Cytotect CP® Biotest 100 E/ml Infusionslösung

Prophylaxe klinischer Manifestationen ei­ner Cytome­galie-Vi­rus-Infektion bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, insbesondere Transplantat-Empfängern.

Die gleichzeitige Gabe von geeigneten Vi­rustatika sollte zur CMV-Prophylaxe in Betracht gezogen werden.

Dosierung
Die Einzeldosis beträgt 1 ml pro kg Körpergewicht.

Mit der Ver­ab­rei­chung sollte am Tag der Transplantation begonnen werden. Im Falle ei­ner Kno­chen­mark­trans­plan­tation kann mit der Prophylaxe auch bis zu 10 Tage vor der Transplantation begonnen werden, insbesondere bei CMV-se­ropositiven Patienten. Insgesamt sollten mindestens 6 Tagesdosen im Abstand von 2 bis 3 Wochen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene, da die Dosierung in Bezug auf das Körpergewicht angegeben ist und an das klinische Ergebnis der oben genannten Er­krankungen angepasst wird.

Le­berfunktionsstörung
Es liegen keine Nachweise vor, die eine Dosis­an­pas­sung erforderlich machen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Keine Dosis­an­pas­sung, sofern nicht klinisch gerechtfertigt, siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten
Keine Dosis­an­pas­sung, sofern nicht klinisch gerechtfertigt, siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung
Cytotect CP Biotest wird intravenös mit ei­ner Infusionsgeschwindigkeit von zunächst 0,08 ml/kg KG/Std. über einen Zeitraum von 10 Minuten infundiert. Siehe Abschnitt 4.4. Beim Auftreten von Nebenwirkungen ist entweder die Infusionsgeschwindigkeit zu verringern oder die Infusion abzubrechen. Wird das Arzneimit­tel gut vertragen, kann die Infusionsgeschwindigkeit allmählich auf maximal 0,8 ml/kg KG/Std. erhöht und so für den Rest der Infusion belassen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff (Cytome­galie-Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper ge­gen IgA entwickelt haben, da die Ver­ab­rei­chung ei­nes Präparats, das IgA enthält, zu ei­ner Anaphylaxie führen kann.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimit­teln zu verbessern, sollten der Handelsname und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Mögliche Kom­plikationen kön­nen oftmals vermieden werden, wenn sicher­ge­stellt wird, dass die Patienten

• nicht überempfindlich ge­gen Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen sind, indem das Arzneimit­tel anfangs langsam (0,08 ml/kg Körpergewicht/Stunde) verabreicht wird,

• während der gesamten Dauer der Infusion sorgfältig überwacht und auf Symptome von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet werden. Insbesondere müssen Patienten, welche erstmals Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen erhalten, bei welchen das intravenöse Im­mun­glo­bu­lin-Präparat (IVIg) umgestellt wurde oder welche eine längere Be­handlungspause hatten, während der gesamten Dauer der ersten Infusion sowie eine Stunde nach der ersten Infusion im Krankenhaus bezüglich möglicher Nebenwirkungen be­ob­ach­tet werden. Alle anderen Patienten sind nach der Ver­ab­rei­chung für mindestens 20 Minuten zu beobachten.

Bei allen Patienten erfordert die Im­mun­glo­bu­linbehandlung

• eine adäquate Hy­dratation vor Beginn der Im­mun­glo­bu­lininfusion,

• Überwachung der Urin­aus­scheidung,

• Überwachung des Serumkreatinin-Spiegels,

• Vermeiden der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.5)

Bei Auftreten ei­ner Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit vermindert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Be­handlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab.

Infusionsreaktion
Bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Kopf­schmerzen, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Pfeifatmung, Tachykardie, Schmerzen im unteren Rücken, Übelkeit, Hypotonie) kön­nen im Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit stehen. Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit, beschrieben in Abschnitt 4.2, muss streng befolgt werden. Die Patienten müssen während der gesamten Dauer der Infusion überwacht und auf Symptome unerwünschter Wirkungen be­ob­ach­tet werden.

Nebenwirkungen kön­nen häufiger auftreten bei

• Patienten, die zum ersten Mal Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen erhalten oder, in seltenen Fällen, bei ei­nem Wechsel des Im­mun­glo­bu­lin-Präparates oder nach ei­ner längeren Be­handlungspause

• Patienten, mit ei­ner unbehandelten Infektion oder ei­ner zugrundeliegenden chronischen Entzündung

Über­emp­find­lich­keit
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sind selten.

Anaphylaxie kann auftreten bei Patienten

• mit nicht nachweisbarem IgA, bei welchen Anti-IgA-Antikörper vorliegen

• welche eine vorherige Be­handlung mit hu­manem Im­mun­glo­bu­lin vertragen haben

Bei ei­nem Schock sind die aktuellen me­di­zi­ni­schen Standardmaßnahmen zur Be­handlung von Schockzuständen durchzuführen.

Thromboembolie
Es gibt klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Ver­ab­rei­chung von intravenösen Im­mun­glo­bu­li­nen (IVIg) und thromboembolischen Er­eignissen wie Myo­kard­infarkt, apoplektischer Insult (Schlaganfall), Lungenembolie und tiefen Ve­nen­throm­bo­sen. Es wird angenommen, dass bei Risikopatienten die hohe Zufuhr von Im­mun­glo­bu­li­nen zu ei­ner relativen Zunahme der Blutviskosität führt. Vorsicht ist angebracht bei der Verschreibung und Infusion von Im­mun­glo­bu­li­nen bei folgenden Personen: adipöse Patienten sowie Patienten mit vorbe­ste­henden Risikofak­toren für thrombotische Er­eignisse wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus, bekannter Gefäßerkrankung oder thrombotischen Episoden, Patienten mit erworbenen oder ererbten thrombophilen Störungen, Patienten mit längerer körperlicher Immobilisation, Patienten mit schwerer Hypo­vo­lä­mie sowie Patienten mit Er­krankungen, welche die Viskosität des Blutes erhöhen.

IVIg-Präparate sollten bei Patienten, bei denen ein Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen be­steht, mit möglichst geringer Infusionsgeschwindigkeit und in möglichst nied­ri­ger Dosierung verabreicht werden.

Akutes Nie­ren­ver­sa­gen
Fälle von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen wurden bei Patienten beschrieben, die eine Therapie mit intravenösem Im­mun­glo­bu­lin (IVIg) erhielten. In den meisten Fällen wurden Risikofak­toren erkannt, z.B. vorbe­ste­hende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypo­vo­lä­mie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65 Jahre.

Vor und in ange­mes­senen Intervallen nach der Infusion von IVIg, sollten die Nierenparameter überprüft werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, bei welchen von ei­nem potenziell erhöhten Risiko für die Entwicklung ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens ausgegangen wird. Bei be­ste­hendem Risiko für aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen sollten IVIg-Präparate in der geringstmöglichen Infusionsgeschwindigkeit und -dosis verabreicht werden.

Im Falle ei­ner Beeinträchtigung der Nierenfunktion sollte ein Absetzen des Im­mun­glo­bu­lin-Präparates erwogen werden.

Berichte über Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen wurden zwar mit der Anwendung vieler zugelassener IVIg-Präparate mit ver­schie­de­nen sonstigen Be­stand­tei­len wie Sac­cha­ro­se, Glu­co­se und Mal­to­se in Verbindung gebracht, jedoch war der An­teil der Präparate mit Sac­cha­ro­se als Stabilisator unverhältnismäßig hoch. Bei Risikopatienten kann die Anwendung von IVIg-Präparaten ohne diese sonstigen Be­stand­tei­le erwogen werden. Cytotect CP Biotest enthält keine Sac­cha­ro­se, Glu­co­se und Mal­to­se.

Aseptisches Meningitis-Syn­drom (AMS)
Fälle von aseptischer Meningitis (AMS) wurden im Zusammenhang mit der Be­handlung mit intravenösen Im­mun­glo­bu­li­nen (IVIg-Präparate) berichtet. Das Syn­drom tritt in der Regel innerhalb weni­ger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der IVIg-Be­handlung auf. Liquoruntersuchungen sind mit ei­ner Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zel­len pro mm3, überwiegend der granulozytären Reihe, und erhöhten Pro­te­inspiegeln bis zu mehreren Hundert mg/dl häufig positiv. AMS kann bei ei­ner hochdosierten IVIg-Be­handlung (2 g/kg) häufiger auftreten.

Bei Patienten, die diese Anzeichen und Symptome aufweisen, sollte eine sorgfältige neurologische Untersuchung, einschließlich Liquordiagnostik, durchgeführt werden, um andere Ursachen der Meningitis auszuschließen.

Der Abbruch der IVIg-Be­handlung führte zu ei­ner Remission der AMS innerhalb weni­ger Tage ohne Folgeschäden.

Hämolytische An­ämie
IVIg-Präparate kön­nen Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und in vivo eine Beladung der Ery­thro­zy­ten mit Im­mun­glo­bu­lin bewirken kön­nen, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Eine hämolytische An­ämie kann sich infolge ei­ner IVIg-Therapie aufgrund ei­ner ver­mehrten Ery­thro­zy­tensequestrierung entwickeln. Mit IVIg Behandelte sollten auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Hämolyse überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8.).

Neu­tro­pe­nie/Leukopenie
Nach der Be­handlung mit IVIgs wurden Fälle mit ei­nem vorübergehenden Abfall der Neutrophilenzahl und/oder Episoden mit Neu­tro­pe­nie, manchmal mit schwerer Ausprägung, berichtet. Diese Symptomatik tritt in der Regel innerhalb von Stunden oder Tagen nach der Ver­ab­rei­chung von IVIg ein und bildet sich innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan zurück.

Transfusionsassoziierte aku­te Lungeninsuffizienz (TRALI)
Einige Meldungen berichten über aku­te nicht kardiogene Lungenödeme [transfusionsassoziierte aku­te Lungeninsuffizienz (Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)] bei IVIg behandelten Patienten. TRALI ist gekennzeichnet durch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome der TRALI entwickeln sich in der Regel während oder innerhalb von 6 Stunden nach der Transfusion, häufig innerhalb von 1-2 Stunden. Aus diesem Grund sind mit IVIg behandelte Patienten auf diese Symptome zu überwachen und die IVIg-Infusion ist beim Auftreten von pulmonalen Nebenwirkungen sofort abzubrechen. Eine TRALI ist ein potenziell le­bens­be­droh­li­cher Zustand, der eine sofortige intensivme­di­zinische Be­handlung erfordert.

Auswirkung auf se­rologische Untersuchungen
Nach der Ver­ab­rei­chung ei­nes Im­mun­glo­bu­lins kann es durch den vorübergehenden Anstieg der ver­schie­de­nen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Test­er­geb­nissen bei se­rologischen Untersuchungen kommen.
Die passive Übertragung von Antikörpern ge­gen Ery­thro­zy­tenantigene, z.B. A, B und D kann einige se­rologische Untersuchungen auf Ery­thro­zy­ten-Antikörper wie den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test) verfälschen.

Übertragbare Krankheitserreger
Standardmaßnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die aus menschlichem Blut oder Plasma her­ge­stellt wurden, beinhalten Spenderauswahl, Testung einzelner Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Vi­ren. Dennoch kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die aus menschlichem Blut oder Plasma her­ge­stellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Vi­ren und andere Erreger zu.

Die ergriffenen Maßnahmen werden als wirksam ge­genüber umhüllten Vi­ren wie dem Hu­ma­nen Immundefizienz-Vi­rus (HIV), He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) und He­pa­ti­tis-C-Vi­rus (HCV) und für das nicht umhüllte He­pa­ti­tis-A-Vi­rus (HAV) angesehen. Die Vi­ruseliminierung/ -inaktivierung ist möglicherweise bei nicht umhüllten Vi­ren wie Parvovirus B19 von begrenztem Wert.

Die klinische Er­fahrung hat bestätigt, dass He­pa­ti­tis-A-Vi­ren oder Parvoviren B19 nicht durch Im­mun­glo­bu­li­ne übertragen werden, weiterhin wird angenommen, dass der Ge­halt an Antikörpern einen wichtigen Beitrag zur Vi­russicherheit leistet.

Kinder und Jugendliche
Die für Erwachsene genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind auch bei Kindern und Jugendlichen zu beachten.

Attenuierte Lebendimpfstoffe:
Die Gabe von Im­mun­glo­bu­lin kann für eine Dauer von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten die Wirk­samkeit von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen wie Ma­sern-, Rö­teln-, Mumps- und Windpockenimpfstoffen beeinträchtigen. Nach der Gabe dieses Arzneimit­tel ist vor der Impfung mit atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei Ma­sernimpfung kann diese Beeinträchtigung bis zu ei­nem Jahr fort­be­stehen. Daher sollte bei Patienten, die Ma­sernimpfstoff erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Schleifendiuretika
Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika.

Kinder und Jugendliche
Es ist davon auszugehen, dass die für Erwachsene aufgeführten Wechselwirkungen auch bei Kindern und Jugendlichen auftreten kön­nen.

Schwangerschaft
Die Unbedenklichkeit dieses Arzneimit­tels bei der Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht, daher sollte es bei Schwangeren und stillenden Müttern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden. Intravenöse Im­mun­glo­bu­lin-Präparate sind nachweislich plazentagängig, ver­mehrt im dritten Trimenon.

Die lange klinische Er­fahrung mit Im­mun­glo­bu­li­nen lässt erkennen, dass keine schädlichen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene erwartbar sind. Dies wird durch Daten der Anwendung von CMVIG bestätigt.

Stillzeit
Im­mun­glo­bu­li­ne gehen in die Muttermilch über Es werden keine negativen Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge erwartet.

Fertilität
Die klinische Er­fahrung mit Im­mun­glo­bu­li­nen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.

Cytotect CP Biotest könnte einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit Maschinen zu bedienen haben. Patienten, bei welchen während der Be­handlung Nebenwirkungen auftreten, sollten warten, bis diese wieder abgeklungen sind, bevor sie sich ans Steuer ei­nes Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Durch normale Im­mun­glo­bu­li­ne vom Men­schen verursachte Nebenwirkungen (Auflistung nach abnehmender Häufigkeit) umfassen (siehe auch Abschnitt 4.4):

• Schüttelfrost, Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Ge­lenk­schmer­zen, Hypotonie und moderate Schmerzen im unteren Rücken

• reversible hämolytische Reaktionen; insbesondere bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB und (in seltenen Fällen) hämolytische Anämie mit Transfusionspflicht

• (in seltenen Fällen) plötzlicher Blutdruckabfall und in Einzelfällen ana­phy­laktischer Schock, sogar wenn bei vorheriger Anwendung keine Überempfindlichkeit aufgetreten ist

• (in seltenen Fällen) vorübergehende Hautreaktionen (einschließlich kutanem Lupus erythematodes – Häufigkeit unbekannt)

• (in sehr seltenen Fällen) thromboembolische Reaktionen wie zum Beispiel Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, Lungenembolie, tiefe Ve­nen­throm­bo­sen

• Fälle reversibler aseptischer Meningitis

• Fälle ei­nes Serum-Krea­tininspiegelanstiegs und/oder aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen

• Fälle transfusionsassoziierter aku­ter Lungeninsuffizienz (TRALI)

Informationen zum Infektionsrisiko: siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die unten dargestellte Tabelle ent­spricht der MedDRA-Systemor­ganklassifikation (SOC) und der Ebene der bevorzugten Begriffe (PT).
Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe, werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien:
In dem klinischen Studienprogramm (3 klinische Studien, Einzeldosis) mit CMVIg-Präparaten von Biotest und insgesamt 33 Patienten wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit CMVIg-Produkten von Biotest festgestellt.

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Biotest CMVIg-Produkten auftraten (Häufigkeiten nicht bekannt - Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Eine Überdosis kann zu ei­ner Flüs­sig­keitsüberbelastung und Hyperviskosität führen, insbesondere bei Risikopatienten, einschließlich älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsera und Im­mun­glo­bu­li­ne, spezifische Im­mun­glo­bu­li­ne, ATC‑Code: J06BB09.

Cytotect CP Biotest ist eine Im­mun­glo­bu­lin-Präparation aus Plasma von Spendern, die einen hohen Antikörper-Titer ge­gen CMV besitzen. Es hat einen festgelegten hohen Titer an anti-CMV-Antikörpern hoher Avidität. Es enthält ebenso IgG-Antikörper ge­gen andere Erreger, die für die grosse Zahl der Normalpersonen repräsentativ sind, die zum Plasmapool beigetragen haben, aus welchem das Produkt her­ge­stellt wurde. Die IgG-Subklassenverteilung ent­spricht nahezu der des hu­manen Plasmas.

Wirkmechanismus
Cytotect CP Biotest ist ein CMV-spezifisches polyklonales Im­mun­glo­bu­lin-Präparat, das an CMV-Oberflächenantigene bindet, dabei das potentielle Eindringen von CMV in die Wirtszellen neu­tralisiert und das CMV-Partikel zur Phagozytose präsentiert. Cytotect CP Biotest-Antikörper modulieren und interagieren auch mit Immunzellen (dendritischen Zel­len, Mo­nozyten, B- und T-Zel­len) und üben somit einen positiven Einfluss auf das immunologische Gleichgewicht aus, zusätzlich zur virustatischen Hemmung der CMV-Replikation.

Pharmakodynamische Wirkung
Der primäre Wirkmechanismus von Cytotect CP Biotest ist die Bindung zirkulierender Vi­ren. Die CMV-spezifischen Antikörper blo­ckieren die Infektion verschiedener Zell-Typen einschließlich aller CMV-Genotypen und von Vi­rusvarianten, die ge­genüber Vi­rustatika resistent sind. Darüber hinaus kann Cytotect CP Biotest CMV-reaktive Immunzellen für langanhaltende CMV-spezifische Im­mun­ant­worten aktivieren. Es besitzt zusätzliche immunmodulatorische Eigenschaften, die unabhängig von CMV sind und mit ei­ner Abnahme von Organabstossungen in Verbindung gebracht wurden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die klinische Wirk­samkeit von CMVIg wurde in ver­schie­de­nen Anwendungen untersucht, einschließlich der Patienten, die Organ- und Stammzellentransplant erhielten. Bei Nie­ren­trans­plan­tation re­du­zierte CMVIg das Auftreten von CMV-Infektionen von 41,7% (Kontrollgruppe) auf 21,1% (Cytotect-Grup­pe). Andere Beispiele sind Lungentransplantationen, bei denen das Auftreten ei­ner CMV-Er­krankung von 43,3 % in der Kontrollgruppe auf 13,2% in der Cytotect-Grup­pe gesenkt wurde und Knochenmarkstransplantationen, bei denen das Vorkommen ei­ner interstitiellen Pneumonitis von 26,1% auf 3,8% re­du­ziert wurde.

Nie­ren­trans­plan­tation
In ei­ner prospektiven, ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studie wurde die Wirk­samkeit ei­ner Prophylaxe ei­ner CMV-Infektion mit Hyperimmunglobulin bei Nie­ren­trans­plan­tat-Patienten untersucht. 74 Patienten waren inkludiert, bei denen zum ersten Mal eine Niere ei­nes toten Spenders transplantiert wurde. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 45 Monate. Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Be­handlung mit Me­thyl­pred­ni­so­lon und Cyclosporin A. In der Be­handlungsgruppe erhielten 38 Patienten 2 ml Cytotect pro kg Körpergewicht intravenös kurz vor Transplantation und anschließend an Tag 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 und 88 nach Transplantation. Die Kontrollgruppe bestand aus 36 Patienten, sie erhielten kein Cytotect. In der Be­handlungsgruppe zeigten insgesamt 8 von 38 Patienten (21,1%) eine CMV-Infektion und 5 von 38 Patienten (13,2%) eine CMV-Er­krankung, während in der Kontrollgruppe insgesamt 15 von 36 Patienten (41,7%) eine CMV-Infektion und 6 von 36 Patienten (16,7%) eine CMV-Er­krankung zeigten.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner retrospektiven Studie wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von Acyclovir mit Cytotect-Prophylaxe und frühzeitige Be­handlung mit Gan­ci­clo­vir bei pädiatrischen Nie­ren­trans­plan­tat-Patienten (79 Patienten in ei­nem mittleren Alter von 14,1 ± 4,9 Jahre, Range 2,5 – 20) mit hohem CMV-Risiko untersucht. Die minimale Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate. Die immun-suppressive Me­di­kation beinhaltete Cyclosporin A und Steroide, zusätzlich Aza­thi­oprin bei 4 Patienten, die eine Niere ei­nes le­ben­den Spenders erhielten. Akute Abstossungsepisoden wurden mit intravenösen Methyprednisolon-Bo­lusgaben behandelt. 39 R-Patienten erhielten 150 mg Cytotect pro kg Körpergewicht am ersten postoperativen Tag, 100 mg/kg am Tag 15 und 30 und 50 mg/kg am Tag 45, 60 und 120 nach Transplantation zuzüglich Acyclovir oral. 40 R+-Patienten erhielten nur Acyclovir oral in derselben Dosierung wie die R-Patienten. Bei ei­ner CMV-Infektion wurde 10 mg Gan­ci­clo­vir pro kg Körpergewicht pro Tag über mindestens 2 Wochen intravenös verabreicht, bzw. bis eine negative Anti­genämie erreicht wurde. In der R--Grup­pe, die mit Cytotect behandelt wurde, bekamen von 33 CMV-se­ronegativen Empfängern (R-) ei­nes Transplantats von ei­nem CMV-se­ropositiven Spender (D+) 18 (54,4%) eine CMV-Infektion, und bei 6 CMV-se­ronegativen Empfängern (R-), die ein Transplantat ei­nes CMV-negativen Spenders erhielten, trat keine Infektion auf. In der R+-Grup­pe, die nur Acyclovir erhielt, machten von 28 CMV R+-Patienten, die ein Transplantat ei­nes CMV D+-Spenders erhielten, 11 (39,3%) eine CMV-Infektion und von den 12 R+, die ein Transplantat ei­nes CMV D--Spenders erhielten, 1 Empfänger eine CMV-Infektion durch (8,3%).

Herztransplantation
In ei­ner offenen, verglei­chenden und retrospektiven Studie wurde die pro­phy­laktische Gabe von Cytotect plus Gan­ci­clo­vir versus Cytotect allein bei 207 Hochrisiko-Herztransplantatempfängern (mittleres Alter 52,2 Jahre) untersucht, die ein Allotransplantat von se­ropositiven Spendern (D+/R-) erhielten. Alle Patienten erhielten polyklonales Antithymocytoglobulin vom Ka­nin­chen als Induktionstherapie. Cyclosporin A, Aza­thi­oprin und Pred­ni­son wurden als immunsuppressive Dauertherapie eingesetzt. Akute Allotransplantat-Abstossungsepisoden wurden mit ei­nem täglichen Bo­lus Pred­ni­son während 3 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. In Grup­pe A erhielten 96 Patienten Cytotect Biotest und in Grup­pe B erhielten 111 Patienten Cytotect mit Gan­ci­clo­vir. 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht wurden vor der Transplantation und an den postoperativen Tagen 1, 7, 14, 21 und 28 intravenös verabreicht. Patienten mit CMV-Er­krankung wurden über 21 Tage mit Gan­ci­clo­vir und re­du­zierter immunsuppressiver Therapie behandelt. Zusätzlich wurde Cytotect in wöchentlichen Intervallen gegeben. In Grup­pe A hatten 53,1% eine CMV-Infektion und 32,3% (31/96 Patienten) eine CMV-Er­krankung. In Grup­pe B hatten 65,8% eine CMV-Infektion und 11,7% (13/111 Patienten) hatten eine CMV-Er­krankung. Vier CMV-assoziierte Todesfälle wurden in Grup­pe A be­ob­ach­tet; 3 Patienten starben an schwerer CMV-Sepsis und 1 Patient starb an CMV-En­ze­pha­li­tis. In Grup­pe B gab es keine CMV-assoziierten Todesfälle, was einen statistisch signifikanten Nutzen ei­ner kombinierten Cytotect/Gan­ci­clo­vir-Prophylaxe versus alleini­ger Cytotect Prophylaxe wiederspiegelt (P=0.0326).

In ei­ner offenen, monozentrischen Studie wurde die passive Immunisierung ge­gen CMV bei erwachsenen Herztransplantatempfängern untersucht (146 Patienten, die sich zwischen 1984 und 1991 ei­ner Herztransplanatation unterzogen, mit ei­nem medianen Alter von 47 Jahren). Die Follow-up-Periode betrug 13 bis 73 Monate (Median 43 Monate). Die immunsuppressive Erhaltungstherapie bestand aus Cyclosporin A und Pred­ni­son. Zusätzlich wurde Aza­thi­oprin 11 Patienten aufgrund wiederkehrender Abstossungsreaktionen im ersten Jahr zusätzlich verabreicht. In der Be­handlungsgruppe erhielten 65 CMV (R-)-Patienten 150 mg Cytotect pro kg Körpergewicht während der Operation und 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht an den Tagen 2, 7, 14, 28, 42, 56 und 72 nach Transplantation, während die Kontrollgruppe aus 81 CMV (R+)- Patienten bestand, die keine CMV-Prophylaxe erhielt. In der Be­handlungsgruppe hatten 21 von 65 (R-)-Patienten (32,3%) eine CMV-Infektion und 11 von 65 (R-)-Patienten (16,9%) eine CMV-Er­krankung. In der Kontrollgruppe hatten 40 von 81 (R+)-Patienten (49,4%) eine CMV-Infektion und 10 von 81 (R+)-Patienten (12,3%) eine CMV-Er­krankung.

Lungentransplantation
In ei­ner retrospektiven, monozentrischen Studie wurde der Einsatz von CMV-Im­mun­glo­bu­lin zur Prophylaxe und Be­handlung ei­ner CMV-Infektion untersucht (156 Erwachsene wurden analysiert, die zwischen 2007 und 2011 im durchschnittlichen Alter von 52 Jahren (Range: 17-67 Jahre) ein Lungentransplantat erhalten hatten). Die Follow-up-Zeit im Median betrug 19,2 Monate. Alle Patienten erhielten als Induktionstherapie Ba­si­li­xi­mab und eine dreifache immunsuppressive Therapie (Tracolismus, Mycophenolate Mofetil, Me­thyl­pred­ni­so­lon, gefolgt von Pred­ni­so­lon). Initial wurde Gan­ci­clo­vir allen Risikopatienten (D+/R- oder R+) während der ersten Woche nach Transplantation intravenös verabreicht. In der Be­handlungsgruppe erhielten 23 D+/R–-Patienten 2 ml/kg Cytotect an Tag 1, 4, 8, 15 und 30 nach Transplantation, dann monatlich ein wei­te­res Jahr und Val­gan­ci­clo­vir 6 Monate. In der Kontrollgruppe erhielten 133 R+-Patienten Val­gan­ci­clo­vir über 3 Monate. In der Be­handlungsgruppe hatten 14 von 23 (D+/R-)-Patienten (61%) eine CMV-Infektion und 4 von 23 (D+/R-)-Patienten (17,4%) eine CMV-Er­krankung, während in der Kontrollgruppe 46 von 133 (R+)-Patienten (35%) eine CMV-Infektion und 6 von 133 (R+)-Patienten (4%) eine CMV-Er­krankung zeigten. In der Be­handlungsgruppe lag die Mortalität bei 4 von 23 (D+/R-)-Patienten (17,4%) und bei 40 von 133 (R+)-Patienten (30%) in der Kontrollgruppe.

In ei­ner verglei­chenden, retrospektiven Studie wurde eine kombinierte CMV-Prophylaxe nach Lungentransplantation bei 68 erwachsenen Lungentransplantatempfängern mit CMV-se­ropositivem Allotransplantat (mittleres Alter 55,8 Jahre in der Be­handlungsgruppe und 49,2 Jahre in der Kontrollgruppe) untersucht. Die Nachbeobachtungszeit im Median betrug 16,5 Monate in der Kontrollgruppe (5,3 – 69,5 Monate) und 23,8 Monate in der Be­handlungsgruppe (11,9 – 35 Monate). In der Kontrollgruppe erhielten 30 Patienten (transplantiert von 1994 – 2000) Gan­ci­clo­vir allein während der ersten drei postoperativen Monate, während in der Be­handlungsgruppe 38 Patienten (transplantiert von 2000 – 2004) eine zusätzliche Be­handlung mit 1 ml Cytotect pro kg Körpergewicht in 7 Dosen im ersten Monat nach Transplantation erhielten.

Tabelle 1: Ergebnisse der Studie

Knochenmarkstransplantation (BMT)
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Studie wurde die intravenöse Gabe von Hyperimmunoglobulin zur Vorbeugung ei­ner CMV-Infektion bei 49 Erwachsenen mit Leukämie untersucht, die eine allogene Knochenmarkstransplantation von HLA-kompatiblen Geschwistern (mittleres Alter 22 Jahre (Cytotect) und 22,5 Jahre (Kontrollgruppe)) erhielten. Die Follow-up-Zeit betrug 110 Tage. Alle Patienten waren mit Cyclosphos­phamid und Ganzkörperbestrahlung vorbehandelt. In der Be­handlungsgruppe erhielten 26 Patienten 1 ml Cytotect pro kg Körpergewicht, während in der Kontrollgruppe 23 Patienten 2 ml normales Im­mun­glo­bu­lin pro kg Körpergewicht am Tag -7 sowie an den Tagen 13, 33 73 und 93 nach Knochenmarkstransplantation bekamen. In den ersten 110 Tagen nach Knochenmarkstransplantation entwickelte 1 von 26 Patienten (4%) der Be­handlungsgruppe eine interstitielle Pneumonitis im Zusammenhang mit CMV und 6 von 23 Patienten (26%) eine solche in der Kontrollgruppe. Zwei Patienten in der mit Cytotect behandelten Grup­pe entwickelten eine interstitielle Pneumonitis im Zusammenhang mit CMV nach Absetzen der Be­handlung (Tag 143 und 153).

In ei­ner offenen, nicht verglei­chenden Studie wurde die Reduktion von CMV-Er­krankungen durch die pro­phy­laktische Gabe von CMV-Hyperimmunglobulin plus Acyclovir oral bei 93 Erwachsenen nach Knochenmarkstransplantation (medianes Alter 22 Jahre, Range 1-49 Jahre) untersucht. Eine aku­te Spender-ge­gen-Empfänger-Reaktion wurde bei 43 Patienten (48,3%) mit Grad <II, 18 Patienten (20,2%) mit Grad II und 28 Patienten (34,3%) mit Grad III-IV be­ob­ach­tet. Eine Ganzkörperbestrahlung wurde in Intervallen an Tag -3 bis -1 durchgeführt. 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht wurde zweimal vor der Knochenmarkstransplantation und dann alle drei Wochen bis Tag 100 nach Knochenmarkstransplantation verabreicht. 11 von 93 Patienten (11,8%) zeigten Zeichen ei­ner CMV-Infektion, von den 11 Patienten entwickelten 6 eine CMV-Infektion während der Prophylaxe mit CMV-Hyperimmunglobulin und bei 5 Patienten war das Vi­rus wieder nachweisbar, nachdem Cytotect abgesetzt wurde. Von den Patienten, die an ei­ner schweren Spender-ge­gen-Empfänger-Reaktion litten, entwickelten 10 von 38 (26,2%) eine CMV-Infektion, im Gegensatz zu nur ei­nem von 55 Patienten (1,8%), der eine leichte Spender-ge­gen-Empfänger-Reaktion durchmachte.

Ergebnisse von Meta-Analysen
Es wurden Metaanalysen von Literatur-Daten zur klinischen Wirk­samkeit durchgeführt, um alle publizierten Daten zu Cytotect in der genehmigten Indikation Prophylaxe zu analysieren, unabhängig vom Studiendesign. Die CMV-Infektionsrate wurde als relevanter Parameter für den primären Endpunkt herangezogen. Eine Metaanalyse deckt alle Studien unabhängig vom Typ der Transplantation ab, während eine andere nur Or­gan­trans­plan­ta­tio­nen berücksichtigt (Knochenmarkstransplantationen/Leukämie nicht eingeschlossen), Ergebnisse siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Ergebnisse der Meta-Analysen:

In beiden Analysen wurde eine signifikante Abnahme der CMV-Infektion bei Patienten, die mit Cytotect behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Beim Einschluss aller Indikationen, wurde die CMV-Infektionsrate von 44,9% bei den Patienten der Kontrollgruppe auf 37,1% bei den Patienten der Cytotect-Grup­pe re­du­ziert (p=0,001). Bei der alleinigen Betrachtung der Nieren-, Herz und Lungentransplantationen, zeigt sich eine Reduktion von 46,9% auf 40,2 % aller Patienten (p=0,009).

Cytotect CP Biotest ist in der Blutbahn des Empfängers nach intravenöser Ver­ab­rei­chung unmit­telbar und vollständig bioverfügbar. Es wird zwischen dem Plasma und der extravaskulären Flüs­sig­keit relativ rasch verteilt. Nach 3-5 Tagen ist das Gleichgewicht zwischen intra- und extravaskulärem Kompartiment erreicht.

Cytotect CP Biotest hat eine Halbwertzeit von ca. 25 Tagen. Diese Halbwertzeit kann von Patient zu Patient variieren, und zudem vom Krankheitsbild abhängen.

IgG und IgG-Kom­plexe werden in den Zel­len des retikulo-endothelialen Systems abgebaut.

Im­mun­glo­bu­li­ne sind normale Be­stand­tei­le des menschlichen Körpers. Studien zur chronischen Toxizität und zur em­bryo-fötalen Toxizität sind aufgrund der Induktion von und Interferenz mit Antikörpern nicht durchführbar.

Klinische Er­fahrungen haben keine Hinweise auf tumorigene oder mutagene Effekte geliefert. Experimentelle Untersuchungen am Tier werden nicht für notwendig erachtet.

Gly­cin, Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Dieses Arzneimit­tel darf weder mit anderen Arzneimit­teln noch mit anderen IVIg-Produkten gemischt werden.

3 Jahre.

Das Arzneimit­tel sollte nach dem ersten Öffnen sofort verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren.

10 ml oder 50 ml gebrauchsfertige Lö­sung zur intravenösen Infusion in ei­ner Durchstechflasche aus Glas (Typ II) mit ei­nem Brombu­tylstopfen und ei­ner Alu­mi­ni­umkappe.

Eine Packung enthält:
1 Durchstechflasche mit 10 ml (1.000 E) Infusionslösung oder
1 Durchstechflasche mit 50 ml (5.000 E) Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Arzneimit­tel soll vor Gebrauch auf Raum- oder Körpertemperatur gebracht werden.

Vor der Anwendung soll eine Sichtkontrolle des Präparates durchgeführt werden. Die Lö­sung muss klar oder leicht opaleszent und farblos oder leicht gelblich sein. Trübe Lö­sungen oder solche mit Bodensatz dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.