin-Wirkung einschließlich Verlängerung der Pro­throm­bin­zeit.

• Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): allergische Reaktionen mit respiratorischen Symptomen (z.B. Dyspnoe, Bronchospasmen, Giemen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie.

• Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Ap­pe­tit­ver­änderungen, mo­to­ri­sche Schwäche und Atem­de­pression.

• Nach Anwendung von Tra­ma­dol kön­nen psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Stär­ke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Me­di­kationsdauer) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsveränderungen (meist euphorische Stimmung, ge­le­gentlich Dys­pho­rie), Ver­än­de­run­gen der Ak­ti­vi­tät (meist Dämpfung, ge­le­gentlich Steigerung) und Ver­än­de­run­gen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z.B. Entscheidungsverhalten, Wahr­neh­mungs­stö­run­gen).

• Er­krankungen des zen­tra­len und peripheren Nervensystems: Nicht bekannt: Se­ro­to­nin-syndrom.

• Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht her­ge­stellt.

• Symptome ei­nes Drogenentzugssyndroms, ähnlich den Symptomen, die beim Opi­at­ent­zug, auftreten kön­nen: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlaf­stö­run­gen, Hyperkinesie, Tremor und gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome. Andere Symptome, die sehr selten beim abrupten Absetzen von Tra­ma­dol be­ob­ach­tet wurden, sind: Pa­nik­at­ta­cken, schwere Angst­störungen, Halluzinationen, Par­äs­the­sien, Tinnitus und atypische ZNS– Symptome.

• Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums: Nicht bekannt: Schluck-auf.

Pa­ra­ceta­mol

• Nebenwirkungen von Pa­ra­ceta­mol sind selten, jedoch kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich Haut­aus­schlag vorkommen. Es gibt Berichte über Fälle von Blutbildveränderungen einschließlich Throm­bo­zyto­pe­nie und Agra­nu­lo­zy­to­se. Ein Kausalzusammenhang mit Pa­ra­ceta­mol wurde aber nicht her­ge­stellt.

• Verschiedene Berichte deuten darauf hin, dass Pa­ra­ceta­mol Hypo­pro­throm­bin­ämie hervorrufen kann, wenn es zusammen mit War­farin-artigen Sub­stan­zen an­ge­wendet wird. In anderen Studien wurde keine Änderung der Pro­throm­bin­zeit gefunden.

• Sehr selten wurden Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet.

• Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen: nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): metabolische Azidose mit hohem Anionen-Gap. Bei Patienten mit Risikofak­toren, die Pa­ra­ceta­mol einnehmen, wurden Fälle von metabolischer Azidose mit hohem Anionen-Gap aufgrund ei­ner Pyro­glu­ta­min­säu­re-Azidose be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Pyro­glu­ta­min­säu­re-Azidose kann als Folge nied­ri­ger Glu­ta­thi­on-Spiegel bei diesen Patienten auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

ZALDIAR ist eine fixe Kombination von Wirk­stof­fen. Der Verlauf ei­ner Überdosierung kann Anzeichen und Symptome ei­ner Vergiftung von Tra­ma­dol, Pa­ra­ceta­mol oder beiden Wirk­stof­fen umfassen.

Symptome ei­ner Tra­ma­dol-Überdosierung
Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tra­ma­dol eine Symptomatik wie bei anderen zen­tral wirksamen An­alge­ti­ka (Opi­o­iden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps, Be­wusst­seins­störungen bis hin zu Koma, Krämpfen und Atem­de­pression bis hin zu Atemlähmung und Tod zu rechnen. Des Weiteren wurde über das Auftreten ei­nes Se­ro­to­ninsyndroms berichtet.

Symptome ei­ner Pa­ra­ceta­mol-Überdosierung
Eine Überdosierung ist insbesondere bei kleinen Kindern besorgniserregend. Symptome ei­ner Pa­ra­ceta­mol-Überdosierung innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, An­orexie und Bauchschmerzen. Le­berschädigungen kön­nen 12 bis 48 Stunden nach Einnahme in Erscheinung treten. Anomalien des Glu­co­se-Stoffwechsels und metabolische Azidose kön­nen auftreten. Bei schwerer Intoxikation kann Le­berversagen zu Enzephalopathie, Koma und Tod führen. Akutes Nie­ren­ver­sa­gen mit aku­ter tubulärer Ne­kro­se kann sich selbst bei Abwesenheit schwerer Le­berschäden entwickeln. Über kardiale Arrhythmien und Pan­krea­ti­tis wurde berichtet.

Bei Erwachsenen, die 7,5-10 g oder mehr Pa­ra­ceta­mol eingenommen haben, ist eine Le­berschädigung möglich. Es wird angenommen, dass ein dabei im Übermaß gebildeter toxischer Metabolit (der bei Einnahme normaler Pa­ra­ceta­mol-Dosen gewöhnlich aus­reichend über Glu­ta­thi­on entgiftet wird) irreversibel an Le­bergewebe ge­bun­den wird.

Notfallbehandlung

• Sofortige Einweisung in eine Spe­zialabteilung.

• Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf.

• Vor Einleitung der Be­handlung sollte so bald wie möglich eine Blutprobe entnommen werden, um die Plasmaspiegel von Pa­ra­ceta­mol und Tra­ma­dol zu bestimmen und um Le­berfunktionstests durchzuführen.

• Bei Überdosierung sollten zu Beginn Le­berfunktionstests durchgeführt und in 24-stündigen Abständen wiederholt werden. Üblicherweise wird eine Erhöhung von Le­ber­enzymen (ASAT und ALAT) be­ob­ach­tet, die sich im Verlauf von ei­ner oder zwei Wochen nor­ma­li­siert.

• Magenentleerung durch Auslösen von Erbrechen (wenn der Patient bei Bewusstsein ist) oder durch Magenspülung.

• Unterstützende Maßnahmen wie Freihalten der Atemwege, und Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Funktion sollten eingeleitet werden; Na­lo­xon sollte als Antidot bei durch Tra­ma­dol verursachter Atem­de­pression gegeben werden; bei Krampfanfällen sollte Di­aze­pam verabreicht werden.

• Tra­ma­dol wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration nur geringfügig aus dem Serum entfernt. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Be­handlung der aku­ten Intoxikation mit ZALDIAR nicht geeignet.

Unverzügliches Handeln ist bei der Be­handlung ei­ner Pa­ra­ceta­mol-Überdosierung unabdingbar. Selbst wenn signifikante frühe Symptome fehlen, sollte der Patient zur sofortigen ärztlichen Betreuung unverzüglich in ein Krankenhaus eingeliefert werden. Jeder Erwachsene oder Jugendliche, der et­wa 7,5 g oder mehr Pa­ra­ceta­mol in den vergangenen 4 Stunden eingenommen hat, oder jedes Kind, das ≥ 150 mg/kg Pa­ra­ceta­mol in den vergangenen 4 Stunden zu sich genommen hat, sollte ei­ner Magenspülung unterzogen werden. Um das Risiko ei­ner sich entwickelnden Le­berschädigung abzuklären (mit­tels des Pa­ra­ceta­mol-Überdosierungs-Nomogramms) sollten die Blutkon­zentrationen von Pa­ra­ceta­mol erst nach mehr als 4 Stunden nach der Überdosierung bestimmt werden.
Es kann erforderlich sein, oral Me­thio­nin oder intravenös N-Ace­tyl­cys­tein (NAC), das noch mindestens bis 48 Stunden nach Überdosierung einen vorteilhaften Effekt haben kann, zu verabreichen. Den größten Nutzen hat intravenöses NAC, wenn mit der Anwendung innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung begonnen wird. Die Ver­ab­rei­chung von NAC sollte jedoch auch erfolgen, wenn mehr als 8 Stunden seit der Überdosierung verstrichen sind, und sollte während der gesamten Therapiedauer fortgesetzt werden. Wenn eine massive Überdosierung vermutet wird, sollte die Be­handlung mit NAC sofort begonnen werden. Generelle unterstützende Maßnahmen müssen verfügbar sein.

Unabhängig von der vom Patienten angegebenen Pa­ra­ceta­mol-Dosis sollte so schnell wie möglich als Antidot N-Ace­tyl­cys­tein oral oder intravenös verabreicht werden, wenn möglich, innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Opi­oi­de in Kombination mit Nicht-Opioid-An­alge­ti­ka; Tra­ma­dol und Pa­ra­ceta­mol
ATC-Code: N02AJ13

An­alge­ti­ka
Tra­ma­dol ist ein zen­tral wirksames Opioid-Analgetikum. Tra­ma­dol ist ein nicht selektiver rei­ner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioid-Re­zep­tor­en mit ei­ner größeren Affinität zu µ-Re­zep­tor­en. Andere Mechanismen, die zu sei­ner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Nor­adre­na­lin sowie die Verstärkung der Se­ro­to­nin-Freisetzung. Tra­ma­dol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Mor­phin besitzt Tra­ma­dol über einen weiten Bereich analgetischer Dosen keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gas­tro­in­tes­ti­nale Motilität nicht beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind im Allgemeinen gering. Die Wirkstärke von Tra­ma­dol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Mor­phin angegeben.

Der genaue Wirkmechanismus der analgetischen Eigenschaften von Pa­ra­ceta­mol ist nicht bekannt; hierzu kön­nen sowohl zen­tra­le als auch periphere Wirkungen gehören.

ZALDIAR ist als ein Analgetikum der Stufe II des WHO-Schmerz-Stufenschemas einzuordnen und sollte vom Arzt ent­sprechend verwendet werden.

Tra­ma­dol wird in Form ei­nes Razemats an­ge­wendet. Die [-]- und [+]-Formen von Tra­ma­dol und sei­nem Metaboliten M1 sind im Blut nachweisbar. Tra­ma­dol wird zwar nach der Ap­pli­kation schnell resorbiert, seine Resorption ist jedoch langsamer (und seine Halbwertszeit ist länger) als die von Pa­ra­ceta­mol.

Nach einmaliger Einnahme ei­ner Film­ta­blet­te Tra­ma­dol/Pa­ra­ceta­mol (37,5 mg/325 mg) werden maximale Plasmakon­zentrationen von 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tra­ma­dol/(-)-Tra­ma­dol] und 4,2 µg/ml (Pa­ra­ceta­mol) nach 1,8 h [(+)-Tra­ma­dol/(-)-Tra­ma­dol] bzw. 0,9 h (Pa­ra­ceta­mol) erreicht. Die mittleren Eliminationshalbwertszeiten t_1/2 betragen 5,1/4,7 h [(+)-Tra­ma­dol/(-)-Tra­ma­dol] und 2,5 h (Pa­ra­ceta­mol).

In Pharmakokinetik-Studien an gesunden Probanden nach einmaliger und wiederholter Einnahme von ZALDIAR wurden keine klinisch signifikanten Änderungen der Kinetik-Parameter der Wirkstoffe im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Wirkstoffe be­ob­ach­tet.

Resorption
Das razemische Tra­ma­dol wird nach Einnahme schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit ei­ner einmaligen 100 mg-Dosis beträgt ca. 75 %. Nach wiederholter Gabe ist die Bioverfügbarkeit erhöht und beträgt ca. 90 %.

Nach Einnahme von ZALDIAR wird Pa­ra­ceta­mol schnell und fast vollständig resorbiert. Die Resorption findet überwiegend im Dünndarm statt. Maximale Plasmakon­zentrationen von Pa­ra­ceta­mol werden nach ei­ner Stunde erreicht und werden durch die gleichzeitige Anwendung von Tra­ma­dol nicht beeinflusst.

Die Einnahme von ZALDIAR mit Nahrungsmit­teln hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Peak-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma oder das Ausmaß der Resorption von Tra­ma­dol oder Pa­ra­ceta­mol. ZALDIAR kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung
Tra­ma­dol besitzt eine hohe Ge­we­beaffinität (V_d,β = 203 ± 40 l). Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt et­wa 20 %.

Pa­ra­ceta­mol scheint in die meisten Körpergewebe mit Ausnahme von Fettgewebe verteilt zu werden. Sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt et­wa 0,9 l/kg. Ein verhältnismäßig klei­ner An­teil von Pa­ra­ceta­mol (~ 20 %) ist an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Metabolismus
Tra­ma­dol wird nach Einnahme in erheblichem Umfang metabolisiert. Ca. 30 % der Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin, 60 % der Dosis als Metaboliten ausgeschieden.

Tra­ma­dol wird durch O-Deme­thylierung (katalysiert durch das Enzym CYP2D6) zu sei­nem Metaboliten M1 und durch N-Deme­thylierung (katalysiert durch CYP3A4) zu sei­nem Metaboliten M2 metabolisiert. M1 wird durch N-Deme­thylierung und durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter verstoffwechselt. Die Eliminationshalbwertszeit von M1 aus dem Plasma beträgt 7 Stunden. Der Metabolit M1 besitzt analgetische Eigenschaften und ist wirksamer als die Ausgangssubstanz. Die Plasmakon­zentration von M1 ist mehr­fach nied­ri­ger als die von Tra­ma­dol und sein Beitrag zur klinischen Wirkung verändert sich bei wiederholter Ver­ab­rei­chung kaum.

Pa­ra­ceta­mol wird haupt­säch­lich in der Le­ber über 2 Hauptbiotransformationswege metabolisiert: Konjugation mit ak­ti­vierter Glucuronsäure und ak­ti­viertem Sulfat. Der letztgenannte Abbauweg kann bei Dosierung über dem therapeutischen Bereich sehr schnell gesättigt sein. Eine kleine Fraktion (weni­ger als 4 %) wird über Cytochrom P 450 zu der aktiven Zwischenform (N-Ace­tylbenzochinonimin) metabolisiert, die unter normalen Anwendungsbedingungen schnell über re­du­ziertes Gluthathion entgiftet und als Konjugat mit Cys­te­in und Mercaptursäure über den Urin ausgeschieden wird. Nach erheblicher Überdosierung ist die Men­ge des toxischen Metaboliten jedoch erhöht.

Elimination
Tra­ma­dol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Pa­ra­ceta­mol beträgt bei erwachsenen Patienten ca. 2 bis 3 Stunden. Sie ist bei Kindern kürzer und bei Neugeborenen und Patienten mit Le­berzirrhose leicht verlängert. Pa­ra­ceta­mol wird haupt­säch­lich über eine dosis­ab­hängige Bildung von Glucuronsäure- und Sulfat-Konjugaten ausgeschieden. Weni­ger als 9% von Pa­ra­ceta­mol wird in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden.

Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von beiden Sub­stan­zen verlängert.

Konventionelle Studien unter Verwendung der derzeit anerkannten Standards zur Bewertung der Toxizität für Reproduktion und Entwicklung liegen nicht vor.
Mit der fixen Kombination aus Tra­ma­dol und Pa­ra­ceta­mol wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung der kanzerogenen oder mutagenen Wirkungen oder der Wirkungen auf die Fertilität durchgeführt.

Bei den Nachkommen von Ratten, die oral mit der Tra­ma­dol/Pa­ra­ceta­mol-Kombination behandelt wurden, wurde keine auf das Arzneimit­tel zurückführbare teratogene Wirkung be­ob­ach­tet.

Die Tra­ma­dol/Pa­ra­ceta­mol-Kombination hat sich bei Ratten bei ei­ner maternal-toxischen Dosis (50/434 mg/kg Tra­ma­dol/Pa­ra­ceta­mol), d. h. bei der 8,3‑fachen maximalen therapeutischen Dosis beim Men­schen, als em­bryotoxisch und fetotoxisch erwiesen. Bei dieser Dosis wurde keine teratogenen Wirkungen be­ob­ach­tet. Die Embryo- und Fetaltoxizität führt zu ei­nem geringeren Gewicht der Feten und ei­ner größeren Anzahl an überzähligen Rippen. Geringere Dosierungen (10/87 und 25/217 mg/kg Tra­ma­dol/Pa­ra­ceta­mol), die eine geringere maternal-toxische Wirkung besaßen, hatten keine toxischen Effekte auf den Embryo oder den Fetus.

Die Ergebnisse von Standard-Mutagenitätstests zeigten kein po­ten­zie­lles Genotoxizitätsrisiko von Tra­ma­dol für den Men­schen auf.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätstests weisen nicht auf ein po­ten­zie­lles Risiko von Tra­ma­dol für den Men­schen hin.

Tierstudien mit Tra­ma­dol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organentwicklung, Ossifikation und Neonatalmortalität, verbunden mit maternaler Toxizität. Fertilität, Reproduktionsleistung und Entwicklung der Nachkommen waren nicht beeinträchtigt. Tra­ma­dol ist plazentagängig. Die männliche und weibliche Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
Umfangreiche Studien ergaben keinen Beleg für ein relevantes genotoxisches Risiko von Pa­ra­ceta­mol unter therapeutischer (d. h. nicht toxischer) Dosierung.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keinen Beleg für relevante tumorigene Wirkungen von Pa­ra­ceta­mol bei nicht hepatotoxischen Dosen.

Tierstudien und umfangreiche Er­fahrungen am Men­schen ergaben bisher keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

Ta­blet­tenkern:
Cel­lu­lo­se­pul­ver
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph. Eur.)
Mais­stär­ke
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 6000
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid*H₂O (E 172)
Pro­py­len­gly­col
Talk

Nicht zutreffend.

3 Jahre in Pa­pier/PET/Alu­mi­ni­um-PVC Blisterpackungen

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

ZALDIAR Film­ta­blet­ten sind in Pa­pier/PET/Alu­mi­ni­um-PVC Blisterpackungen verpackt.

Packungen mit 30 oder 50 Film­ta­blet­ten, Klinikpackung mit 20 Film­ta­blet­ten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 30 x 1 oder 50 x 1 Film­ta­blet­ten, Klinikpackung mit 20 x 1 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.