Enantone® Monats-Depot 3,75 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

Enantone Monats-De­pot wird an­ge­wendet bei männlichen Erwachsenen und Kindern.

Bei Männern
Diagnostik:
Prüfung der Hormonempfindlichkeit ei­nes Prostatakarzinoms zur Beurteilung der Notwendigkeit von hormonsupprimierenden/hormonablativen Maßnahmen.

Therapie:
Zur Be­handlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.
Zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; begleitend zur und nach der Strahlentherapie.
Zur Be­handlung des lokalisierten hormonabhängigen Prostatakarzinoms bei Patienten des mittleren und Hoch-Risikoprofils in Kombination mit der Strahlentherapie.
Zur Be­handlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit An­dro­gen-Rezeptor-In­hi­bi­toren (Apalutamid, Enzalutamid).
Zur Be­handlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit Darolutamid und Docetaxel.
Zur Be­handlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon (nur für Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Prostatakarzinom).
Zur Be­handlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit Docetaxel mit oder ohne Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon.
Zur Be­handlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, in Kombination mit Apalutamid, Darolutamid oder Enzalutamid.

Bei Kindern
Zur Be­handlung der Pubertas praecox vera (bei Mädchen unter 9 Jahren und Jungen unter 10 Jahren).

Dosierung

Die Indikationsstellung zur Be­handlung und die längerfristigen Therapiekontrollen sollten bei Kindern vorzugsweise in endokrinologisch-pä­di­atrischen Zentren erfolgen. Die Be­handlung in der Indikation „Prostatakarzinom“ sollte von in der Geschwulsttherapie erfahrenen Ärzten vorgenommen werden.

Männer
Einmal monatlich 44,1 mg Retardmikrokapseln mit 3,75 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat, suspendiert in 1 ml Suspensionsmit­tel, s.c. applizieren.
Enantone Monats-De­pot 3,75 mg kann als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom sowie bei lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom des mittleren und Hoch-Risikoprofils an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Das Dosierschema wird individuell angepasst. Die empfohlene Anfangsdosis ist abhängig vom Körpergewicht und beträgt:

a) Kinder mit ei­nem Körpergewicht ≥ 20 kg:
Einmal monatlich 44,1 mg Retardmikrokapseln mit 3,75 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat, suspendiert in 1 ml Suspensionsmit­tel, s.c. applizieren.

b) Kinder mit ei­nem Körpergewicht < 20 kg:
Für diese Einzelfälle gilt unter Berücksichtigung der klinischen Ak­ti­vi­tät der Pubertas praecox vera:

Einmal monatlich eine gebrauchsfertige Suspension aus 44,1 mg Retardmikrokapseln mit 3,75 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat und 1 ml Suspensionsmit­tel herstellen. Von dieser Suspension sind dann 0,5 ml (22,05 mg Retardmikrokapseln mit 1,88 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat) subkutan zu applizieren. Der Rest der Suspension ist zu verwerfen. Die Gewichtszunahme des Kindes ist zu kontrollieren.
Alterna­tiv steht das Produkt Enantone-Paed Monats-De­pot 1,88 mg zur Verfügung.

Je nach Ak­ti­vi­tät der Pubertas praecox vera kann bei nicht aus­rei­chen­der Suppression (klinische Hinweise wie z. B. Schmierblutungen bzw. im GnRH­-Test keine aus­reichende Suppression der Go­na­do­tro­pine) eine Dosis­er­höhung notwendig werden. Die minimal wirksame, monatlich zu applizierende Dosis ist dann mit­tels GnRH­-Test zu ermit­teln.

Sterile Abszesse am In­jektionsort treten nach intramuskulärer und nicht bestimmungsgemäßer hoher Dosierung auf. Daher sollte in solchen Fällen subkutan injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird empfohlen, bei Kindern die kleinstmöglichen Volumina einzusetzen, um unangenehme Begleiterscheinungen der intramuskulären/subkutanen In­jektion zu reduzieren.

Art der Anwendung

Enantone Monats-De­pot darf nur von me­di­zinischem Fachpersonal zubereitet, rekonstituiert und verabreicht werden, das mit der sachgemäßen Handhabung vertraut ist.

Die Suspension von Enantone Monats-De­pot ist vor der Gabe frisch zuzubereiten (Hinweise zur Vorbereitung der Zweikammerspritze vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6).

Die In­jektion soll subkutan erfolgen. Die In­jektionsstelle ist monatlich zu wechseln. Dabei kann die subkutane In­jektion in die Bauchhaut, das Gesäß oder z. B. den Oberschenkel erfolgen.

Eine versehentliche intraar­te­ri­elle In­jektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung klei­ner Gefäße distal des Ap­pli­ka­ti­ons­ortes) unbedingt zu vermeiden.

Männer
In der Regel kann nach et­wa 3 Monaten abgeklärt werden, ob das fortgeschrittene Prostatakarzinom androgenempfindlich ist. Führender dia­gnos­tischer Parameter ist die Se­rum­kon­zen­tra­tion des prostataspezifischen Anti­gens (PSA), die in der Regel im fortgeschrittenen Tumorstadium über 10 ng/ml liegt. Im Test wird das Verhalten des PSA-Wertes nach Enantone Monats-De­pot-induziertem An­dro­gen­entzug untersucht. Deshalb müssen zu Beginn und nach 3-monatiger Anwendung von Enantone Monats-De­pot sowohl der PSA- als auch der Gesamttestosterongehalt im Serum bestimmt werden. Ein positives Testergebnis liegt vor, wenn nach 3 Monaten der Tes­tos­te­ronspiegel auf Kastrationsniveau liegt (< 1 ng/ml) und der PSA-Wert abgefallen ist. Ein früher, deutlicher Abfall des PSA-Wertes (in der Größenordnung von et­wa 80 % ge­genüber dem Ausgangswert) kann als guter prognostischer Indikator für die Langzeitantwort auf den An­dro­gen­entzug angesehen werden. Eine hormonablative Therapie (z. B. Enantone Monats-De­pot) ist angezeigt.

Ein negatives Testergebnis liegt vor, wenn bei supprimiertem Tes­tos­te­ron der PSA-Wert unverändert bleibt oder angestiegen ist.
Sollte der Patient jedoch klinisch angesprochen haben (z. B. Besserung der Schmerzsymptomatik und der dysurischen Beschwerden, Verklei­nerung der Prostata), muss ein falsch negatives Ergebnis in Betracht gezogen werden. In diesen seltenen Fällen sollte die Anwendung von Enantone Monats-De­pot fortgeführt und der PSA-Wert nach 3 Monaten erneut überprüft werden; außerdem sollte der Patient mit Blick auf die klinische Symptomatik unter engmaschiger Überwachung stehen.

Die Be­handlung von Patienten, die an ei­nem Prostatakarzinom erkrankt sind, mit ei­nem GnRH­ (Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon)-Analogon, kann auch nach Erreichen ei­ner Kastrationsresistenz fortgeführt werden. Die relevanten Leitlinien sind hierbei zu beachten.

In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Enantone Monats-De­pot eine Langzeitbehandlung.

Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom eine begleitend zur und nach der Strahlentherapie eingesetzte 3-jährige An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie ei­ner 6-monatigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1). In me­di­zi­ni­schen Leitlinien wird für Patienten (T₃ - T₄), die eine Strahlentherapie erhalten, eine An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 2 - 3 Jahren empfohlen.

Bei lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird die Kombination aus Strahlentherapie und ei­ner 4 - 6-monatigen An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit GnRH­-Ana­lo­ga und bei Tumoren des Hoch-Risikoprofils wird eine 2 - 3-jährige An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach den klinischen Parametern zu Be­handlungsbeginn bzw. im Therapieverlauf (Endgrößenprognose, Wachstumsgeschwindigkeit, Knochenalter bzw. Knochenalterakzeleration) und wird vom behandelnden Pädiater zusammen mit den Sorgeberechtigten und ggf. dem erkrankten Kind festgelegt.
Das Knochenalter sollte während der Be­handlung in Intervallen von 6 - 12 Monaten überwacht werden. Ein Absetzen der Therapie bei ei­ner Knochenreifung von mehr als 12 Jahren bei Mädchen und mehr als 13 Jahren bei Jungen sollte unter Beachtung der klinischen Parameter in Betracht gezogen werden.
Bei Mädchen ist darauf zu achten, dass vor Therapiebeginn keine Schwangerschaft vorliegt. Falls das Auftreten ei­ner Schwangerschaft während der Be­handlung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte fachme­di­zinischer Rat eingeholt werden.

Hinweis
Das Ap­pli­kationsintervall sollte 30 ± 2 Tage betragen, um ein erneutes Auftreten von Symptomen der Pubertas praecox zu vermeiden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Leuprorelin oder andere syn­thetische GnRH­-Ana­lo­ga, ge­gen Poly(glycolsäure-co-milchsäure) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le des Suspensionsmit­tels.

Bei Männern

• Nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Karzinoms.

Bei Mädchen mit Pubertas praecox vera

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.4).

• Va­gi­nal­blu­tun­gen unbekannter Ursache.

Patienten mit Blut­hoch­druck sollten sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die mit GnRH­-Agonisten, wie Leuprorelin behandelt werden, be­steht ein erhöhtes Risiko für De­pressionen (die schwerwiegend sein kön­nen). Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und im Falle auftretender Symptomatik ent­sprechend zu behandeln.

Allergische und ana­phy­laktische Reaktionen wurden bei Erwachsenen und Kindern be­ob­ach­tet. Diese beinhalten sowohl lokale Reaktionen an der Einstichstelle als auch systemische Symptome.

Nach der Markteinführung von Leu­pro­re­lin­ace­tat wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne eine Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofak­toren für Krampfanfälle, be­ob­ach­tet und berichtet.

Idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertension
Bei Patienten, die Leuprorelin erhalten, wurde über idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie (Pseudotumor ce­re­bri) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner idiopathischen in­tra­kra­ni­el­len Hypertonie, einschließlich starker oder wiederkehrender Kopf­schmerzen, Seh­stö­run­gen und Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie auftritt, sollte ein Absetzen von Leuprorelin in Betracht gezogen werden.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut
Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Leuprorelin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kön­nen. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut hin überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen auftreten, sollte Leuprorelin sofort abgesetzt und ggf. eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Sofort nach der Herstellung verwenden, da sich die Suspension nach der Rekonstitution sehr schnell absetzt.

Die Anwendung von Enantone Monats-De­pot kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Enantone-Monats-De­pot enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Zweikammerspritze, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Männer
Nach chirurgischer Kastration bewirkt Enantone Monats-De­pot keine wei­te­re Absenkung des Tes­tos­te­ronspiegels.

Wegen des kurzfristigen Anstiegs des Serumtestosteronspiegels zu Beginn der Therapie, der zu ei­ner vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann, sollten Patienten mit drohenden neurologischen Kom­plikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harn­wegs­ob­struktionen während der ersten Be­handlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.

Für die Initialphase der Be­handlung sollte die zusätzliche Gabe ei­nes geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Tes­tos­te­ronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phos­phatasen bzw. des PSA und des Serumtestosterons kontrolliert werden.

Eine Langzeit-An­dro­gendeprivationstherapie mit GnRH­-Ana­lo­ga bzw. Orchiektomie ist mit ei­nem erhöhten Risiko der Knochendemineralisierung assoziiert. Bei Risikopatienten kann dies zu ei­ner Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen (siehe Abschnitt 4.8).

Metabolische Ver­än­de­run­gen und kardiovaskuläres Risiko:

Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass die Hemmung der körpereigenen Sexualhormonproduktion, wie z. B. während ei­ner An­dro­gendeprivationstherapie, mit GnRH­-Ana­lo­ga, zu ei­ner Veränderung des Stoffwechsels (Herabsetzung der Glu­co­setoleranz oder Verschlechterung ei­nes be­ste­henden Diabetes mellitus) führt und dass ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen be­stehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Prospektive Daten bestätigten jedoch den Zusammenhang zwischen der Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga und ei­ner erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht. Diabetiker und Patienten mit erhöhtem Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Er­krankungen sollen während der Be­handlung mit Enantone Monats-De­pot ange­mes­sen überwacht werden. Zu den möglichen metabolischen Ver­än­de­run­gen, die im Zusammenhang mit GnRH­-Agonisten auftreten kön­nen, zählt auch eine Fettlebererkrankung.

Eine An­dro­gendeprivationstherapie kann die QT-Zeit verlängern. Bei Patienten mit ei­ner QT-Zeitverlängerung in der Vorgeschichte oder mit ei­nem Risiko für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig QT-zeitverlängernde Arzneimit­tel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), sollte daher vor der Anwendung von Enantone Monats-De­pot für jedes Arzneimit­tel eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung inklusive des Risikos für die Entstehung von Torsade de pointes durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche
Vor der Be­handlung ist eine genaue Di­a­gno­se der idiopathischen oder neurogenen gonadotropinabhängigen Pubertas praecox notwendig.

Die individuell ein­ge­stel­lte Langzeitbehandlung mit Enantone Monats-De­pot sollte so genau wie möglich in monatlichen Abständen erfolgen. Eine ausnahmsweise Verzögerung der In­jektion von einigen Tagen (30 ± 2 Tagen) hat keinen Einfluss auf das Therapieergebnis.

Beim Auftreten von ste­rilen Abszessen an der In­jektionsstelle (häufig berichtet bei intramuskulärer In­jektion ei­ner nicht bestimmungsgemäßen hohen Dosis) kann die Resorption von Leu­pro­re­lin­ace­tat re­du­ziert sein. In diesem Fall sollten die hormonellen Parameter (Tes­tos­te­ron, Es­tra­diol) im Abstand von 2 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit progredientem Gehirntumor sollte vor Beginn der Be­handlung eine sorgfältige Nutzen-/Risikobewertung durchgeführt werden.

Während ei­ner Therapie der Pubertas praecox mit GnRH­-Ana­lo­ga kann es zu ei­ner Abnahme der Knochendichte kommen. Nach Beendigung der Be­handlung findet in aller Regel wieder eine Remineralisierung statt, so dass die Knochenmasse im jungen Erwachsenenalter nicht durch die Be­handlung beeinträchtigt zu sein scheint.

Nach Abschluss der Be­handlung entwickeln sich die Pubertätsmerkmale. Daten zur zukünftigen Fertilität liegen nur begrenzt vor. Bei den meisten Mädchen beginnt die Mens­tru­a­tion im Durchschnitt ein Jahr nach Ende der Be­handlung und ist dann in den meisten Fällen regelmäßig.

Nach Beendigung der Be­handlung mit Enantone Monats-De­pot kann es zu ei­ner Epiphysiolyse des Femurkopfes kommen. Der Grund dafür könnte eine Auflockerung der Epiphysenfuge aufgrund der geringen Östrogenkon­zentration während der Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga sein. Die gesteigerte Wachstumsgeschwindigkeit nach Beendigung der Be­handlung resultiert in ei­ner Verringerung der Scherkräfte, die für die Ver­schiebung der Epiphyse benötigt wird.
Die Knochendichte kann während der Therapie mit GnRH­-Ana­lo­ga bei Kindern mit zen­tra­ler frühzeitiger Pubertät abnehmen. Nach Beendigung der Be­handlung bleibt jedoch die Zunahme der Knochenmasse erhalten und die maximale Knochenmasse in der späten Adoleszenz scheint durch die Be­handlung nicht beeinflusst zu werden.

Zu den möglichen metabolischen Ver­än­de­run­gen, die im Zusammenhang mit GnRH­-Agonisten auftreten kön­nen, zählt auch eine Fettlebererkrankung.

Mädchen mit Pubertas praecox vera
Eine Therapie mit Enantone Monats-De­pot kann eine Schwangerschaft nicht sicher verhindern.

Nach der ersten In­jektion kann es bei Mädchen zu Hormonentzugserscheinungen in Form von Va­gi­nal­blu­tun­gen, Schmierblutungen und Ausfluss kommen. Die Ursache für Va­gi­nal­blu­tun­gen, die über die ersten beiden Monate andauern, muss abgeklärt werden.

Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln sind bisher nicht bekannt.

Männer
Da eine An­dro­gendeprivationstherapie zu ei­ner Verlängerung der QT-Zeit führen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Enantone Monats-De­pot mit anderen Arzneimit­teln, die bekanntermaßen zu ei­ner QT-Zeitverlängerung führen, oder Arzneimit­teln, die ein Risiko zur Entstehung von Torsade de pointes haben, wie Anti­ar­rhyth­mika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin, Antipsy­chotika usw., sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Enantone Monats-De­pot darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit an­ge­wendet werden
(siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4). Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der bei wenigen Patienten insbesondere zu Therapiebeginn auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die zugrundeliegende Tu­mor­er­kran­kung bedingt sein kann, kann dieses Arzneimit­tel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Männer
Anfangs kommt es regelmäßig zu ei­nem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels (Flare-Phänomen), was zu ei­ner vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann. Es kann zum Auftreten oder zu ei­ner Zunahme von Harn­wegs­ob­struktion und deren Folgen (beispielsweise Hämaturie) kommen. Bei Patienten mit ossären Metastasen kann es zu ei­ner Zunahme von Knochenschmerzen kommen. Bei Patienten mit Rückenmarkskompressionen können Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödem und Parästhesie (als neurologische Symptome) auftreten. Die Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Enantone Monats-De­pot abgesetzt werden muss.

Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei Männern

In ei­nem Einzelfall trat eine Thrombose der Arteria centralis retinae auf.

Hinweise:
Die Reaktion auf die Enantone Monats-De­pot-Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Tes­tos­te­ron, saurer Phos­phatase und PSA kontrolliert werden. So steigt der Tes­tos­te­ronspiegel bei Be­handlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während ei­nes Zeitraumes von zwei Wochen wieder ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Tes­tos­te­ronspiegel erreicht, wie sie nach ei­ner beidseitigen Orchiektomie be­ob­ach­tet werden, und die über den gesamten Be­handlungszeitraum be­stehen bleiben.

Ein Anstieg saurer Phos­phatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht.

Kinder und Jugendliche
In der Initialphase der Therapie kommt es zu ei­nem kurzfristigen Anstieg der Sexualhormonspiegel mit nachfolgendem Abfall auf Werte in den präpubertären Bereich. Aufgrund dieser pharmakologischen Wirkung können insbesondere zu Therapiebeginn Nebenwirkungen auftreten, deren Häufigkeiten bereits zu Beginn des Abschnitts 4.8 definiert wurden.

Tabelle 2. Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Hinweise:

Im Allgemeinen ist das Auftreten von vaginalen Schmierblutungen im wei­te­ren Be­handlungsverlauf (nach ei­ner möglichen Entzugsblutung im ersten Be­handlungsmonat) als Zeichen ei­ner möglichen Unterdosierung zu werten. Das Ausmaß der hypo­physären Suppression sollte dann mit­tels GnRH­-Test abgeklärt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht be­ob­ach­tet. Im Falle ei­ner Überdosierung sollten die Patienten genau überwacht sowie symptomatisch und supportiv behandelt werden.

Männer
Selbst bei Ver­ab­rei­chung von Dosen bis zu 20 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Ap­pli­kation von 1 mg oder monatlicher Ap­pli­kation von 3,75 mg unterschieden, gefunden werden.

Kinder und Jugendliche
In den USA kamen in klinischen Studien Dosierungen von 7,5 mg bis 22,5 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat als De­pot pro Monat zum Einsatz. Andere bzw. neue systemische Nebenwirkungen, die sich von denen nach monatlicher Ap­pli­kation von 3,75 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat als De­pot unterschieden, wurden nicht gefunden.

4.10 Missbrauch und Abhängigkeit

Das Risiko ei­ner Abhängigkeit ge­genüber Leu­pro­re­lin­ace­tat ist sehr gering, da die Ap­pli­kation nur durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal erfolgt. Ein Missbrauch von Leu­pro­re­lin­ace­tat würde die endogene Produktion von Sexualhormonen unterdrücken.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: GnRH­-Ana­lo­ga
ATC-Code: L02AE

Leu­pro­re­lin­ace­tat, der Wirkstoff von Enantone Monats-De­pot, ist ein syn­the­ti­sches Nonapeptid-Analogon des natürlich vor­kom­men­den hypothalamischen Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormons (GnRH­). Dieses Peptid hat durch seine erhöhte Resistenz ge­genüber Peptidasen eine längere Halbwertzeit und ist durch seine erhöhte Bindungsaffinität zum GnRH­-Rezeptor 80- bis 100-mal potenter als natürlich vorkommendes GnRH­.

Die Ap­pli­kation von Leu­pro­re­lin­ace­tat bei Tieren und Men­schen führt zu ei­nem Anstieg der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen GnRH­, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blo­ckiert das auch als GnRH­-Agonist bezeichnete Leu­pro­re­lin­ace­tat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH­-Re­zep­tor­en der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach ei­ner initialen, kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung ("down regulation"). Als Folge kommt es zu ei­ner reversiblen hypo­physären Suppression der Go­na­do­tro­pin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Es­tra­diol (E₂)- bzw. Tes­tos­te­ron-Spiegel.
Diese Wirkweise wurde in Tierversuchen und klinischen Studien nachgewiesen.

Männer
Es kommt zu ei­ner Senkung des Tes­tos­te­ronspiegels und damit zu ei­ner Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron - gebildet durch Reduktion von Tes­tos­te­ron in den Prostatazellen - nor­mal­erweise stimuliert wird.

Die kontinuierliche Ap­pli­kation von Leu­pro­re­lin­ace­tat führt zu ei­ner Abnahme der Anzahl und/oder der Emp­find­lichkeit (sogenannte "down regulation") der in der Hypophyse vorhandenen Re­zep­tor­en und in der Folge zum Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Tes­tos­te­ronspiegel wird dabei innerhalb von 2 bis 4 Wochen in den Kastrationsbereich abgesenkt.

Auch in Tierversuchen konnte die antiandrogene Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.

Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die monatliche Be­handlung mit Enantone Monats-De­pot nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Go­na­do­tro­pinfreisetzung.

Beim Mann bewirkt die subkutane Ver­ab­rei­chung von Enantone Monats-De­pot einen anfänglichen Anstieg von LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon), gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Tes­tos­te­ron und Dihydrotestosteron.
Da in Einzelfällen in den ersten drei Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes be­ob­ach­tet wurde, ist bei Männern mit Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.

Die Langzeittherapie mit Enantone Monats-De­pot bewirkt bei allen Patienten eine Senkung der LH- und FSH-Spiegel; es werden beim Mann An­dro­genspiegel erreicht, wie sie nach ei­ner beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist zwei bis drei Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Be­handlungszeitraum manifest. Aus diesem Grund kann auch mit Enantone Monats-De­pot die Hormonempfindlichkeit ei­nes Prostatakarzinoms und der mögliche therapeutische Wert ei­ner Orchiektomie geprüft werden. Gegebenenfalls kann die Orchiektomie durch die monatliche Gabe von Enantone Monats-De­pot ersetzt werden. In der pivotalen Zulassungsstudie verblieben nach 6- bis 9-monatiger Therapie mit Enantone Monats-De­pot die medianen Tes­tos­te­ronspiegel der Patienten zu 96% im Kastrationsbereich. Kastrationsspiegel für Tes­tos­te­ron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leu­pro­re­lin­ace­tat über fünf Jahre gehalten werden.

Klinische Wirk­samkeit
In ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten Phase III Studie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat wurden 263 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T₃ - T₄ oder pT₃, N₀, M₀ ausgewertet. Eine Kombination aus Strahlentherapie mit ei­ner Langzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie über 3 Jahre erhielten 133 Patienten und eine alleinige dreijährige An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat 130 Patienten.
Basierend auf den ASTRO (Phoenix) Kriterien lag das 5-Jahres-Progressionsfreie Überleben bei 60,9 % (64,7 %) in der Kombinationstherapie im Vergleich zu 8,5 % (15,4 %) in der Grup­pe mit alleini­ger Hormontherapie [p = 0,0001; (p = 0,0005)]. Entsprechend den ASTRO Kriterien lag das Progressionsrisiko 3,8-mal höher in der Grup­pe mit alleini­ger Hormontherapie (95 % KI [2,17; 6,49]).
Die mediane klinische oder biochemische progressionsfreie Überlebenszeit nach ASTRO Definition lag bei 641 Tagen (95 % KI [626; 812]) in der Grup­pe mit alleini­ger An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie und bei 2.804 Tagen (95 % KI [2.090; -]; p < 0,0001) in der Grup­pe mit Kombinationstherapie. Es ergaben sich wei­te­re statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich ei­ner lokoregionalen Progression [HR 3,6 (95 % KI [1,9; 6,8]; p < 0,0001)], metastatischer Progression (p < 0,018) und metastasenfreiem Überleben (p = 0,018) für die Grup­pe mit Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie.
Die Ergebnisse dieser Studie konnten zeigen, dass eine 3-jährige An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat in Kombination mit Strahlentherapie der alleinigen 3-jährigen An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat überlegen ist.
Die kombinierte An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit GnRH­–Ana­lo­ga war auch ei­ner alleinigen Strahlentherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom überlegen, wie die folgende Studie belegt.
In die ran­do­mi­sier­te RTOG 85-31 Studie wurden 977 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T1-T3 mit Lymphknotenmetastasen, Kapseldurchbruch der Prostata oder Penetration des Prostatakarzinoms in die Sa­menbläschen aufgenommen. Eine Kombination aus Strahlentherapie mit ei­ner Langzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Go­se­re­lin erhielten 488 Patienten und eine alleinige Strahlentherapie 489 Patienten. Wie die Studienergebnisse zeigen, war die kombinierte An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Strahlentherapie der alleinigen Strahlentherapie überlegen. Das 10-Jahres-Progressionsfreie-Überleben lag bei 37 % ge­genüber 23 % (p < 0,001), das Progressionsfreie-Überleben mit ei­nem PSA-Wert < 1,5 ng/ml lag bei 31 % ge­genüber 9 % (p < 0,0001), lokale Re­zi­dive traten bei 23 % ge­genüber 38 % auf (p < 0, 0001) und eine Metastasen-bedingte Progression trat bei 24 % ge­genüber 39 % auf (p < 0,0001). Das Gesamtüberleben lag bei 49 % ge­genüber 39 % (p = 0,002) und die krankheitsspezifische Mortalität lag bei 16 % ge­genüber 22 % (p = 0,0052).
Die Überlegenheit für die An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit GnRH­-Ana­lo­ga in Kombination mit ei­ner Strahlentherapie im Vergleich zu ei­ner alleinigen Strahlentherapie bei lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird durch die folgende Studie belegt.
Die ran­do­mi­sier­te Phase III Studie RTOG 94-08 wurde bei Patienten mit lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom im Stadium T1b, T1c, T2a oder T2b und ei­nem PSA-Wert ≤10 ng/ml durchgeführt. Die Subpopulation der Patienten mit mittlerem Risikoprofil, definiert als ein Gleason-Score von 7 oder ein Gleason-Score ≤ 6 in Verbindung mit ei­nem PSA-Wert von > 10 ng/ml bis 20 ng/ml oder das klinische Tumorstadium T2b umfasste in der Grup­pe mit Kurzzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie über 4 Monate, zwei Monate vor und zwei Monate überlappend mit der Strahlentherapie 524 Patienten und in der Grup­pe mit alleini­ger Strahlentherapie 544 Patienten. In der Subpopulation mit mittlerem Risikoprofil war die Grup­pe der kombinierten Be­handlung aus An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat oder Go­se­re­lin und Strahlentherapie der Patientengruppe mit alleini­ger Strahlentherapie überlegen. Das Gesamtüberleben lag nach 10 Jahren bei 61 % ge­genüber 54 % [Hazard Ratio 1,23, 95 % KI (1,02 - 1,49; p = 0,03)]. Die krankheitspezifische Mortalität lag bei 3 % ge­genüber 10 % [Hazard Ratio 2,49, 95 % KI (1,50 - 4,11; p = 0,004)] und die biochemische Progression bei 28 % ge­genüber 45 % [Hazard Ratio 1,79, 95 % KI (1,45 - 2,21; p < 0,001)].

Der Nachweis für den Einsatz bei lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH­-Ana­lo­ga einschließlich Leu­pro­re­lin­ace­tat. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al., JAMA 2004), die alle den Vorteil der Kombination von GnRH­-Ana­lo­ga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare Differenzierung zwischen den Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokales Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.
Klinische Daten haben gezeigt, dass Strahlentherapie gefolgt von 3 Jahren An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie ge­genüber Strahlentherapie gefolgt von 6 Monaten An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie vorzuziehen ist. Die in me­di­zi­ni­schen Leitlinien empfohlene Dauer der An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie bei Patienten mit T3 bis T4 Tumoren, die eine Strahlentherapie erhalten, beträgt 2 bis 3 Jahre.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Kombination mit Enzalutamid (ARCHES-Studie)
In die ARCHES-Studie wurden 1150 Patienten mit mHSPC eingeschlossen, welche im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden, um eine Be­handlung mit Enzalutamid plus An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie oder Placebo plus An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie war definiert als LHRH-Analogon oder bilaterale Orchiektomie) zu erhalten. Die Patienten erhielten 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 574) oder Placebo (N = 576).
Das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), basierend auf ei­ner unabhängigen zen­tra­len Bewertung, war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten objektiven Nachweis ei­ner radiologischen Krankheitsprogression oder bis zum Tod (aufgrund jeglicher Ursache vom Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung bis zu 24 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation), je nachdem, was zuerst eintrat. Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos ei­nes rPFS-Er­eignisses um 61 % [HR = 0,39 (95 %-KI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Übereinstimmende rPFS-Ergebnisse wurden be­ob­ach­tet bei Patienten mit hoher oder nied­ri­ger Tumorlast und Patienten mit oder ohne vorherige Chemotherapie mit Docetaxel.

Tabelle 3. Zusammenfassung der Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten, die im Rahmen der ARCHES-Studie entweder mit Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden (Intent-to-Treat-Analyse)

Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zur PSA-Progression, die Zeit bis zum Beginn ei­ner neuen antineoplastischen
Therapie, die Rate nicht nachweisbarer PSA-Werte (Rückgang auf < 0,2 μg/l) und die objektive Ansprechrate (RECIST 1.1 laut unabhängiger Bewertung). Für all diese sekundären Endpunkte wurden statistisch signifikante Verbesserungen für mit Enzalutamid behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo gezeigt.
Ein wei­te­rer wichtiger in der Studie beurteilter sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Bei der zuvor geplanten abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens, die nach 356 be­ob­ach­teten Todesfällen durchgeführt wurde, zeigte sich eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos um 34 % in der Grup­pe, die zur Be­handlung mit Enzalutamid randomisiert worden war, im Vergleich zu der Grup­pe, die zur Be­handlung mit Placebo randomisiert worden war [HR = 0,66, (95 %-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das Gesamtüberleben wurde in beiden Be­handlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate.

Kombination mit Apalutamid (TITAN-Studie)
Die TITAN-Studie war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte, multinationale, multizentrische klinische Studie, in der 1 052 mHSPC-Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Sie erhielten entweder einmal täglich 240 mg Apalutamid oral (n = 525) oder einmal täglich Placebo (n = 527). Alle Patienten mussten mindestens eine Knochenmetastase in der Technetium ^{99 m} Skelettszintigraphie aufweisen. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn nur isolierte Lymphknoten- oder Viszeralmetastasen (z. B. Le­ber oder Lunge) vorlagen. Alle Patienten in der TITAN-Studie erhielten begleitend ein GnRH­-Analogon oder hatten sich zuvor ei­ner bilateralen Orchiektomie unterzogen. Etwa 11 % der Patienten erhielten zuvor eine Be­handlung mit Docetaxel (maximal 6 Zyklen, letzte Dosis ≤ 2 Monate vor Ran­do­mi­sie­rung und anhaltendes Ansprechen). Die co-primären Wirk­samkeitsendpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiografisch progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Die Ergebnisse für die Wirk­samkeit in der TITAN-Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4. Zusammenfassung der Ergebnisse zur Wirk­samkeit für die Intent-to-treat mHSPC Population (TITAN-Studie)

Eine konsistente Verbesserung des rPFS wurde über alle Subgruppen hinweg be­ob­ach­tet, einschließlich bei Patienten mit hoher oder nied­ri­ger Tumorlast (high- or low-volume disease), Metastasierungsstadium bei der Di­a­gno­se (M0 oder M1), vorheriger Anwendung von Docetaxel (Ja vs Nein), Alter (< 65, ≥ 65 oder ≥ 75 Jahre), PSA-Wert bei Baseline oberhalb des Medians (Ja oder Nein) und Anzahl der Knochenmetastasen (≤ 10 oder > 10).
Eine konsistente Verbesserung des OS wurde über alle Subgruppen hinweg be­ob­ach­tet, einschließlich bei Patienten mit hoher oder nied­ri­ger Tumorlast (high- or low-volume disease), Metastasierungs-stadium bei der Di­a­gno­se (M0 oder M1) und Gleason-Score bei Di­a­gno­se (≤ 7 vs. > 7).

Kombination mit Darolutamid und Docetaxel (ARASENS-Studie)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel wurden in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (ARASENS) bei Patienten mit mHSPC beurteilt. Insgesamt wurden 1306 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten oral zweimal täglich entweder 600 mg Darolutamid (n = 651) oder passendes Placebo (n = 655), zusammen mit 75 mg/m² Docetaxel für 6 Zyklen. Die Be­handlung mit Darolutamid oder Placebo wurde fortgeführt bis ei­nes der folgenden Er­eignisse eintrat: symptomatische progrediente Er­krankung, Änderung der anti-neoplastischen Therapie, nicht akzeptable toxische Wirkung, Tod oder Absetzen der Be­handlung.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Tabelle 5. Wirk­samkeitsergebnisse aus der ARASENS-Studie

Die folgenden sekundären Wirk­samkeitsendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der Patienten im Darolutamid+Docetaxel-Arm im Vergleich zu Patienten im Placebo+Docetaxel-Arm: Zeit bis zum Auftreten ei­nes kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (medianes NE vs. 19,1 Monate; HR = 0,357, p < 0,0001); Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelettereignis (medianes NE vs. NE Monate; HR = 0,712, p = 0,0081); Zeit bis zum Beginn ei­ner nachfolgenden antineoplastischen Chemotherapie (medianes NE vs. 25,3 Monate; HR = 0,388, p < 0,0001); Zeit bis zur Schmerzprogression (medianes NE vs. 27,5 Monate; HR = 0,792, p = 0,0058); symptomatische skelettereignisfreie Überlebenszeit (Median 51,2 vs. 39,7 Monate; HR = 0,609, p < 0,0001).

Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon für Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Prostatakarzinom (Studie 3011)
In die Studie 3011 wurden Patienten eingeschlossen, die maximal 3 Monate vor Ran­do­mi­sie­rung neu mit mHSPC diagnostiziert wurden und Hochrisiko-Prognosefak­toren aufwiesen. Hochrisiko-Prognose war definiert als Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofak­toren: (1) Gleason-Score von ≥8; (2) Vorliegen von mindestens 3 Läsionen in der Knochenszintigraphie; (3) Vorliegen von mess­ba­ren viszeralen Metastasen (ausgeschlossen Lymphknotenbefall). Im aktiven Arm wurde Ab­ira­te­ron­ace­tat in ei­ner Dosierung von 1000 mg täglich in Kombination mit nied­rig dosiertem Pred­ni­son 5 mg einmal täglich zusätzlich zur ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) gegeben. Letztere ent­sprach der Standardbehandlung. Patienten im Kontroll-Arm erhielten ADT und Placebo für sowohl Ab­ira­te­ron­ace­tat als auch Pred­ni­son. Das mediane Alter der in Studie 3011 (n = 1199) eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre.
Co-primare Wirk­samkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und radiographisch progressionsfreies Überleben (radiographic progression free survival, rPFS). Neben den co-primären Endpunkten wurde auch der Nutzen anhand fol­gen­der Faktoren beurteilt: Zeit bis zum nächsten skelettalen Er­eignis (skele­tal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zum Beginn ei­ner Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression.
Radiographisch progressionsfreies Überleben war definiert als Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Auftreten ei­ner radiographischen Progression oder zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.

Es wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6. Radiographisch progressionsfreies Überleben – Stratifizierte Analyse, Intent-To-Treat-Population (Studie PCR3011)

Im Vergleich zu Placebo plus ADT war eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) zugunsten von AA-P plus ADT mit ei­ner 34%igen Reduktion des Risikos zu versterben zu beobachten (HR = 0,66; 95 % KI: 0,56; 0,78; p < 0,0001), (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7. Gesamtüberleben der Patienten, die entweder mit Abirateron oder mit Placebos in Studie PCR3011 behandelt wurden (Intent-to-Treat Analyse)

Kombination mit Docetaxel (STAMPEDE- und CHAARTED-Studie)

STAMPEDE-Studie
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Docetaxel mit gleichzeitiger Anwendung des Be­handlungsstandards (An­dro­gendeprivationstherapie) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem hormonsensitiven Hochrisiko-Prostatakarzinom oder mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, multi-Arm multi-Stage (MAMS) Studie mit ei­nem Phase-II/III-Studiendesign (STAMPEDE – MRC PR08) untersucht. Insgesamt wurden 1776 männliche Patienten in die folgenden Be­handlungsarme randomisiert:

— Be­handlungsstandard + Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen über 6 Zyklen,
— Be­handlungsstandard allein.

Zur Anwendung von Docetaxel wurden kontinuierlich 5 mg Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht. Von den 1776 ran­do­mi­sier­ten Patienten hatten 1086 (61 %) eine metastasierte Er­krankung, von denen 362 Patienten auf Docetaxel in Kombination
mit Be­handlungsstandard randomisiert wurden und 724 Patienten den Be­handlungsstandard allein erhielten.
Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom war das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Grup­pe signifikant länger im Vergleich zu der Grup­pe, die nur den Be­handlungsstandard erhielt. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zum Be­handlungsstandard verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 19 Monate (HR = 0,76; 95 % KI = 0,62 – 0,92; p = 0,005).
Die Wirk­samkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Be­handlungsarm ge­genüber dem Kontrollarm für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 8. Wirk­samkeit von Docetaxel in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon und dem Be­handlungsstandard bei der Be­handlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (STAMPEDE)

CHAARTED-Studie
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Docetaxel zu Beginn ei­ner An­dro­gendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Phase-III-Studie (CHAARTED) untersucht.
Insgesamt wurden 790 männliche Patienten in die beiden Be­handlungsgruppen randomisiert.
— ADT + Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen über 6 Zyklen mit Beginn der ADT
— ADT allein
Das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Grup­pe war signifikant länger als in der Grup­pe mit ADT allein. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zur An­dro­gendeprivationstherapie verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 13,6 Monate (HR = 0,61, 95 % KI = 0,47 – 0,80, p = 0,0003).

Die Wirk­samkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Be­handlungsarm ge­genüber dem Kontrollarm sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 9. Wirk­samkeit von Docetaxel und ADT bei der Be­handlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (CHAARTED)

Nicht metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Kombination mit Enzalutamid (PROSPER-Studie)
Die PROSPER-Studie schloss 1401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (definiert als LHRH Analogon oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Anti­gens (Prostate Specific Anti­gen Doubling Time, PSADT) von ≤ 10 Monate, einen PSA-Wert von ≥ 2 ng/ml und die Bestätigung ei­ner nicht metastasierten Er­krankung mit­tels ei­ner verblindeten unabhängigen zen­tra­len Bewertung aufweisen.
Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Enzalutamid in ei­ner Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 933) oder Placebo (N = 468). Die Patienten wurden nach der PSADT (< 6 Monate oder ≥ 6 Monate) und der Anwendung von gezielt in den Knochen wirkenden Arzneimit­teln (ja oder nein) stratifiziert.
Das metastasenfreie Überleben (MFS) war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit ab der Ran­do­mi­sie­rung bis zu radiologischer Progression oder Tod innerhalb von 112 Tagen nach Absetzen der Be­handlung ohne Nachweis ei­ner radiologischen Progression, je nachdem, was zuerst eintrat. Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit bis zur ersten Anwendung ei­ner neuen antineoplastischen Therapie (TTA) und Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur Anwendung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie und Chemotherapie-freies Überleben.
Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos von radiologischer Progression oder Tod um 71 % [HR = 0,29 (95 %-KI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Das mediane MFS betrug 36,6 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 14,7 Monate (95 %-KI: 14,2; 15,0) im Placebo-Arm (siehe Tabelle 10).

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos ei­ner PSA-Progression um 93 % [HR = 0,07 (95 %-KI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 3,9 Monate (95 %-KI: 3,8; 4,0) im Placebo-Arm.
Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verzögerung der Zeit bis zur ersten Anwendung ei­ner neuen antineoplastischen Therapie [HR = 0,21 (95 %-KI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Die mediane Zeit bis zur ersten Anwendung ei­ner neuen antineoplastischen Therapie betrug 39,6 Monate (95 %-KI: 37,7; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 17,7 Monate (95 %-KI: 16,2; 19,7) im Placebo-Arm.

Tabelle 10. Zusammenfassung der Wirk­samkeitsergebnisse in der PROSPER-Studie
(Intent-to-Treat-Analyse)

Kombination mit Apalutamid (SPARTAN-Studie)
Insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC wurden 2:1 randomisiert und erhielten in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden klinischen Studie (Studie ARN-509-003) entweder Apalutamid oral in ei­ner Dosis von 240 mg einmal täglich in Kombination mit ei­ner An­dro­gendeprivationstherapie (ADT) (medikamentöse Kastration oder vorherige chirurgische Kastration) oder Placebo mit ADT. Die eingeschlossenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des Prostataspezifischen Anti­gens (PSADT) von ≤ 10 Monaten. Daher wurde bei ihnen ein hohes Risiko für eine unmit­telbar drohende Metastasierung und Tod aufgrund von Prostatakrebs angenommen. Alle nicht chirurgisch kastrierten Studienteilnehmer erhielten während der Studie durchgängig eine fortlaufende ADT. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht als Grund für einen Be­handlungsabbruch verwendet.
Primärer Endpunkt war metastasenfreies Überleben (metastasis-free survival, MFS), definiert als Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises von BICR-bestätigten Fernmetastasen in Knochen oder Weichteilen oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Be­handlung mit Apalutamid verbesserte das metastasenfreie Überleben signifikant. Apalutamid verminderte das relative Risiko für Fernmetastasen oder Tod im Vergleich zu Placebo um 70 % (HR = 0,30; 95 %-KI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Das mediane MFS betrug 41 Monate unter Apalutamid und 16 Monate unter Placebo.
Unter Apalutamid wurde eine konsistente Verbesserung des MFS für alle vordefinierten Subgruppen be­ob­ach­tet, wie Alter, ethnische Zugehörigkeit, Region, Lymphknotenstatus, Anzahl der früheren Hormontherapien, PSA-Wert bei Baseline, PSA-Verdopplungszeit, ECOG-Status bei Baseline und Anwendung von osteoprotektiven Wirk­stof­fen.
Unter Berücksichtigung aller Daten zeigten die mit Apalutamid und ADT behandelten Studienteilnehmer ge­genüber den allein mit ADT Behandelten eine signifikante Verbesserung bei den folgenden sekundären Endpunkten: Zeit bis zur Metastasierung (HR = 0,28; 95 %-KI: 0,23; 0,34; p < 0,0001); progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) (HR = 0,30; 95 %-KI: 0,25; 0,36; p < 0,0001); Zeit bis zur symptomatischen Progression (HR = 0,57; 95 %-KI: 0, 44; 0,73; p < 0,0001); Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR = 0,78; 95 %-KI: 0,64; 0,96; p = 0,0161) und Zeit bis zur Einleitung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95 %-KI: 0,49, 0,81; p = 0,0002).
Bei ei­nem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 52,0 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die Be­handlung mit Apalutamid das Risiko zu versterben im Vergleich zu Placebo signifikant um 22 % re­du­zierte (HR = 0,784; 95 %-KI: 0,643, 0,956; 2-seitiges p = 0,0161). Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 73,9 Monate im Apalutamid-Arm und 59,9 Monate im Placebo-Arm. Das vorab festgelegte Signifikanzniveau (p ≤ 0,046) wurde überschritten und statistische Signifikanz erreicht. Diese Verbesserung zeigte sich, obwohl 19 % der Patienten im Placebo-Arm Apalutamid als Folgetherapie erhielten.
Die Be­handlung mit Apalutamid re­du­zierte das Risiko für die Einleitung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie signifikant um 37 % im Vergleich zu Placebo (HR = 0,629; 95 %-KI: 0,489, 0,808; p = 0,0002) und zeigte damit eine statistisch signifikante Verbesserung für Apalutamid im Vergleich zu Placebo. Die mediane Zeit bis zur Einleitung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie wurde für beide Be­handlungsarme nicht erreicht.
Das PFS-2, definiert als die Zeit bis zum Tod oder Fortschreiten der Er­krankung durch PSA, radiographische oder symptomatische Progression unter oder nach der ersten Folgetherapie war bei mit Apalutamid behandelten Studienteilnehmern im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten länger. Die Ergebnisse zeigten eine 44%ige Reduktion des PFS-2-Risikos unter Apalutamid im Vergleich zu Placebo (HR = 0,565, 95 %-KI: 0,471, 0,677; p < 0,0001).

Kombination mit Darolutamid (ARAMIS-Studie)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Darolutamid wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht-metastasiertem (beurteilt mit­tels konventioneller CT-, Knochenscan- oder MRT-Aufnahmen) kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit ei­ner Verdopplungszeit des prostataspezifischen Anti­gens (PSADT) von ≤ 10 Monaten beurteilt. Alle Patienten erhielten begleitend ein Luteinisierendes-Hormon-Re­leas­ing-Hormon (LHRH)-Analogon oder hatten sich zuvor ei­ner bilateralen Orchiektomie unterzogen.
Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn während der An­dro­gendeprivationstherapie nach dem Nadir in mindestens 1-wöchigen Abständen drei ansteigende Werte für das Prostataspezifische Anti­gen (PSA) festgestellt wurden, der PSA-Spiegel beim Screening ≥ 2 ng/ml und der Kastrationsspiegel für Tes­tos­te­ron im Serum < 1,7 nmol/l betrug.
Insgesamt erhielten 1509 Patienten, randomisiert im Verhältnis 2:1, entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n = 955) oder Placebo (n = 554). Patienten mit Beckenlymphknoten von < 2 cm Größe in der kurzen Achse unterhalb der Aortenbifurkation konnten in die Studie aufgenommen werden. Das Vorliegen oder Fehlen von Metastasen wurde durch eine unabhängige zen­tra­le radiologische Beurteilung festgestellt. Eingeschlossen in diese Analysen waren 89 Patienten, bei denen retrospektiv Metastasen zu Studienbeginn identifiziert wurden. Die Ran­do­mi­sie­rung war nach PSADT (≤ 6 Monate oder > 6 Monate) und Anwendung ei­ner zielgerichteten Therapie ge­gen Osteoklasten bei Studieneintritt (ja oder nein) stratifiziert.
Die Be­handlung mit Darolutamid führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner Verbesserung des MFS (siehe Tabelle 11). Die Ergebnisse zu MFS stimmten über alle Subgruppen der Patienten hinweg überein, unabhängig von PSADT, vorheriger Anwendung von Osteoprotektiva oder lokoregionärer Er­krankung. Weitere Subgruppen mit einheitlichen MFS-Ergebnissen waren PSA-Ausgangswert, Gleason-Score bei Di­a­gno­se, Alter, geographische Region, ECOG-PS-Ausgangswert, ethnische Zugehörigkeit und Anzahl vorheriger Hormontherapien.

Tabelle 11. Wirk­samkeitsergebnisse aus der ARAMIS-Studie

Die Be­handlung mit Darolutamid führte zu ei­nem längeren progressionsfreien Überleben (PFS; Median 36,8 vs. 14,8 Monate; HR = 0,380; nominaler p-Wert < 0,000001) und ei­ner längeren Zeit bis zur PSA-Progression (Median 29,5 Monate vs. 7,2 Monate; HR = 0,164; nominaler p-Wert < 0,000001). Über alle Überlebensparameter (MFS, OS und PFS) hinweg wurde eine konsistente Wirkung be­ob­ach­tet. Patienten, die in der ARAMIS-Studie (Doppelblindzeit) Darolutamid erhielten, zeigten eine signifikant höhere bestätigte PSA-Ansprechrate (definiert als Reduktion um ≥ 50 % ge­genüber dem Ausgangswert) als Patienten, die Placebo erhielten: 84,0 % vs. 7,9 % (Differenz = 76,1 %; p < 0,000001) (nominaler p-Wert, nur zur Information).

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)
In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen ei­ner zusätzlichen Wirkstoffgabe, wie et­wa In­hi­bi­toren der An­dro­gensynthese (z. B. Ab­ira­te­ron­ace­tat), An­dro­gen-Rezeptor-In­hi­bi­toren (z. B. Enzalutamid), Taxane (z. B. Docetaxel oder Ca­ba­zi­ta­xel), PARP-In­hi­bi­toren (z.B. Ola­pa­rib), oder Strahlentherapeutika (z. B. Radium-223, ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617) zusätzlich zu GnRH­-Agonisten, wie Leu­pro­re­lin­ace­tat gezeigt werden.

Kinder und Jugendliche
Es kommt zu ei­ner reversiblen Suppression der hypo­physären Go­na­do­tro­pin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Es­tra­diol (E₂)- bzw. Tes­tos­te­ronspiegel auf Werte in den präpubertären Bereich. Diese Wirkung bleibt während der Be­handlung be­stehen und geht nach Beendigung wieder zurück.
Bei Patientinnen, die bereits vor Therapiebeginn postmenarchal sind, kommt es nach Be­handlungsbeginn zu ei­ner Entzugsblutung und im wei­te­ren Verlauf der Therapie sistieren die Blutungen.
Es lassen sich die folgenden therapeutischen Wirkungen zeigen:

• Suppression der basalen und stimulierten Go­na­do­tro­pin­spie­gel auf präpubertäres Niveau.

• Suppression erhöhter Sexualhormonspiegel auf präpubertäres Niveau, prämature Mens­tru­a­tionen werden gestoppt.

• Stopp oder Verminderung der somatischen Pubertätsentwicklung (Tan­ner-Stadien).

• Angleichung/Normalisierung des Verhältnisses von tatsächlichem Alter zu Knochenalter.

• Prävention ei­ner beschleunigten Zunahme des Knochenalters.

• Abnahme bis zur Normalisierung der pathologisch erhöhten Wachstums-Geschwindigkeit.

• Zunahme der finalen Körpergröße.

Das Ergebnis der Be­handlung ist eine Unterdrückung der pathologisch vorzeitig ak­ti­vierten Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse ent­sprechend ei­ner altersgemäßen pubertären Entwicklung.

Klinische Wirk­samkeit
In ei­ner klinischen Langzeitstudie an Kindern, die mit Leu­pro­re­lin­ace­tat in Dosen bis zu 15 mg pro Monat über > 4 Jahre behandelt wurden, wurde bei Be­handlungsende eine Wiederaufnahme der pubertären Entwicklung be­ob­ach­tet. Follow-up Untersuchungen an 20 weib­li­chen Probanden zeigten bei 80 % eine normale Zyklustätigkeit im Erwachsenenalter und 12 Schwangerschaften in 7 von 20 Probanden einschließlich Mehrlingsschwangerschaften bei 4 Probandinnen.

Freisetzung
Der Wirkstoff Leu­pro­re­lin­ace­tat wird nach In­jektion der De­potsuspension Enantone Monats-De­pot kontinuierlich aus dem Co­po­ly­mer, be­ste­hend aus Gly­col­säu­re und Milch­säu­re im Verhältnis 1:3, über den Zeitraum von ei­nem Monat freigesetzt. Das Co­po­ly­mer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Männer
Resorption
Die Abbildung 1 zeigt die Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Ap­pli­kation von Enantone Monats-De­pot bei Prostatakrebspatienten. Innerhalb von 1 Stunde werden maximale Serumspiegel von 13 ng/ml erreicht. Plateauwerte von ca. 0,5 ng/ml liegen bis 35 Tage nach der letzten Ap­pli­kation vor.

Abb. 1: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Ap­pli­kation von 3,75 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat bei Prostatakrebspatienten als Enantone Monats-De­pot

Verteilung
Die durchschnittliche ter­mi­na­le Halbwertzeit beträgt 3,6 h. Bei Prostatakrebspatienten beträgt das Verteilungsvolumen von Leuprorelin 36 l, die to­tale Clearance liegt bei 139,6 ml/min.

Metabolisierung
Bei Untersuchungen an Ratten und Hunden wurde gezeigt, dass ¹⁴C-markiertes Leuprorelin zu kleinen inaktiven Peptiden abgebaut wird, welche später katabolisiert werden. Die Plasmakon­zentration vom Hauptmetaboliten M-I wurde bei 5 Prostatakrebspatienten 2 bis 6 h nach der Ap­pli­kation erreicht und lag bei bis zu 6 % der maximalen Stammkon­zentration des Arzneimit­tels. Eine Woche nach Ap­pli­kation lag die durchschnittliche Plasmakon­zentration von M-I bei bis zu 20 % der durchschnittlichen Leuprorelinkon­zentration.

Ausscheidung und Elimination
Bei zwei untersuchten Prostatakrebspatienten lag die prozentuale Harnausscheidung von unveränderten Leuprorelin 28 Tage nach der Ap­pli­kation bei 2,9 % und bei sei­nem Hauptabbauprodukt M-I bei 1,5 %.

Bei wiederholter Gabe kommt es zu ei­ner anhaltenden Senkung des Tes­tos­te­ronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Tes­tos­te­ronspiegel wie nach erstmaliger In­jektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Bioverfügbarkeit
In Prostatakrebspatienten berechnet sich die Bioverfügbarkeit von 98 % bei 3,75 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat durch den Vergleich mit der AUC ei­ner i.v. Gabe von 1 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat.

Kinder und Jugendliche
Die Abbildung 2 zeigt die Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Ap­pli­kation von Leu­pro­re­lin­ace­tat in ei­ner Dosierung von 30 μg/kg Körpergewicht. 1 Stunde nach der Ap­pli­kation werden maximalen Serumspiegel von 7,81 ± 3,59 ng/ml erreicht. Die Serumspiegel sinken nach dem ersten Tag der Ap­pli­kation rapide auf 0,15 ± 0,06 ng/ml und bleiben ab dem dritten Tag für 4 Wochen bei 0,07 ng/ml Die AUC_0-672 beträgt 105,78 ± 52,40 ng∙h/ml.

Abb. 2:Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Ap­pli­kation von 30 µg/kg Körpergewicht
Leu­pro­re­lin­ace­tat als De­pot bei Kindern und Jugendlichen mit CPP (n = 6, Mittelwert ± SD)

Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion/Le­berfunktion
Bei Patienten mit ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion (Krea­tininwert 1,4 ml bis 2 mg/dl) ist der Leuprorelinserumspiegel wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tininwert > 2 mg/dl) wurden nach Gabe von Enantone Monats-De­pot teil­weise hö­he­re Leuprorelinserumspiegel ge­mes­sen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion zeigten sich keine Auswirkungen auf den Leuprorelinserumspiegel.

Akute Toxizität (LD₅₀)
Die aku­te Toxizität der De­potzubereitung wurde bei männlichen und weib­li­chen Mäusen und Ratten in vier Ap­pli­kationsformen (i.p., i.m., s.c., p.o.) untersucht.
Bis zu Dosen von 2 000 bzw. 5 000 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat De­pot wurden keine Todesfälle be­ob­ach­tet.

Toxizität bei wiederholter Gabe
Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten und Hunden über 13 Wochen (subkutane oder intramuskuläre In­jektion von bis zu 8 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat/kg KG pro Woche) und über 12 Monate (subkutane Ap­pli­kation bis zu 32 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat/kg KG pro Monat) durchgeführt.

Bei allen Dosierungen (die nied­rigste getestete Dosis betrug 0,8 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat/kg KG pro Monat) kam es zu lokalen Hautläsionen an der In­jektionsstelle und zu atrophischen Ver­än­de­run­gen an den Reproduktionsor­ganen. Bei der Ratte traten bei allen Dosierungen Vakuolen in Le­berzellen und in den tubulären Epithelzellen der Niere auf. Die Ver­än­de­run­gen an den Reproduktionsor­ganen sind aufgrund der endokrinologischen Wirkungen der Substanz zu erklären.

Karzinogenität, Mutagenität, Beeinflussung der Fertilität

Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien wurden über zwei Jahre an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei Ratten zeigte sich eine dosis­ab­hängige Zunahme von gutartigen Hypophysenhyperplasien und gutartigen Hypo­phy­sen­ade­no­men. Diese Befunde traten nach täglicher subkutaner Ap­pli­kation bei Dosierungen von 0,6 bis 4 mg bei der Ratte während 24 Monaten auf. Diese Ergebnisse sind auf den endokrinen Effekt von Leuprorelin zurückzuführen, welcher bei Ratten mit anhaltenden hormonellen Ver­än­de­run­gen häufig ist und auch bei anderen GnRH­-Agonisten be­ob­ach­tet wurde. Bei Mäusen traten Hypo­phy­sen­ade­nome bei Dosierungen von 60 mg/kg/Tag über zwei Jahre nicht auf.

Mutagenität
In vitro und in vivo Untersuchungen mit Leu­pro­re­lin­ace­tat zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Fertilität
Untersuchungen mit Leu­pro­re­lin­ace­tat bei Nagetieren und nichtmenschlichen Primaten bis zu ei­nem Jahr zeigten atrophische Ver­än­de­run­gen in den Geschlechtsor­ganen.
Untersuchungen an geschlechtsreifen weib­li­chen Ratten, die Leu­pro­re­lin­ace­tat je­weils 2-mal täglich 10 μg s.c. über 14 Tage bzw. 40 μg s.c. über 13 Tage erhielten, zeigten nach Absetzen der Substanz eine Zunahme der Organgewichte von Uterus und Ovarien, einen Anstieg der Hormonspiegel sowie ein Auftreten von fri­schen Corpora lu­tea.
Untersuchungen an weib­li­chen und männlichen unreifen Ratten über 3 Monate bei fortgesetzter (200 μg/kg KG/Tag) bzw. intermittierender (0,8 bzw. 2,4 mg/kg KG/Monat) Ap­pli­kation haben gezeigt, dass in der anschließenden Erholungsphase ein normales Reproduktionsverhalten vorliegt. Die F₁-Generation zeigte keine Anomalitäten. Das Reproduktionsverhalten der F₁-Generation wurde nicht untersucht.

Männer:
Klinische und pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Fertilität spätestens 24 Wochen nach Absetzen ei­ner kontinuierlichen Leu­pro­re­lin­ace­tat-Ap­pli­kation voll reversibel war.

Reproduktionstoxizität
Untersuchungen an Ratten und Ka­nin­chen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/em­bryole­tale Wirkungen wurden beim Ka­nin­chen bei Dosen über 0,24 μg/kg be­ob­ach­tet.
Embryofe­tale Studien an Ratten und Ka­nin­chen zeigten eine erhöhte fe­tale Sterblichkeit und eine Abnahme der fe­talen Gewichte, die auf die pharmakologischen Effekte von Leu­pro­re­lin­ace­tat zurückzuführen sind. Es gab keine Hinweise auf eine Erhöhung fe­taler Fehlbildungen. In einigen Studien zeigte sich bei Ratten eine leichte Verzögerung der fe­talen Ossifikation, die im Allgemeinen mit ei­nem geringeren fe­talen Gewicht verbunden ist. In Fertilitäts- und Entwicklungsstudien an Ratten war die Be­handlung mit Leu­pro­re­lin­ace­tat mit der Unterdrückung reproduktiver Funktionen verbunden.
In peri-postnatalen Studien hatte Leu­pro­re­lin­ace­tat keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft. Studien an jugendlichen Ratten zeigten eine ähnliche unterdrückende Wirkung auf die Fortpflanzungsor­gane, welche sich ebenfalls nach Beendigung der Be­handlung erholte.

Retardmikrokapseln:
33,75 mg Poly(glycolsäure-co-milchsäure) 1:3
Man­ni­tol (Ph.Eur.)

Suspensionsmit­tel:
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Car­mel­lose-Na­tri­um
Poly­sor­bat 80
Es­sig­säu­re 99 % (zur Einstellung des pH-Wertes)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Nicht zutreffend. Enantone Monats-De­pot soll nicht zusammen mit anderen Arzneimit­teln injiziert werden.

Die Retardmikrokapseln und das Suspensionsmit­tel sind 36 Monate haltbar.

Bei Auftreten ei­ner Verfärbung der Retardmikrokapseln und/oder Trübung des klaren Suspensionsmit­tels vor der Suspendierung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden. Nach der Zu­be­reitung entsteht eine milchig-trübe Suspension.
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Vor der In­jektion ist die Zweikammerspritze erneut vorsichtig ge­gen die Handfläche zu klopfen, um eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung zu gewährleisten. Nach Anbruch Rest verwerfen.

Nicht über 25 °C lagern. Zweikammerspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1 Zweikammerspritze enthält 44,1 mg Retardmikrokapseln und 1 ml Suspensionsmit­tel.

Folgende Packungsgrößen sind erhältlich:
1 Zweikammerspritze
3 Zweikammerspritzen
Klinikpackung mit 1 Zweikammerspritze

Die Zweikammerspritze (Glas EP Typ I) mit Luer-Lock-Verschluss (Polypropylen) und Stopfensystem (Chlorbu­tyl-Gum­mi) ist versiegelt in ei­ner Blisterpackung.

Reste von Arzneimit­teln und deren Kontaktmaterialen sollten ent­sprechend der gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden. Entsorgen Sie Arzneimit­tel auf keinen Fall im Abwasser.

Anleitung zur Herstellung der Enantone Monats-De­pot Suspension

1. Spritzenstempel bis zum Anschlag eindrehen.

2. Spritze während der Zu­be­reitung mit der Kanüle (Nadelseite) senkrecht nach oben halten (um ein Austreten von Suspensionsmit­tel zu vermeiden).

3. Das Stopfensystem langsam bis zur blauen Markierung vorschieben.
   Dabei gelangt das Suspensionsmit­tel über den Bypass in die innere Wirkstoffkammer.

4. Der Spritzenstempel darf jetzt nicht mehr zurückgezogen werden.

5. Spritze zur Herstellung ei­ner milchigen Suspension mit der Kanüle senkrecht nach oben halten und diese vorsichtig ge­gen die Handfläche klopfen, um das Pul­ver und das Suspensionsmit­tel zu mischen, bis eine homogene Suspension entsteht (nicht waagerecht oder nach unten halten, da sonst Suspensionsmit­tel austreten kann). Die fertige Suspension sollte milchig und ohne sichtbare Klümpchen sein. Starkes Klopfen oder Schütteln vermeiden, um Blasenbildung zu limitieren.

6. Vor der In­jektion die Schutzkappe von der In­jektionsnadel gerade nach oben abziehen, nicht abdrehen! Dann die Luft über der Suspension vorsichtig herausdrücken.
   Die Spritze ist jetzt injektionsbereit.
   Eine Aspiration ist bei subkutan liegender In­jektionsnadel möglich.
   Handhabung nach der In­jektion

7. Sicherheitsvorrichtung an der Kanüle bis zum fühlbaren/hörbaren Einrasten ent­sprechend der Pfeilmarkierung ganz nach vorne schieben.

8. Spritze bitte gemäß den örtlichen Vor­schriften entsorgen. Spritzen und Nadeln nicht über den Hausmüll entsorgen.

Ein Video mit der Anleitung zur Herstellung der Suspension erhalten Sie, indem Sie mit ei­nem Smartphone/Tablet den QR-Code in der Fach- oder der Gebrauchsinformation scannen.

Dieselbe Information finden Sie auch unter folgendem Link:
https://www.prostata.de/handhabung/leuprorelin