Restex® Hartkapseln, retardiert

Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, werden als Zusatzbehandlung des idiopathischen und des infolge dialysepflichtiger Niereninsuffizienz symptomatischen Restless-Legs-Syn­droms bei Patienten an­ge­wendet, die bereits Le­vo­do­pa in Kombination mit Ben­se­ra­zid in ei­ner nicht re­tardierten Darreichungsform erhalten.

Es liegen keine aus­rei­chen­den klinischen Er­fahrungen mit Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, bei Patienten vor, die nicht gleichzeitig mit Le­vo­do­pa in Kombination mit Ben­se­ra­zid in ei­ner nicht re­tardierten Darreichungsform behandelt werden.

Hinweis:
Vor der Be­handlung des Patienten mit Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, ist abzuklären, ob die Restless-Legs-Beschwerden auf einen Ei­senmangelzustand zurückzuführen sind. Dieser sollte dann durch eine geeignete Ei­sensubstitution behandelt werden.

Dosierung
Die Dosierung von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, richtet sich nach dem Schweregrad des Restless-Legs-Syn­droms, wobei die optimale Dosis durch einschleichende, individuelle Dosierung zu ermit­teln ist (siehe Abschnitt 4.4).
Die Tageshöchstdosis von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, sollte 200 mg ‑ 300 mg Le­vo­do­pa plus 50 mg ‑ 75 mg Ben­se­ra­zid (ent­sprechend 2 ‑ 3 Hartkapseln) nicht überschreiten.

Einschlafstörungen
Die Be­handlung der Symptome der Einschlafstörungen erfolgt mit den Wirk­stof­fen Le­vo­do­pa plus Ben­se­ra­zid in ei­ner nicht re­tardierten Darreichungsform. Sie wird zunächst mit der Einnahme von 100 mg Le­vo­do­pa und 25 mg Ben­se­ra­zid begonnen. Bei wei­ter­be­stehenden Symptomen kann die Dosis auf 200 mg Le­vo­do­pa und 50 mg Ben­se­ra­zid in ei­ner nicht re­tardierten Darreichungsform erhöht werden.

Einschlafstörungen und zusätzliche Schlaf­stö­run­gen im Laufe der Nacht
Bei Restless-Legs-Beschwerden bzw. Schlaf­stö­run­gen im Laufe der Nacht neben Einschlafstörungen wird eine Restex 100 mg/25 mg Hartkapsel, re­tardiert, zusammen mit ei­ner nicht re­tardierten Darreichungsform eine Stunde vor dem Zu-Bett-Gehen eingenommen. Sofern sich dadurch die Beschwerden in der zweiten Nachthälfte nicht aus­reichend bessern lassen, kann die Dosis von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, auf 2 re­tardierte Hartkapseln erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Le­ber‑ oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit mäßigen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen oder mit leichten bis mäßigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Crea­ti­nin‑Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, sind kon­tra­in­di­ziert bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen unter 25 Jahren (siehe Abschnitt 4.3).

Augmentation
Die Tagesdosis von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, sollte die empfohlene Höchstdosis nicht überschreiten, um eine Augmentation (ein frühes Einsetzen der RLS-Symptome am Tage, eine Verschlechterung der Symptome und die Einbeziehung anderer Körperteile) zu verhindern.

Falls eine Augmentation auftritt, ist es wichtig, die Tageshöchstdosis nicht zu überschreiten. Falls sich eine Augmentation oder ein Rückfall entwickelt, sollte eine Begleittherapie in Erwägung gezogen werden, unter Reduktion der Le­vo­do­pa-Dosis oder mit­tels Ausschleichen von Le­vo­do­pa und Substitution durch ein anderes Arzneimit­tel.

Art der Anwendung

Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, werden eine Stunde vor dem Zu-Bett-Gehen eingenommen. Die Einnahme erfolgt am besten mit et­was Flüs­sig­keit. Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, sollten als Ganzes geschluckt und dürfen nicht gekaut werden.

Sie kön­nen zusammen mit oder unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, werden in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen. Dabei ist die Notwendigkeit der Anwendung von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, in geeigneten Zeitabständen kritisch zu prüfen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• Patienten unter 25 Jahren (die skelettale Entwicklung muss abgeschlossen sein),

• schwere endokrine Funk­tions­störungen, wie z.B. Schilddrüsenüberfunktion, Cushing-Syn­drom und Phäochromozytom,

• schwere Stoffwechsel-, Le­ber- und Knochenmarkserkrankungen,

• schwere, nicht dialysierte Nierenerkrankungen,

• schwere Herzerkrankungen, wie z.B. schwere Tachykardien, schwere Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und Herzversagen,

• endogene und exogene Psychosen,

• Be­handlung mit Re­ser­pin,

• Be­handlung mit nicht selek­ti­ven MAO-Hem­mern oder ei­ner Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hem­mern wegen dem Risiko des Auftretens von hypertensiven Krisen (siehe Abschnitt 4.5),

• Eng­win­kel­glau­kom.

Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, dürfen von Schwangeren oder Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne gesicherten Emp­fäng­nis­schutz nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es bei ei­ner Frau, die mit Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, behandelt wird, zu ei­ner Schwangerschaft kommt, muss das Arzneimit­tel nach Anweisung des verschreibenden Arztes abgesetzt werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen bei hierfür empfindlichen Individuen auftreten.

Ver­än­de­run­gen des Blutbildes (hämolytische An­ämie, Leukopenie und Throm­bo­zyto­pe­nie) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einzelfälle von Agra­nu­lo­zy­to­se und Panzytopenie wurden von Patienten mit Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid-Be­handlung berichtet; ein Zusammenhang mit der Restex Be­handlung konnte weder belegt noch vollständig ausgeschlossen werden. Deshalb sollte das Blutbild der Patienten in der Einstellungsphase häufig und während der Dauer der Be­handlung regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Herz­in­farkt­anam­nese, be­ste­henden Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, koronaren Durch­blu­tungs­stö­run­gen oder Herzversagen ist Vorsicht geboten. Kreislauf- und EKG-Kontrollen sollen deshalb in der Einstellungsphase häufig und während der Dauer der Be­handlung regelmäßig vorgenommen werden.

Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ärztlich besonders be­ob­ach­tet werden.

Bei Patienten mit Weit­win­kel­glau­kom sind regelmäßige Kontrollen des intra­oku­lären Druckes angezeigt, da Le­vo­do­pa theoretisch das Potenzial besitzt, den Augeninnendruck zu erhöhen.

Bei Patienten mit Risikofak­toren (z.B. ältere Patienten, gleichzeitige Einnahme von Blutdrucksenkern oder anderen Medikamenten mit orthostatischem Potenzial) kön­nen ge­le­gentlich hypotone orthostatische Kreis­lauf­re­gu­la­tions­störungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten sollten, ebenso wie Patienten mit hypotonen orthostatischen Kreis­lauf­re­gu­la­tions­störungen, besonders zu Beginn der Be­handlung oder bei Dosissteigerungen sorgfältig überwacht werden. Hypotone orthostatische Kreis­lauf­re­gu­la­tions­störungen kön­nen aber in der Regel durch Dosisreduktion von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, beherrscht werden.

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8), die vor allem bei Be­handlungsbeginn auftreten, kön­nen weitgehend durch Einnahme von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, mit et­was proteinarmer Nahrung (z.B. Gebäck, Zwieback oder Ähnliches), Flüs­sig­keit oder durch langsamere Dosissteigerung beherrscht werden.

Unter der Be­handlung mit Restex kön­nen De­pressionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese kön­nen jedoch bei Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom auch Teil des klinischen Krankheitsbildes sein. Alle Patienten sollten deshalb sorgfältig auf psychische Ver­än­de­run­gen und De­pressionen mit und ohne Suizidgedanken überwacht werden.

Do­pa­minerges Dysregulations-Syn­drom (DDS): Eine kleine Grup­pe von Patienten leidet unter kognitiven und Verhaltensstörungen, die direkt der Einnahme zunehmend hoher Dosen des Arzneimit­tels, entge­gen dem me­di­zi­ni­schen Rat, zugeordnet werden kön­nen.

Eine Be­handlung mit Restex darf nicht plötzlich beendet werden. Nach langjähriger Be­handlung mit Präparaten, die Le­vo­do­pa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen zu ei­nem malignen Le­vo­do­pa-Entzugssyndrom mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, gegebenenfalls psychischen Auffälligkeiten und ei­nem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase führen. In schweren Fällen kann es auch zu Myo­glo­bin­urie, Rhabdomyolyse und aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen oder ei­ner akinetischen Krise kommen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Falls diese Symptome auftreten, muss der Patient überwacht und erforderlichenfalls stationär aufgenommen werden. Es muss umgehend eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden, einschließlich ei­ner möglichen Wiederaufnahme der Therapie mit Restex nach ange­mes­sener Prüfung.

Dyskinesien (z.B. choreiform oder athetotisch; siehe Abschnitt 4.8) im fortgeschrittenen Stadium der Be­handlung kön­nen in der Regel durch Dosisreduktion beherrscht werden.

Im Falle ei­ner Allgemeinanästhesie soll die Be­handlung mit Restex so weit wie möglich bis zum Zeitpunkt der Operation fortgesetzt werden, außer wenn Halothan gegeben wird. Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss Restex 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Restex und Halothan zu Blut­druck­schwan­kungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann. Nach der Operation kann die Therapie mit Restex wieder, mit langsam ansteigender Dosierung bis auf die Ausgangswerte vor der Operation, aufgenommen werden.

Le­vo­do­pa wurde mit Som­no­lenz und plötzlich auftretenden Schlafattacken in Verbindung gebracht. In sehr seltenen Fällen wurde über plötzlich auftretende Schlafattacken während der Ak­ti­vi­täten des täglichen Lebens berichtet, welche in manchen Fällen unbewusst oder völlig unerwartet auftraten. Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, während ei­ner Be­handlung mit Le­vo­do­pa im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen Som­no­lenz und/oder plötzlich auftretende Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.7).

Bei Patienten mit stärker ausgeprägtem Restless-Legs-Syn­drom und bei Patienten, die hö­he­re Dosierungen von Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid benötigen, kann das Auftreten ei­ner Augmentation die Langzeitanwendung von Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid begrenzen (siehe Abschnitt 4.2).

Im­puls­kon­troll­störungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Im­puls­kon­troll­störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten und/oder anderen dopaminergen, Le­vo­do­pa-haltigen Arzneimit­teln, einschließlich Restex, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Im­puls­kon­troll­störungen auftreten kön­nen. Hierunter fallen pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang. Die Überprüfung der Be­handlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.
Laboruntersuchungen
Während der Be­handlung mit Restex sollten regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sowie der Le­ber-, Nieren-, und Herzfunktion durchgeführt werden. Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfter überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Malignes Melanom
Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein ca. 2‑ bis 6‑fach erhöhtes Risiko haben, Melanome zu entwickeln. Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko der Krankheit selbst oder anderen Faktoren, wie z.B. der Be­handlung mit Le­vo­do­pa, zuzuschreiben ist. Deshalb sollten Patienten und me­di­zi­ni­sches Fachpersonal bei ei­ner Be­handlung mit Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid in jeglicher Indikation die Haut regelmäßig auf verdächtige Ver­än­de­run­gen hin untersuchen, die auf ein Melanom hinweisen kön­nen. Die regelmäßigen Hautuntersuchungen sollten durch geeignete Fachkräfte (z.B. Dermatologen) erfolgen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung des anticho­linergen Arzneimit­tels Trihexyphenidyl mit ei­ner Standard-Le­vo­do­pa-Ben­se­ra­zid-Darreichungsform re­du­ziert die Geschwindigkeit, nicht aber den Umfang der Le­vo­do­pa-Resorption. Die gleichzeitige Anwendung von Trihexyphenidyl und der re­tardierten Le­vo­do­pa-Ben­se­ra­zid-Darreichungsformen beeinflusst die Pharmakokinetik von Le­vo­do­pa nicht.

Die gleichzeitige Anwendung von Ant­azida und der re­tardierten Le­vo­do­pa-Ben­se­ra­zid-Darreichungsformen re­du­ziert das Ausmaß der Resorption von Le­vo­do­pa um 32 %.

Ei­sensul­fat ernied­rigt die maximale Plasmakon­zentration und die AUC von Le­vo­do­pa um 30 % ‑ 50 %. Die pharmakokinetischen Ver­än­de­run­gen, die während ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Ei­sensul­fat be­ob­ach­tet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten klinisch signifikant zu sein.

Me­to­clo­pra­mid erhöht die Geschwindigkeit der Le­vo­do­pa-Resorption.

Bei Parkinson-Patienten wurde gezeigt, dass Dom­pe­ri­don als Ergebnis ei­ner erhöhten Resorption von Le­vo­do­pa im Darm die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa erhöhen kann. Möglicherweise be­steht durch gleichzeitige Einnahme von Le­vo­do­pa und Dom­pe­ri­don ein erhöhtes Risiko kardialer Arrhythmien.

Die maximale Plasmakon­zentration von Le­vo­do­pa ist um 2 Stunden verzögert, wenn Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimit­tel mit Wirkung auf das extrapyramidalmo­to­ri­sche System:
Die Wirkung von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, wird eingeschränkt durch Opi­oi­de, reserpinhaltige Antihypertensiva und Neuroleptika.

Antipsy­chotika
Die gleichzeitige Anwendung von Antipsy­chotika mit dopaminrezeptorblo­ckie­ren­den Eigenschaften, insbesondere D2-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, kann die Wirkung von Restex hemmen und sollte deshalb mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten hinsichtlich ei­nes möglichen Verlustes der Wirkung und ei­ner Verschlechterung der Restless-Legs-Symptomatik sorgfältig überwacht werden.

MAO-Hemmstoffe
Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, dürfen nicht gleichzeitig mit ei­nem irreversiblen, nicht selek­ti­ven Mo­no­amin­oxi­da­se(MAO)-Hem­mer verabreicht werden. Die Gabe ei­nes reinen MAO-B-Hem­mers (z.B. Se­le­gi­lin, bis zu 10 mg täglich, oder Ra­sa­gi­lin) oder ei­nes selek­ti­ven MAO-A-Hem­mers (z.B. Mo­clo­be­mid) ist nicht kon­tra­in­di­ziert. Se­le­gi­lin kann unter Umständen die Anti-Parkinson-Wirkung von Le­vo­do­pa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Die gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hem­mern ent­spricht in der Wirkung ei­ner nicht selek­ti­ven MAO-Hemmung. Aus diesem Grund darf diese Kombination nicht gleichzeitig mit Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Gabe ei­nes nicht selek­ti­ven, irreversiblen MAO-Hem­mers (z.B. Tra­nyl­cy­pro­min) kann es – unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffes – zu hypertensiven Krisen kommen. Zwischen dem Absetzen ei­ner Therapie mit ei­nem nicht selek­ti­ven MAO-Hem­mer und dem Beginn ei­ner Be­handlung mit Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, muss deshalb ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 2 Wochen liegen.

Sympathomimetika
Die gleichzeitige Einnahme von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, und Sympathomimetika, wie Adre­na­lin, Nor­adre­na­lin, Isoproterenol oder Amphetamin, kann deren Wirkung verstärken und wird deshalb nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung notwendig sein, ist eine engmaschige Überwachung des kardiovaskulären Systems unverzichtbar, und die Dosierung des Sympathomimetikums muss gegebenenfalls re­du­ziert werden.

Antihypertensiva
Symptomatische orthostatische Blutdruckabfälle wurden be­ob­ach­tet, wenn Le­vo­do­pa in Kombination mit ei­nem Decarboxylasehemmer bei Patienten an­ge­wendet wurde, die bereits Antihypertensiva erhielten. Da es zu ei­ner verstärkten Wirkung von Antihypertensiva kommen kann, muss der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden, und es müssen, soweit erforderlich, Dosis­an­pas­sun­gen vorgenommen werden.

Pro­te­inreiche Mahlzeiten
Daten zur Auswirkung von proteinreichen Mahlzeiten auf die Wirk­samkeit von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert sind nicht verfügbar.

Ver­än­de­run­gen von labordia­gnos­tisch­en Messungen:
Es kön­nen verschiedene labordia­gnos­tische Messungen gestört sein:

• Le­vo­do­pa kann die labordia­gnos­tisch­en Messergebnisse von Ka­te­chol­aminen, Crea­ti­nin, Harnsäure und Glu­co­se (bei Glucosurie) beeinflussen;

• falsch‑positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert);

• falsch‑negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glu­co­se‑Oxidase‑Methode;

• falsch‑positiver Coombs‑Test.

Hinweis

Allgemeinanästhesie mit Halothan
Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss Restex 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es zu Blut­druck­schwan­kungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann.

Zur Allgemeinanästhesie mit anderen Narkotika siehe Abschnitt 4.4.

Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft
Vor Beginn der Be­handlung wird ein Schwangerschaftstest empfohlen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, dürfen in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3), da keine Er­fahrungen beim Men­schen vorliegen und in Tierversuchen für beide Wirkstoffe Repro­duktionstoxizität beschrieben wurde (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Restex geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen. Bei Eintreten ei­ner Schwangerschaft muss Restex unter schrittweiser Dosisreduktion abgesetzt werden.

Stillzeit
Le­vo­do­pa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Da nicht bekannt ist, ob Ben­se­ra­zid in die Muttermilch übergeht, und da bei heranwachsenden Tieren nach Gabe von Ben­se­ra­zid degenerative Skelettveränderungen be­ob­ach­tet wurden, dürfen Frauen während der Be­handlung mit Restex nicht stillen. Ist eine Be­handlung mit Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

Restex kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, zu Som­no­lenz und/oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Tätigkeiten ausüben dürfen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes für sich selbst oder andere nach sich ziehen kann, bis Som­no­lenz und Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

In zwei Placebo-kontrollierten Cross-over-Studien wurden die folgenden Nebenwirkungen bei mehr als 1/100 Patienten nach Einnahme von Restex häufiger be­ob­ach­tet als nach Einnahme von Placebo: Kopf­schmerzen, Schwindel, Infektionen, gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen (Mundtro­ckenheit, Übelkeit, Diarrhö) und Ver­än­de­run­gen im EKG (kardiale Arrhythmien).

Aufgrund der Er­fahrungen nach Markteinführung von Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid zur Be­handlung der Parkinson-Krankheit und des Restless-Legs-Syn­droms kann es bei Einnahme von Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, zu den nachstehenden Nebenwirkungen kommen, deren Häufigkeit nicht bekannt ist, d.h. auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann.

Der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Diese Nebenwirkungen kön­nen insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten mit ent­sprechender Anamnese auftreten.

Im­puls­kon­troll­störungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang kön­nen bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten oder anderen dopaminergen, Le­vo­do­pa-haltigen Arzneimit­teln, einschließlich Restex, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Nervensystems
Im fortgeschrittenen Stadium der Be­handlung mit Restex kön­nen Dyskinesien auftreten (z.B. choreiform oder athetotisch) (siehe Abschnitt 4.4). Diese kön­nen nor­mal­erweise durch Dosisreduktion verhindert oder erträglich gemacht werden.

Restex wurde mit Müdigkeit, sehr selten mit übermä­ßi­ger Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretenden Schlafattacken in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Entwicklung ei­ner Augmentation (eine zeitliche Ver­schiebung des Einsetzens der RLS-Symptome vom Abend oder von der Nacht zum frühen Nachmittag oder Abend, vor Einnahme der nächsten abendlichen Dosis) ist die häufigste unerwünschte Wirkung ei­ner dopaminergen Langzeittherapie.

Gefäßerkrankungen
Or­thostatische Er­eignisse verbessern sich üblicherweise nach Dosisreduktion.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Unerwünschte gas­tro­in­tes­ti­nale Wirkungen, die meist zu Be­handlungsbeginn auftreten, kön­nen in der Regel durch die Einnahme von Restex zusammen mit et­was proteinarmer Nahrung (z.B. Gebäck, Zwieback oder Ähnliches), Flüs­sig­keit oder durch langsame Dosissteigerung kontrolliert werden.

Untersuchungen
Harnverfärbungen (meist eine leichte Rotfärbung, die sich bei längerem Stehenlassen dunkel färbt). Andere Körperflüssigkeiten und Ge­we­be, einschließlich Speichel, Zunge, Zähne oder Mundschleimhaut kön­nen auch von ei­ner Farbänderung betroffen oder gefärbt sein.

Hydriertes Pflan­zen­öl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Die Symptome und Anzeichen ei­ner Überdosierung ent­sprechen qualitativ den Nebenwirkungen von Restex in therapeutischer Dosierung, sie kön­nen jedoch stärker ausgeprägt sein. Eine Überdosierung kann somit zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (z.B. kardialen Arrhythmien), psy­chia­tri­schen Störungen (z.B. Verwirrtheit und Schlaflosigkeit), gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit und Erbrechen) und unwillkürlichen Bewegungen führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn ein Patient eine Überdosierung ei­ner re­tardierten Le­vo­do­pa-Ben­se­ra­zid-Darreichungsform genommen hat, kön­nen das Einsetzen der Symptome und die Anzeichen ei­ner Überdosierung aufgrund der verzögerten Resorption des Wirk­stoffs im Magen verspätet auftreten.

Be­handlung ei­ner Überdosierung
Die Vitalparameter des Patienten sind zu beobachten, und es sind unterstützende Maßnahmen ent­sprechend dem klinischen Bild des Patienten zu ergreifen. Insbesondere kön­nen kardiovaskuläre Nebenwirkungen die Anwendung von Anti­ar­rhyth­mika und zen­tral­ner­vöse Nebenwirkungen die Gabe von Atemstimulanzien oder Neuroleptika erforderlich machen.

Zusätzlich sollte bei der Anwendung re­tardierter Darreichungsformen die wei­te­re Resorption des Wirk­stoffs durch geeignete Maßnahmen verhindert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Le­vo­do­pa und Decarboxylaseinhibitor,
ATC‑Code: N04BA02.

Wirkmechanismus
Le­vo­do­pa ist eine Ami­no­säu­re, die in Kombination mit dem peripheren Decarboxylasehemmer Ben­se­ra­zid der Substitution ei­nes zen­tral­ner­vösen Do­pa­minmangels dient.

Klinische Pharmakologie
An der Pathogenese des Restless-Legs-Syn­droms ist möglicherweise das dopaminerge System beteiligt. Dement­sprechend konnte die Wirk­samkeit der Substitution von Le­vo­do­pa auch bei Patienten mit ei­nem Restless-Legs-Syn­drom nachgewiesen werden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Le­vo­do­pa bereits in extraze­re­bralen Organen (Darm, Le­ber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen bei ei­ner Le­vo­do­pa‑Mo­notherapie nur geringe Men­gen in das Zentralnervensystem. Aufgrund des extrazerebral gebildeten Do­pa­mins und der aus ihm entstehenden adrenergen Sub­stan­zen wurden zahlreiche gas­tro­in­tes­ti­nale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen der Mo­notherapie mit Le­vo­do­pa berichtet.

Der Decarboxylasehemmer Ben­se­ra­zid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weni­ger als 6 % der Plasmakon­zentration). Durch die gleichzeitige Gabe von Ben­se­ra­zid wird die Decarboxylierung von Le­vo­do­pa in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, nahezu vollständig verhindert. Die gas­tro­in­tes­ti­na­len und kardiovaskulären Nebenwirkungen von peripher gebildetem Do­pa­min werden dadurch weitgehend vermieden. Der Ben­se­ra­zid‑An­teil in der Kombination führt infolge der Decarboxylasehemmung zu ei­ner Erhöhung der Prolaktinkon­zentration.

Klinische Studien
Klinische Studien dokumentieren die Überlegenheit von Le­vo­do­pa plus Ben­se­ra­zid ge­genüber Placebo für alle relevanten Dimensionen des idiopathischen und urämischen Restless-Legs-Syn­droms: Le­vo­do­pa plus Ben­se­ra­zid vermindern die mo­to­ri­schen Symptome des Restless-Legs-Syn­droms (Anzahl der Periodic Leg Movements), reduzieren die konsekutiven Schlafunterbrechungen und die bewegungsgestörte Zeit im Bett. Die Schlafgüte nimmt deutlich zu. Die Einschlafzeit ist verkürzt, die Gesamtschlafdauer verlängert. Patienten und behandelnde Ärzte bewerteten die Schlafqualität unter der Therapie mit Le­vo­do­pa plus Ben­se­ra­zid signifikant besser als unter Placebo. Die gleichzeitige Einnahme von nicht re­tardiertem und re­tardiertem Le­vo­do­pa plus Ben­se­ra­zid eine Stunde vor dem Zu-Bett-Gehen erlaubt, die Symptome des Restless-Legs-Syn­droms während der gesamten Nacht zu kontrollieren.

Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, haben andere pharmakokinetische Eigenschaften als die nicht re­tardierten Kapseln und Ta­blet­ten.

Resorption
Die Wirkstoffe werden aus Restex 100 mg/25 mg Hartkapseln, re­tardiert, langsam über 4 – 5 Stunden freigesetzt, sodass relevante Plasmakon­zentrationen für 6 – 8 Stunden nach der Einnahme be­stehen. Die maximale Plasmakon­zentration von Le­vo­do­pa, die nied­ri­ger ist als bei kon­ven­tio­nel­len Präparateformen, wird et­wa drei Stunden nach der Einnahme erreicht. Sie wird nicht beeinflusst, wenn Restex Hartkapseln, re­tardiert zusammen mit Nahrung eingenommen werden, tritt aber zwei Stunden später auf als nach der Einnahme ohne Nahrung. Die Plasmahalbwertszeit von Le­vo­do­pa beträgt et­wa eine Stunde. Die Plasmakon­zentrationskurve zeigt eine längere Halbwertszeit als bei den nicht re­tardierten Darreichungsformen, was auf die Eigenschaft der re­tardierten Hartkapsel hindeutet, die Wirkstoffe gesteuert und kontinuierlich freizusetzen.

Verteilung
Le­vo­do­pa überwindet die Magenschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Le­vo­do­pa in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit beträgt 12 % von derjenigen im Plasma.

Im Gegensatz zu Le­vo­do­pa überwindet Ben­se­ra­zid in therapeutischen Dosen nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Ben­se­ra­zid-Kon­zen­tra­tio­nen sind in den Nieren, in der Lunge, im Dünndarm und in der Le­ber am höchsten. Ben­se­ra­zid passiert die Plazenta.

Biotransformation
Le­vo­do­pa wird haupt­säch­lich durch Decarboxylierung, O‑Methylierung, Transaminierung und Oxidation metabolisiert. Die Decarboxylierung von Le­vo­do­pa zu Do­pa­min erfolgt durch die aromatische Ami­no­säu­re-Decarboxylase, die zusätzlich zur Le­ber im Verdauungstrakt, den Nieren und dem Herzen reichlich vorhanden ist.
Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Me­tho­xylierung von Le­vo­do­pa zu 3‑O‑Me­thyl­do­pa durch die Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT) stellt einen zweiten Metabolisierungsweg dar. Die Eliminationshalbwertszeit von 3‑O‑Me­thyl­do­pa beträgt 15 Stunden. Daher akkumuliert sich dieser Metabolit bei Patienten, die therapeutische Dosen von Restex Kapseln erhalten.

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Le­vo­do­pa und Ben­se­ra­zid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Ami­no­säu­ren (Le­vo­do­pa, 3‑O‑Me­thyl­do­pa) und nied­ri­geren Plasmaspiegeln von Ka­te­chol­aminen (Do­pa­min, Nor­adre­na­lin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Ben­se­ra­zid wird in der Darmwand und in der Le­ber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein wirkungsvoller In­hi­bi­tor der aromatischen Ami­no­säu­re-Decarboxylase.

Elimination
Bei peripherer Hemmung der Le­vo­do­pa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Le­vo­do­pa et­wa 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson-Patienten (Alter 65 – 78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25 % verlängert. Die Clearance von Le­vo­do­pa beträgt 430 ml/min.

Ben­se­ra­zid wird fast vollständig in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Metaboliten werden haupt­säch­lich über die Niere (64 %) und zu ei­nem geringeren An­teil über die Fäzes (24 %) ausgeschieden.

Niereninsuffizienz
Le­vo­do­pa kumuliert sich bei gering bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion nicht.

Chronische Toxizität
In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte die orale Gabe von Le­vo­do­pa plus Ben­se­ra­zid dosis­ab­hängig ausgeprägte Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den noch nicht geschlossenen Epiphysenfugen nahmen. Knochenveränderungen traten nur im wachsenden Organismus auf und wurden durch Ben­se­ra­zid verursacht. Bei Hunden wurden dosis­ab­hängig ein Anstieg der Le­ber­enzyme sowie Le­berverfettung, Verlängerung der Thromboplastinzeit sowie eine Verminderung des blutbildenden Ge­we­bes im Knochenmark nach hohen Dosen be­ob­ach­tet.

Genotoxizität
Im Ames-Test konnte für Restex bzw. seine wirksamen Be­stand­tei­le Le­vo­do­pa und Ben­se­ra­zid keine mutagene Wirkung be­ob­ach­tet werden. Weitere Befunde liegen nicht vor.

Karzinogenes Potenzial
Studien zur Karzinogenität liegen nicht vor.

Repro­duktionstoxizität
Mit Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.
Studien zur Repro­duktionstoxizität von Le­vo­do­pa/Ben­se­ra­zid zeigten bei Mäusen (400 mg/kg), Ratten (600 mg/kg; 250 mg/kg) und Ka­nin­chen 
(120 mg/kg; 150 mg/kg) keine teratogene Wirkung oder Beeinflussung der Skelettentwicklung.

Dosierungen im maternaltoxischen Bereich verursachten bei Ka­nin­chen eine Erhöhung der Embryole­talität und bei Ratten eine Gewichtsabnahme beim Fötus.

Maternaltoxische Dosen von Le­vo­do­pa allein, appliziert während der Organogenese, verursachten Embryole­talität, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Rippenanomalien bei Ka­nin­chen, nicht aber bei Ratten und Mäusen. Für Ben­se­ra­zid wurden Skelettanomalien an Ratten beschrieben.

Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat
Hypro­mel­lo­se
Hydriertes Pflan­zen­öl
Po­vi­don K 30
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Tal­kum

Kapselhülle
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
In­di­go­car­min (E 132)
Ge­la­ti­ne

Druck­tin­te
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Behältnis
Flaschen aus braunem Glas, Glasart III Ph.Eur. zu 70 bzw. 160 ml

Verschluss
Stopfen aus Poly­ethy­len mit Kammer für Trocknungsmit­tel (Si­li­cagel)

Packungsgrößen:
Packungen zu 20, 50 und 100 Hartkapseln, re­tardiert

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.