Orfiril® 100 mg/ml Injektionslösung

Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung kann bei Patienten mit ei­ner Epilepsie eingesetzt werden, die bisher mit oralen Gaben von natri­umvalproathaltigen Arzneimitteln zufrieden stellend behandelt werden und bei denen die wei­te­re orale Ver­ab­rei­chung vorübergehend nicht möglich ist.

Zur Be­handlung von:

• ge­ne­ra­li­sier­ten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen,

• fokalen und sekundär ge­ne­ra­li­sier­ten Anfällen.

Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung kann außerdem eingesetzt werden im Rahmen definierter Therapiepläne bei Erwachsenen:

• als Mittel der 3. Wahl im Status ge­ne­ra­li­sier­ter konvulsiver Anfälle (Grand-mal-Status), wenn unter der initialen Be­handlung mit Benzodiazepinen plus Phe­ny­toin (Therapie der ersten Wahl) sowie nach ei­ner anschließenden Be­handlung mit Phe­no­bar­bi­tal (Therapie der zweiten Wahl) keine endgültige Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte

• als Mittel der 1. Wahl im Status ge­ne­ra­li­sier­ter nonkonvulsiver Anfälle (Absence-Status) als Alterna­ti­ve zur möglichen Be­handlung mit Benzodiazepinen

• als Mittel der 2. Wahl im Status konvulsiver und nonkonvulsiver einfach- und komplex-fokaler Anfälle, wenn unter der initialen Be­handlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine endgültige Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte

Hinweise
Bei Kleinkindern sind Val­pro­in­säu­re-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl; Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Mo­notherapie an­ge­wendet werden.

Mädchen und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Die Be­handlung mit Valproat muss von ei­nem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spe­zialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter an­ge­wendet werden, wenn andere Be­handlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.
Valproat wird ent­sprechend dem Valproat-Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramm verschrieben und abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).
Valproat sollte vorzugsweise als Mo­notherapie und in der nied­rigsten wirksamen Do­sis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Do­sis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer
Es wird empfohlen, dass Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung von ei­nem in der Be­handlung von Epilepsie erfahrenen Spe­zialisten eingeleitet und überwacht wird (siehe Abschnitte 4.4. und 4.6).

Dosierung
Dosierung bei ver­schie­de­nen Formen ei­nes Status epilepticus:
Die individuelle Erhaltungsdosierung hängt von dem therapeutischen Effekt der Initialdosis und dem klinischen Zustand des Patienten ab. Bei der Dosierung ist eine be­ste­hende Vorbehandlung des Patienten oder eine be­ste­hende Komedikation zu berücksichtigen. Die Erhaltungsdosis sollte so bestimmt werden, dass eine Valproatserumkon­zentration im oberen therapeutischen Bereich
(40‑100 mg/l) erreicht wird.

Erwachsene
Initialbolus von 10‑20 mg/kg Körpergewicht Na­tri­um­val­pro­at innerhalb von 5‑10 Minuten. In der Literatur wurden auch hö­he­re Initialdosen beschrieben. Nach der Initialdosis erfolgt dann eine kontinuierliche Infusion mit maximal 6 mg/kg KG/Stunde. Falls der Patient La­mo­tri­gin oder Fel­ba­mat einnimmt, sollte die Erhaltungsdosis 100 mg Na­tri­um­val­pro­at/Stunde nicht überschreiten. Die Infusionsdauer sollte mindestens 24 Stunden betragen.

Epilepsie
Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei möglichst nied­ri­ger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.
Eine enge Korrelation zwischen der täglichen Do­sis, der Se­rum­kon­zen­tra­tion und der therapeutischen Wirkung ist nicht nachgewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des Val­pro­in­säu­reserumspiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine ange­mes­sene Kontrolle der Anfälle nicht erzielt wird oder unerwünschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40‑100 mg/l (300‑700 μmol/l). Die Se­rum­kon­zen­tra­tion (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg Val­pro­in­säu­re/l nicht überschreiten. Weitere Dosis­er­höhungen sind durch das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen limitiert.

Dosierung bei vo­rü­ber­ge­hend­er in­tra­ve­nö­ser Anwendung bei zuvor auf orale Val­pro­in­säu­re ein­ge­stel­lte Patienten:
Bei der Umstellung auf Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung sollte die gleiche wie zuvor oral gegebene Do­sis angestrebt werden. In der Regel wird Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung 8 Stunden nach der letzten oralen Gabe in Form ei­ner Infusion verabreicht.

a) Kurzinfusion

Erwachsene
Zu Beginn der Be­handlung wird eine Kurzinfusion von 300 bis 600 mg Na­tri­um­val­pro­at über ca. 45 Minuten empfohlen. Anschließend kön­nen wei­te­re Kurzinfusionen bis zu ei­ner maximalen Tagesdosis von 2400 mg Na­tri­um­val­pro­at an­ge­wendet werden. Die gesamte Tagesdosis sollte auf drei bis vier Einzelgaben verteilt werden. Bei ggf. zuvor abweichender Verteilung der Tagesdosis bei oraler Therapie (z. B. 2 mal tägliche Einnahme) sind die Einzeldosen bei paren­te­ra­ler Gabe ent­sprechend zu reduzieren.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 15 mg/min nicht überschreiten.

Kinder
Kinder erhalten 7 bis 10 mg Na­tri­um­val­pro­at/kg KG/h als in­tra­ve­nöse Kurzinfusion. Anschließend kön­nen wei­te­re Kurzinfusionen bis zu ei­ner maximalen Do­sis von 30 mg Wirkstoff/kg KG pro Tag an­ge­wendet werden. Die gesamte Tagesdosis sollte auf drei bis vier Einzelgaben verteilt werden.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 10 mg/min nicht überschreiten.

b) Kontinuierliche Dauerinfusion

Erwachsene
Orfiril 100 mg/mL In­jektionslösung kann ver­dünnt in 0,9 %iger isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung (Kochsalzlösung) oder in 5 %iger Glu­co­selösung als kontinuierliche Dauerinfusion verabreicht werden. Es kön­nen 12 bis 24 ml Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung (ent­sprechen Tagesdosen von 1200 bis 2400 mg Na­tri­um­val­pro­at) handelsüblichen Infusionsflaschen oder -beuteln mit Volumina von 500 ml oder mehr zugesetzt werden. Die Tagesdosis sollte ent­sprechend der geplanten Flüs­sig­keitszufuhr auf 24 Stunden verteilt werden.

Die Infusionsgeschwindigkeit über 24 Stunden sollte 100 mg/h nicht überschreiten.

Kinder
Kinder erhalten 0,8‑1,25 mg Na­tri­um­val­pro­at/kg KG/h als in­tra­ve­nöse In­jektion oder Infusion, pro Tag maximal 20‑30 mg/kg KG.

Mittlere Tagesdosis
Auf Grund der Er­fahrungen in der Langzeitbehandlung bei Patienten, die Val­pro­in­säu­re oral erhielten, beträgt die mittlere Tagesdosis bei
– Erwachsenen und älteren Patienten 20 mg Val­pro­in­säu­re/kg Körpergewicht
– Jugendlichen 25 mg Val­pro­in­säu­re/kg Körpergewicht
– Kindern 30 mg Val­pro­in­säu­re/kg Körpergewicht

Kombinationstherapie und bestimmte Patientengruppen
Wird ein valproinsäurehaltiges Arzneimittel in Kombination zu ei­ner anderen antiepileptischen Me­di­kation gegeben, so muss die Do­sis der bis dahin verabreichten Antiepileptika, besonders des Phe­no­bar­bi­tals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Me­di­kation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die en­zym­in­du­zierende Wirkung anderer Antiepileptika auf die Metabolisierung der Val­pro­in­säu­re reversibel ist, ist et­wa 4‑6 Wochen nach der letzten Ver­ab­rei­chung ei­nes solchen Antiepileptikums der Val­pro­in­säu­reserumspiegel zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Do­sis zu verringern, oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Do­sis erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Die Dosierung sollte ent­sprechend der klinischen Überwachung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung soll streng in­tra­ve­nös als Infusion (kontinuierlich oder in wiederholten Gaben) verabreicht werden. Versehentliche intraar­te­ri­elle, intramuskuläre, subkutane, parava­sale oder perivenöse Ap­pli­kation ist wegen möglicher Ge­we­beschäden zu vermeiden (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.3 unter „Lokale Verträglichkeit“). Für die Zu­be­reitung der Infusion kön­nen folgende Lö­sungen verwendet werden:
– isotonische Na­tri­um­chlo­ridlösung
– Glu­co­se-Lö­sung 5 %

Die Infusionslösung sollte unmittelbar vor der Ver­ab­rei­chung zubereitet werden. Die zu verabreichende Lö­sung ist vor Anwendung visuell auf Verunreinigungen, Ausfällungen oder Farbveränderungen zu kontrollieren.

Ein wei­te­rer Medikamentenzusatz zur In­jektionslösung bzw. zur Infusion ist nicht möglich. Bei gleichzeitiger in­tra­ve­nö­ser Gabe anderer Arzneimittel sollte Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung über einen gesonderten Zugang verabreicht werden.

Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Reste der Lö­sung sollen verworfen werden.

Dauer der Anwendung
Die Gabe von Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung sollte so bald wie möglich wieder durch eine Fortführung ei­ner oralen Therapie ersetzt werden. In der Regel beginnt man mit der oralen Gabe 6‑8 Stunden im Anschluss an das Ende der Infusion.
Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie. Über die Be­hand­lungs­dauer und das Absetzen von Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Do­sisreduktion und ein Absetzen der Me­di­kation frühestens nach zwei bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss in schrittweiser Do­sisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Do­sisreduktion das Entwachsen der Do­sis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.

Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung ist in folgenden Fällen kon­tra­in­di­ziert:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Le­bererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Le­ber- und Pan­kre­asfunktionsstörungen

• Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit töd­li­chem Ausgang während ei­ner Val­pro­in­säu­retherapie bei Geschwistern

• Porphyrie

• Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen

• bekannte Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitt 4.4)

• bei ei­nem unbehandelten systemischen primären Carnitinmangel (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“)

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alterna­ti­ven Be­handlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Valproat darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Er­krankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Poly­merase Gam­ma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syn­drom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Er­krankung (siehe Abschnitt 4.4) be­steht.

Na­tri­um­val­pro­at darf nur unter besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden bei (s. a. nachfolgende Abschnitte):

• Kleinkindern, besonders wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist (s. a. Abschnitt 4.1)

• mehr­fach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen

• metabolischen Er­krankungen, insbesondere angeborene Enzymmangelkrankheiten

• Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

Le­ber- und Pan­kre­asschädigung
Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Le­ber, selten Schädigungen der Pan­kre­as be­ob­ach­tet worden. Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden.
Das Risiko ei­ner Le­ber- oder Pan­kre­asschädigung ist insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoff­wech­sel­er­kran­kung einschließlich mitochondrialer Er­krankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) oder degenerativer Er­krankungen vorliegen, erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung der Valproinsäure mit besonderer Vorsicht und als Mo­notherapie erfolgen. Le­berschäden wurden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie be­ob­ach­tet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche. Bei Kindern über 3 Jahre und vor allem jenseits des 15. Lebensjahres nimmt die Häufigkeit der Er­krankungen beträchtlich ab.
Der Verlauf dieser Er­krankungen kann le­tal sein. Ein gemeinsames Auftreten von He­pa­ti­tis und Pan­krea­ti­tis erhöht das Risiko ei­nes le­talen Verlaufs.

Zeichen ei­ner Le­ber- und/oder Pan­kre­asschädigung
Schwerwiegenden oder tödlichen Le­ber- und/ oder Pan­kre­asschädigungen können unspezifische Symptome vorausgehen wie erneutes Auftreten oder Zunahme der Häufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfällen, Be­wusst­seinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstörungen, körperliches Unwohlsein und Schwächegefühl, Appetitverlust, Abneigung ge­gen gewohnte Speisen, Abneigung ge­gen Valproinsäure, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethargie, Schläfrigkeit und, insbesondere bei Le­berschädigung, auffällig häufig Hämatome, Nasenbluten, Ikterus sowie unterschiedlich lokalisierte oder ge­ne­ra­li­sierte Ödeme. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patienten, vor allem Säuglinge und Kleinkinder, ärztlich engmaschig überwacht werden.
Sind die oben erwähnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben ei­ner gründlichen Untersuchung auch ent­sprechende Laboruntersuchungen (siehe unten „Maßnahmen zur Früherkennung“) vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Er­krankung nicht in allen Fällen auffällig sein müssen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte verlassen. Insbesondere zu Beginn der Be­handlung können in Einzelfällen Werte der Le­ber­enzyme auch unabhängig von ei­ner Le­berfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein. Deshalb sind stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung.
Falls zusätzlich begleitend Salicylate eingenommen werden, sollten diese als Vorsichtsmaßnahme abgesetzt werden, da sie über denselben Weg wie Valproinsäure metabolisiert werden.

Maßnahmen zur Früherkennung ei­ner Le­berschädigung und/oder Pan­kre­asschädigung
Vor Be­handlungsbeginn sind eine ausführliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopathien, Pan­kre­asaffektionen und Ge­rinnungsstörungen beim Patienten und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchungen (z. B. PTT, Fi­bri­no­gen, Ge­rin­nungs­fak­toren, INR, Gesamteiweiß, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, γ-GT, alkalische Phos­phatase, Li­pa­se, α-Amy­la­se im Blut, Blutzucker) durchzuführen.
Vier Wochen nach Be­handlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Ge­rinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amy­la­se durchgeführt werden.
Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Be­handlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten: Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Be­handlungsbeginn, erste ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte je­weils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52, Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Bei klinisch unauffälligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem die Ge­rinnungsparameter bestimmt werden.
Bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Be­handlungsmonat durchgeführt werden.
Bei Jugendlichen (et­wa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.
Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2‑3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Bei Änderungen der Begleitmedikation (Do­sissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Le­ber auswirken, sollte die Überwachung der Le­berfunktion gegebenenfalls wieder aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 zum Risiko von Le­berschädigungen durch Salicylate, andere Antikonvulsiva einschließlich Cannabidiol).

Eltern sind auf mögliche Zeichen ei­ner Le­ber- und/oder Pan­kre­asschädigung hinzuweisen (siehe „Zeichen ei­ner Le­ber- und/ oder Pan­kre­asschädigung“) und angehalten, bei klinischen Auffälligkeiten unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:
nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen ei­ner Le­ber- oder Pan­kre­asaffektion oder Blu­tungs­nei­gung, mehr als 2- bis 3facher Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen auch ohne klinische Zeichen (En­zym­in­duk­tion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb-bis zweifacher) Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen bei gleichzeitigem akut fieberhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Ge­rinnungsstatus.

Anwendung bei männlichen Patienten
Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit La­mo­tri­gin oder Le­ve­tir­ace­tam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses po­ten­zielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Be­handlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Be­handlung keine Sa­menspende durchführen.
Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Be­handlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Be­handlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat ei­nes in der Be­handlung von Epilepsie erfahrenen Spe­zialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung. Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Anwendung von Valproinsäure nicht aus. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Anwendung von Carbapenemen
Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie
Unter der Be­handlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten kann es zu ei­nem Anstieg des Am­mo­ni­akserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb sind beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Som­no­lenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz die Serumspiegel von Am­mo­ni­ak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Do­sis des Präparates zu reduzieren.
Bei Verdacht auf eine bereits be­ste­hende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn ei­ner Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten ei­ner Hyperammonämie zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“ und „Le­ber- und/oder Pan­kre­asschädigung“).

Knochenmarkschädigung
Patienten mit ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen oder ge­genwärtigen Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.

Reaktionen des Immunsystems
Obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln nur selten be­ob­ach­tet wurden, sollen diese bei Patienten mit ei­nem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.

Schwere Hautreaktionen und Angioödem
Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Ery­thema multiforme und Angioödem wurden im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Valproat berichtet. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome schwerer Hautreaktionen oder ei­nes Angioödems be­ob­ach­tet werden, ist eine sofortige Abklärung erforderlich und die Be­handlung muss abgebrochen werden, wenn die Di­a­gno­se ei­ner schweren Hautreaktion oder ei­nes Angioödems bestätigt wird.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Do­sis ent­sprechend re­du­ziert werden (siehe auch Abschnitt 4.2). Da die Überwachung der Plasmakon­zentration allein irreführend sein kann, sollte die Dosis­an­pas­sung ent­sprechend dem klinischen Bild erfolgen.

Weitere Vorsichtshinweise
Zu beachten ist, dass zu Beginn ei­ner Valproinsäurebehandlung, ähnlich wie bei anderen Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhöhung ohne klinische Symptome auftreten kann. In diesen Fällen werden weiter gehende Laboruntersuchungen (inkl. INR) empfohlen. Selten kann auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei ei­ner Verminderung der Do­sis wieder zurückbildet.

Vor ei­nem operativen oder zahnärztlichen Eingriff und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutungen ist der Ge­rinnungsstatus (inkl. Blutbild mit Thrombozyten, Blu­tungs­zeit und Ge­rinnungsparametern) zu überprüfen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Vi­ta­min-K Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen. Bei der Beobachtung nicht dosis­abhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.
Patienten sollen auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Be­handlung hingewiesen werden. Geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Anwendung bei Kindern:
Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle ei­ner Be­handlung mit Na­tri­um­val­pro­at eine Mo­notherapie empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der po­ten­zielle Nutzen ge­genüber den möglichen Risiken wie Le­berschädigungen oder Pan­krea­ti­tis abzuwägen (siehe „Warnhinweise“). Auf Grund des Risikos von Le­berschädigungen sollte die gleichzeitige Anwendung mit Salicylaten bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben (siehe auch Abschnitt 4.5).

Patienten mit bekannter mitochondrialer Er­krankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Er­krankung
Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Er­krankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Er­krankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Poly­merase Gam­ma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syn­drom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von aku­tem Le­berversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.
POLG-verwandte Er­krankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit ent­sprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Er­krankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psy­cho­mo­to­ri­scher Regression, axonaler sensomo­to­ri­scher Neu­ropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die dia­gnos­tische Bewertung solcher Er­krankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie
Die Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung ei­ner Hypocarnitinämie auslösen, die zu ei­ner Hyperammonämie führen kann (die wiederum zu ei­ner hyperammonämischen Enzephalopathie führen kann). Andere Symptome wie Le­bertoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie einschließlich Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse, Fanconi-Syn­drom wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofak­toren für eine Hypocarnitinämie oder ei­ner be­ste­henden Hypocarnitinämie be­ob­ach­tet. Ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproat-Be­handlung be­steht bei Patienten mit Stoffwechselstörungen einschließlich mitochondrialer Er­krankungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe auch Abschnitt 4.4 „Bekannte mitochondriale Er­krankung bzw. Verdacht auf eine mitochondriale Er­krankung“ und „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“), ei­ner Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren, gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen ei­ner Hyperammonämie wie Ataxie, Be­wusst­seinsstörungen, Erbrechen unverzüglich zu melden. Eine Carnitinsupplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome ei­ner Hypocarnitinämie be­ob­ach­tet werden.

Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und ei­ner behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproat-Be­handlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alterna­ti­ve gibt. Bei diesen Patienten sollte eine
Carnitinüberwachung durchgeführt werden.

Patienten mit ei­nem be­ste­henden Carnitin-Palmitoyl-Trans­fe­ra­se-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko ei­ner Rhabdomyolyse unter der Be­handlung mit Valproinsäure hingewiesen werden.
Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupplementierung in Betracht gezogen werden.

Siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9.

Verschlimmerung von Krampfanfällen
Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter Valproat bei einigen Patienten anstelle ei­ner Verbesserung zu ei­ner reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen kommen (einschließlich Status epilepticus) oder es können neue Arten von Krampfanfällen auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle ei­ner Verschlimmerung der Krampfanfälle umgehend ihren Arzt zu kontaktieren.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle ei­ner Be­handlung mit Orfiril eine Mo­notherapie empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der po­ten­zielle Nutzen ge­genüber den möglichen Risiken wie Le­berschädigungen oder Pan­krea­ti­tis abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4 unter „Le­ber- und Pan­kre­asschädigung“, siehe auch Abschnitt 4.5).

Information zu sonstigen Be­stand­tei­len
Dieses Arzneimittel enthält 41,6 mg Na­tri­um pro Ampulle mit 3 ml In­jektionslösung, ent­sprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 55,4 mg Na­tri­um pro Ampulle mit 4 ml In­jektionslösung, ent­sprechend 2,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 138,8 mg Na­tri­um pro Ampulle mit 10 ml In­jektionslösung, ent­sprechend 7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Val­pro­in­säu­re
Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Phe­ny­toin und Car­bama­ze­pin erhöhen die Val­pro­in­säu­reausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung. Im Falle ei­ner kombinierten Therapie sollte die Dosierung unter Berücksichtigung der klinischen Wirk­samkeit und des Serumspiegels angepasst werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Phe­ny­toin oder Phe­no­bar­bi­tal kann die Men­ge an Metaboliten von Val­pro­in­säu­re zunehmen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig hinsichtlich Symptomen ei­ner Hyperammonämie überwacht werden.

Me­flo­quin verstärkt den Abbau von Val­pro­in­säu­re und besitzt außerdem potenziell krampfauslösende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.

Ein Absinken der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Val­pro­in­säu­re wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme an­ge­wendet wurden, was zu ei­ner 60‑100%igen Senkung der Val­pro­in­säu­respiegel in et­wa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen ei­ner Wechselwirkung zwischen Val­pro­in­säu­re und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Val­pro­in­säu­re eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Val­pro­in­säu­rekon­zentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Ci­me­ti­din und Ery­thro­my­cin erhöht werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Fluo­xe­tin kann die Val­pro­in­säu­rekon­zentration im Serum ebenfalls erhöht werden; es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen sie ernied­rigt wurde.

Fel­ba­mat erhöht dosis­ab­hängig die Se­rum­kon­zen­tra­tion von freier Val­pro­in­säu­re linear um 18 %.

Arzneimittel mit ei­ner hohen Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne, wie z. B. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, kön­nen die Val­pro­in­säu­re kompetitiv aus ihrer Pro­te­inbindung verdrängen und die Kon­zen­tra­tion freier Val­pro­in­säu­re im Serum erhöhen.
Die gleichzeitige Gabe von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re sollte bei fieberhaften Er­krankungen bei Säuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärztliche Anweisung erfolgen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Vi­ta­min K‑Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen.

Rifam­pi­cin kann den Val­pro­in­säu­reserumspiegel ernied­rigen, was zu ei­nem fehlenden therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifam­pi­cin eine Dosis­an­pas­sung von Val­pro­in­säu­re notwendig sein.

Der Plasmaspiegel von Valproat wird bei gleichzeitiger Anwendung von Pro­te­ase-In­hi­bi­toren wie Lo­pi­na­vir oder Ri­to­na­vir ernied­rigt.

Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kon­tra­zep­ti­va:
Östrogene sind Induktoren von UDP-Glukuronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, die an der Glukuronidierung von Valproat beteiligt sind. Sie kön­nen die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge ernied­rigter Valproat-Se­rum­kon­zen­tra­tionen und somit ei­ner möglicherweise verminderten Wirk­samkeit von Valproat (siehe Abschnitt 4.4). Eine Kontrolle der Valproatserumspiegel sollte in Erwägung gezogen werden.
Auf der anderen Seite besitzt Valproat keinen en­zym­in­du­zierenden Effekt; demzufolge vermindert Valproat nicht die Wirk­samkeit von Östrogenen bzw. Ges­ta­ge­nen bei Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va erhalten.

Me­ta­mi­zol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Valproatserumspiegel ernied­rigen, was möglicherweise zu ei­ner verminderten klinischen Wirk­samkeit von Valproat führen kann. Der verordnende Arzt sollte das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle bzw. Kontrolle der Stimmungslage) überwachen und gegebenenfalls eine Überwachung der Valproatserumspiegel in Betracht ziehen.

Einige Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproatserumspiegel nach Me­tho­tre­xat-Gabe mit Auftreten von Krampfanfällen. Ve­rordnende Ärzte sollten das klinische Ansprechen überwachen (Krampfanfallkontrolle oder Stimmungskontrolle) und gegebenenfalls die Überwachung der Valproatserumspiegel in Betracht ziehen.

Auswirkungen von Val­pro­in­säu­re auf andere Arzneimittel
Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phe­no­bar­bi­tal-Kon­zen­tra­tion durch Val­pro­in­säu­re, was sich in ei­ner starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Phe­no­bar­bi­tal- bzw. Pri­mi­dondosis ernied­rigt werden (Pri­mi­don wird z. T. zu Phe­no­bar­bi­tal metabolisiert). Deshalb ist nach ei­ner Kombinationstherapie im Rahmen der Akutbehandlung ei­nes Status epilepticus in den ersten 24 Stunden sowie bei ei­ner Kombinationsbehandlung im Rahmen ei­ner elek­ti­ven Epilepsietherapie innerhalb der ersten 15 Tage eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.

Bei be­ste­hen­der Therapie mit Phe­ny­toin kann durch die zusätzliche Gabe oder eine Dosis­er­höhung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln die Men­ge von freiem Phe­ny­toin ansteigen (Kon­zen­tra­tion des nicht eiweißge­bun­denen, wirksamen An­teils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere ei­ner Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird ein klinisches Monitoring empfohlen; wenn Phe­ny­toinplasmakon­zentrationen erhoben werden, sollte die freie Form bestimmt werden.

In der Kombinationstherapie Car­bama­ze­pin und Val­pro­in­säu­re wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Po­ten­zie­rung des toxischen Effektes von Car­bama­ze­pin durch Val­pro­in­säu­re zurückzuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Do­sis sollte bei Bedarf angepasst werden. Val­pro­in­säu­re kann den Spiegel von Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid bis in den toxischen Bereich erhöhen, obwohl der Car­bama­ze­pin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt.

Val­pro­in­säu­re hemmt den Metabolismus von La­mo­tri­gin, dessen Dosierung daher angepasst werden sollte (Reduktion der La­mo­tri­gin-Dosierung). Bei ei­ner Kombination von La­mo­tri­gin und valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhöht sein, einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn ei­ner Kombinationstherapie auftraten und sich teil­weise nach Absetzen der Me­di­kation oder erst nach ent­sprechender Be­handlung zurückbildeten.

Val­pro­in­säu­re kann den Serumspiegel von Fel­ba­mat um ca. 50 % erhöhen.

In Kombination mit Benzodiazepinen, Barbituraten sowie Neuroleptika, MAO-Hem­mern und Antidepressiva kann Val­pro­in­säu­re die zen­tral dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei ent­sprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfältig be­ob­ach­tet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Auch der Metabolismus und die Pro­te­inbindung von anderen Wirk­stof­fen wie Co­dein werden beeinflusst.

Die Kon­zen­tra­tion von Nor­trip­ty­lin im Plasma kann durch Val­pro­in­säu­re erhöht werden. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Val­pro­in­säu­re erhöht möglicherweise die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Zi­do­vu­din, was zu ei­nem Ansteigen der Toxizität von Zi­do­vu­din führen kann.

Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulanzien oder Antiaggreganzien kann es zu erhöhter Blu­tungs­nei­gung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blut­ge­rin­nungswerte (siehe auch Abschnitt 4.4) empfohlen.

Valproat verdrängt bei gesunden Probanden Di­aze­pam aus der Plasmaal­buminbindung und hemmt seinen Metabolismus. Bei ei­ner Kombinationsbehandlung kann die Kon­zen­tra­tion von unge­bun­denem Di­aze­pam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Di­aze­pam-Fraktion (um 25 %; 20 %) re­du­ziert sein. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Valproat und Lora­ze­pam hatte bei Gesunden eine Ernied­rigung der Plasmaclearance von Lora­ze­pam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phe­ny­toin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Clo­na­ze­pam und Val­pro­in­säu­re erhöht werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Val­pro­in­säu­re und Ni­mo­di­pin behandelt werden, kann die Exposition ge­genüber Ni­mo­di­pin um 50 % ansteigen. Daher sollte im Falle ei­ner Hypotonie die Ni­mo­di­pin-Do­sis re­du­ziert werden.

Val­pro­in­säu­re kann die Plasmakon­zentration von Etho­su­xi­mid erhöhen, was mit ei­nem erhöhten Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen verbunden ist. Bei gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel wird die Kontrolle des Plasmaspiegels von Etho­su­xi­mid empfohlen.

Val­pro­in­säu­re kann die Plasmakon­zentration von Olan­za­pin ernied­rigen.

Val­pro­in­säu­re kann den Plasmaspiegel von Ru­fin­amid erhöhen. Dieser Anstieg ist von der Val­pro­in­säu­rekon­zentration abhängig. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da der Effekt bei diesen stärker ist.

Val­pro­in­säu­re kann zu ei­nem erhöhten Blutspiegel von Pro­po­fol führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproat sollte eine Do­sisreduktion von Pro­po­fol in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Wechselwirkungen
Risiko für Le­berschädigungen
Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten sollte bei Kindern unter 12 Jahren wegen des Risikos ei­ner Le­bertoxizität vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Le­berschädigungen, insbesondere bei Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol erhöht die Inzidenz ei­nes Trans­ami­na­sen­an­stie­gs. In klinischen Studien bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig Cannabidiol in ei­ner Dosierung von 10 bis 25 mg/kg und Valproat erhielten, wurde bei 19 % der Patienten ein ALT-Anstieg um mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts festgestellt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit anderen Antikonvulsiva mit po­ten­zieller Hepatotoxizität, einschließlich Cannabidiol, sollte eine ange­mes­sene Überwachung der Le­berfunktion erfolgen, und bei Auftreten signifikanter Anomalien in den Le­berparametern sollte eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel sowie auch Al­ko­hol die Le­bertoxizität von Val­pro­in­säu­re verstärken kön­nen.

Die gleichzeitige Gabe en­zym­in­du­zierender Arzneimittel kann mit ei­nem erhöhten Risiko für Le­bertoxizität und Hyperammonämie verbunden sein.

Bei ei­ner Kombinationstherapie mit Li­thi­um sollte die Plasmakon­zentration beider Arzneistoffe regelmäßig überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Val­pro­in­säu­re und To­pi­ra­mat ist über Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Am­mo­ni­akserumspiegels (Hyperammonämie) berichtet worden. Zu ei­ner Hyperammonämie kann es auch bei Anwendung von Val­pro­in­säu­re zusammen mit Ace­ta­zo­la­mid kommen, wodurch das Risiko für eine Enzephalopathie erhöht sein kann.
Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.

Pivalat-konjugierte Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln (wie Cefditorenpivoxil, Ade­fo­vir­di­pi­vo­xil, Pivmecillinam und Pivampicillin) sollte aufgrund ei­nes erhöhten Risikos für eine Carnitindepletion vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypocarnitinämie überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Val­pro­in­säu­re und Que­tia­pin kann das Risiko ei­ner Neu­tro­pe­nie/Leukopenie erhöht sein.

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Val­pro­in­säu­re nicht vermindert, da Val­pro­in­säu­re keine en­zym­in­du­zierende Wirkung besitzt.

Da Val­pro­in­säu­re teil­weise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ke­to­azi­do­se eine mögliche falsch positive Reaktion ei­nes Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Be­handlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clo­na­ze­pam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei ei­ner Patientin mit schizoaffektiver Störung trat unter gleichzeitiger Be­handlung mit Na­tri­um­val­pro­at, Ser­tra­lin (Antidepressivum) und Ris­peri­don (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Clo­za­pin
Die gleichzeitige Be­handlung mit Valproat und Clo­za­pin kann das Risiko für eine Neu­tro­pe­nie und eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clo­za­pin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen erforderlich.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib

Risiko ei­ner Exposition ge­genüber Valproat während der Schwangerschaft
Bei Frauen ist Valproat sowohl bei alleini­ger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl im Rahmen ei­ner Valproat-Mo­notherapie als auch in ei­ner Kombinationstherapie, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung.
Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Men­schen die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Tieren: Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). In präklinischen Studien zeigte sich bei Tieren, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten Tieren eine dosis­abhängige Abnahme des fe­talen Gewichts (siehe Abschnitt 5.3).

Angeborene Fehlbildungen durch eine Exposition im Mutterleib
Eine Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass es bei ca. 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Mo­notherapie mit Valproat erhalten haben, zu schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen gekommen ist. Dieser Wert ist höher als das Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung (ca. 2–3 %).

Das Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen bei Kindern nach Exposition im Mutterleib im Rahmen ei­ner Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat ist höher als im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat.

Das Risiko ist in der Valproat-Mo­notherapie dosis­abhängig, und verfügbare Daten legen eine Do­sisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko be­steht, festlegen.
Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Fehlbildungen. Zu den häufigsten Arten von Fehlbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kie­fer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Uro­ge­ni­tal­trak­tes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.
Die Exposition ge­genüber Valproat im Mutterleib kann auch zu Hörstörungen oder Taubheit aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte toxische Effekte auf die Hörfunktion führen. Es wurden Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet. Sofern der Ausgang berichtet wurde, war in den meisten Fällen keine Besserung eingetreten.
Im Mutterleib kann die Exposition ge­genüber Valproat zu Augenfehlbildungen (einschließlich Kolobom, Mikrophthalmus) führen, die in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörungen durch eine Exposition im Mutterleib
Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschließlich Autismus) scheint dosis­abhängig zu sein, wenn Valproat als Mo­notherapie an­ge­wendet wird, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko be­steht, festlegen.

Bei Anwendung von Valproat in ei­ner Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht.

Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen be­steht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft be­steht, kann nicht ausgeschlossen werden.
Bei Anwendung von Valproat als Mo­notherapie zeigen Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, dass es bei bis zu 30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.
Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit ei­ner Exposition ge­genüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7–10 Punkte nied­ri­ger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfak­toren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko ei­ner intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.
Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.
Die verfügbaren Daten aus ei­ner populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3‑fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5‑fach erhöht) aufweisen.

Zu klein für das Gestationsalter (SGA, Small for Gestational Age) durch Exposition im Mutterleib
Einige epidemiologische Studien weisen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten oder La­mo­tri­gin-exponierten Kindern auf ein erhöhtes Risiko hin, zu klein für das Gestationsalter geboren zu werden (SGA definiert als Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile, korrigiert für das Gestationsalter, stratifiziert nach Geschlecht). SGA wurde bei ungefähr 11-15 % der Kinder be­ob­ach­tet, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, bei 8–9 % der La­mo­tri­gin-exponierten Kinder und bei 5–10 % der nicht exponierten Kinder.
Die verfügbaren Daten beim Men­schen erlauben keine Schlussfolgerung auf einen möglichen dosis­abhängigen Effekt.

Verfügbare Daten aus ei­ner anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (ca. 1,5‑fach erhöht).

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant
Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Be­handlung von Epilepsie erfahrener Spe­zialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangere
Valproat ist während der Schwangerschaft zur Be­handlung von Epilepsie kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alterna­ti­ven Be­handlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spe­zialisten überwiesen werden, damit dieser alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen erwägen kann. Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.
Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alterna­ti­ver Be­handlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Be­handlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

• Anwendung der nied­rigsten wirksamen Do­sis und Aufteilung der täglichen Valproat-Do­sis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt anzuwenden sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung ei­ner Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkon­zentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spe­zialisten mit Er­fahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalme­di­zin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und ent­sprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Fehlbildungen zu erkennen. Eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften be­steht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Fehlbildungen, die durch eine Exposition ge­genüber Valproat bedingt sind, verhindert.

Frauen im gebärfähigen Alter
Östrogenhaltige Mittel
Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kon­tra­zep­ti­va, können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge ernied­rigter Valproat-Se­rum­kon­zen­tra­tionen und somit ei­ner möglicherweise verminderten Wirk­samkeit von Valproat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Risiken für Neugeborene

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten ei­nes hämorrhagischen Syn­droms berichtet. Dieses hämorrhagische Syn­drom geht mit Throm­bo­zyto­pe­nie, Hypofibrinogenämie und/oder ei­ner Abnahme anderer Ge­rin­nungs­fak­toren einher. Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syn­drom muss jedoch von ei­ner durch Phe­no­bar­bi­tal und andere En­zym­in­duk­to­ren hervorgerufene Abnahme der Vi­ta­min-K-abhängigen Ge­rin­nungs­fak­toren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fi­bri­no­genspiegel im Plasma und Ge­rin­nungs­fak­toren untersucht sowie Ge­rinnungstests durchgeführt werden.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Ent­zugs­er­schei­nun­gen (insbesondere zu Agi­tiert­heit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Männer und das po­ten­zielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden

Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeu­ropäischen Ländern weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Mo­notherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit La­mo­tri­gin oder Le­ve­tir­ace­tam als Mo­notherapie behandelt wurden, mit ei­ner gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09-2,07). Das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Mo­notherapie-Grup­pe ge­genüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten La­mo­tri­gin/Le­ve­tir­ace­tam-Mo­notherapie-Grup­pe. Die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Grup­pe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der La­mo­tri­gin/Le­ve­tir­ace­tam-Grup­pe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung an­ge­wendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat, nicht als belegt angesehen werden. Außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Be­handlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses po­ten­zielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Männliche Patienten sollten während der Be­handlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Be­handlung keine Sa­menspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Be­handlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Be­handlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat ei­nes in der Be­handlung von Epilepsie erfahrenen Spe­zialisten einzuholen.

Stillzeit
Valproat tritt in die Muttermilch in ei­ner Kon­zen­tra­tion zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung mit Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Tes­tos­te­ronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Ver­ab­rei­chung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Be­handlung reversibel. Eine begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Do­sisreduktion die Fertilität verbessern kann. In einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war.

Zu Beginn ei­ner Therapie mit Na­tri­um­val­pro­at, bei hö­he­rer Dosierung und/oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln kön­nen zen­tral­ner­vöse Wirkungen, wie z. B. Schläfrigkeit und/oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass – unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens – die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Al­ko­holge­nuss.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100)
Selten (≥1/10 000 bis <1/1 000)
Sehr selten (<1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nach paren­te­ra­ler Anwendung von Na­tri­um­val­pro­at wurden in ei­ner Studie mit 318 Patienten folgende Nebenwirkungen be­ob­ach­tet:

Gelegentlich traten schmerzhafte und entzündliche Reaktionen oder nur entzündliche Reaktionen allein an der In­jektionsstelle auf sowie Kopf­schmerzen, Übelkeit ohne Erbrechen, Be­nom­men­heit und Ge­schmacks­störungen; selten Bauchschmerzen, unspezifischer Schmerz, Durchfall, Übelkeit mit Erbrechen, Schluckauf und Tremor.

Bei in­tra­ve­nö­ser Anwendung kann einige Minuten nach der In­jektion Schwindel auftreten, welcher innerhalb weni­ger Minuten spontan wieder verschwindet.

In Einzelfällen wurde metabolische Acidose be­ob­ach­tet.

Darüber hinaus wurde über einzelne Fälle von Hyperammonämie, Enzephalopathie, Konfusion, Throm­bo­zyto­pe­nie und Konvulsion berichtet, die jedoch nicht mit der paren­te­ra­len Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­val­pro­at ursächlich assoziiert sind (siehe unten „Nebenwirkungen unter oraler Gabe“).

Bei versehentlicher intraar­te­ri­eller, parava­saler oder intramuskulärer bzw. subkutaner Ap­pli­kation ist mit Gewebsschäden zu rechnen.

Aufgrund der Er­fahrungen mit der oralen Gabe von Na­tri­um­val­pro­at muss außerdem mit dem Auftreten fol­gen­der Nebenwirkungen gerechnet werden:

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: myelodysplastisches Syn­drom

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Throm­bo­zyto­pe­nie oder Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Me­di­kation, aber immer nach Absetzen von Val­pro­in­säu­re vollständig zurückbildet
Gelegentlich: periphere Ödeme^*1 und Blutungen^*1
Selten: makrozytäre An­ämie, Makrozytose
Sehr selten: Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, die zu Lymphopenien, Neu­tro­pe­nien, Panzytopenien, An­ämie oder Aplasie der ro­ten Zelllinie führen kann
Nicht bekannt: Agra­nu­lo­zy­to­se, ernied­rigte Kon­zen­tra­tion von Fi­bri­no­gen bzw. Faktor VIII

Er­krankungen des Immunsystems
Selten: Lupus erythematodes und Vaskulitiden
Nicht bekannt: Angioödem, Syn­drom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), allergische Reaktionen (siehe auch „Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“)

Endokrine Er­krankungen
Gelegentlich: Hyperandrogenismus (Hir­su­tis­mus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte An­dro­genspiegel)
Selten: Hypothyreose

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Sehr häufig: isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Le­berfunktionsparameter, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten wei­te­re Untersuchungen erfolgen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“ und „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).
Häufig: Gewichtszunahme*² (Risikofak­tor für polyzystisch-ovarielles Syn­drom, daher sorgfältige Überwachung nötig, siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme*², erhöhter Appetit*² oder auch Appetitlosigkeit*²
Selten: Hyperinsulinämie, ernied­rigter Spiegel des in­su­lin­ar­ti­gen Wachstumsfak­tor-Bin­dungs­pro­te­ins, Hypothermie, Adipositas
Sehr selten: Hypo­na­tri­ämie
Nicht bekannt: Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion (SIADH), veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter (klinische Relevanz unklar), Hypocarnitinämie (siehe Abschnitte 4.3und 4.4)

Psychiatrische Er­krankungen
Häufig: Aggression*³, Agi­tiert­heit*³, Auf­merk­sam­keits­stö­run­gen*³
Gelegentlich: Verwirrtheit^*1, Reizbarkeit*¹, Hyperaktivität*¹
Selten: abnormales Verhalten*³, psychomo­to­ri­sche Hyperaktivität*³, Lernschwäche*³
Nicht bekannt: Halluzinationen

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: Be­nom­men­heit*², Schläfrigkeit*², Tremor*², Par­äs­the­sien*², eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Nystagmus, Schwindelgefühl
Gelegentlich: Enzephalopathie*⁴, Kopf­schmerzen*¹, Spastizität*¹ und Ataxie*¹ Stupor*⁵ und Lethargie*⁵ bis hin zum transienten Koma, Ge­schmacks­störungen
Selten: kognitive Störungen, Doppeltsehen
Nicht bekannt: Verschlechterung des Anfallsleidens, Demenz, vergesellschaftet mit ze­re­bra­ler Atrophie (nach Absetzen der Me­di­kation reversibel), reversibles Parkinson-Syn­drom, Sedierung, ex­tra­py­ra­mi­da­le Störungen

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt: Tinnitus, Hörverlust (reversibel oder irreversibel)

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums
Gelegentlich: Pleuraerguss (eosinophil)

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Übelkeit und Oberbauchbeschwerden, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten, Diarrhö, Zahn­fleisch­er­kran­kungen (haupt­säch­lich Gingivahyperplasie), Stomatitis
Gelegentlich: Hyper­sa­li­va­tion*¹
Selten: Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teil­weise mit töd­li­chem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4).

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der Le­ber­enzyme.
Gelegentlich: dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Le­berschädigungen. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Le­berschädigung deutlich erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: vo­rü­ber­ge­hend­er Haarausfall*² (beim Nachwachsen lockigeres Haar), Ver­än­de­run­gen der Haarpigmentierung*² (z. B. Ergrauen), Nagel- und Nagelbetterkrankungen
Selten: Exanthem, Ery­thema multiforme
Nicht bekannt: allergische Reaktionen, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syn­drom), siehe Abschnitt 4.4, siehe auch unter „Er­krankungen des Immunsystems“, Hir­su­tis­mus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms), Hyperpigmentierung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4)
Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Na­tri­um­val­pro­at über eine lange Zeit an­ge­wendet haben. Der Mechanismus, über den Na­tri­um­val­pro­at den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Er­krankungen der Niere und der Harnwege
Häufig: Harninkontinenz
Selten: Fanconi-Syn­drom (metabolische Azidose, Phos­phaturie, Ami­noazidurie, Glukosurie), der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.
Nicht bekannt: Enuresis, interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion, Nie­ren­ver­sa­gen

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Selten: Amenorrhö und/oder Dysmenorrhö, erhöhte Tes­tos­te­ronspiegel und polyzystische Ovarien, Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt 4.6)
Nicht bekannt: gestörte Spermatogenese (mit re­du­zierter Spermienanzahl und/oder –motilität)

Kongenitale, familiaere und genetische Er­krankungen
Angeborene Fehlbildungen und Ent­wick­lungs­stö­run­gen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Untersuchungen
Selten: Val­pro­in­säu­re kann zu ei­ner ernied­rigten Kon­zen­tra­tion von mindestens ei­nem Ge­rin­nungs­fak­tor führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blu­tungs­zeit bedingen. Dies kann sich in veränderten Resultaten in Koagulationstests (wie verlängerte Pro­throm­bin­zeit, ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit, Throm­binzeit oder INR, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6) zeigen.
Es kann zu ei­nem Bio­tin/Bio­tinidase-Mangel kommen.
Nicht bekannt: erworbene Pelger-Huët-Anomalie
Erworbene Pelger-Huët-Anomalie wurde in Fällen mit und ohne myelodysplastischem Syn­drom berichtet.

*¹ Besonders zu Beginn der Be­handlung.

*² Do­sisabhängige Nebenwirkungen.

*³ Diese Nebenwirkungen wurden haupt­säch­lich bei Kindern be­ob­ach­tet.

*⁴ Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie be­ob­ach­tet, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Am­mo­ni­akspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phe­no­bar­bi­tal ein Anstieg des Phe­no­bar­bi­talspiegels beschrieben.
Selten wurde, vor allem bei hö­he­rer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen hö­he­rer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht aus­reichend geklärt wurde.

*⁵ Gelegentlich wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma be­ob­ach­tet, die zum Teil mit ei­ner erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Do­sis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei ei­ner Kombinationstherapie (insbesondere mit Phe­no­bar­bi­tal oder To­pi­ra­mat) oder nach ei­ner raschen Dosis­er­höhung auf.
Bei ei­ner Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phe­ny­toin, kann es zu Zeichen ei­ner Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: ver­mehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Be­we­gungs­stö­run­gen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Valproat bei Kindern und Jugendlichen ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Einige Nebenwirkungen sind jedoch schwerwiegender oder treten haupt­säch­lich bei Kindern auf. Für Kleinkinder und Kinder unter 3 Jahren be­steht ein besonderes Risiko schwerwiegender Le­berschäden. Bei jungen Kindern be­steht außerdem ein besonderes Risiko ei­ner Pan­krea­ti­tis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Störungen wie Aggression, Agi­tiert­heit, Auf­merk­sam­keits­stö­run­gen, abnormales Verhalten, psychomo­to­ri­sche Hyperaktivität und Lernschwäche werden haupt­säch­lich bei Kindern be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt‑Georg‑Kiesinger‑Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei jeder Beurteilung ei­ner Intoxikation sollte an die Möglichkeit ei­ner Mehrfachintoxikation z. B. durch Einnahme mehre­rer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden. Val­pro­in­säu­re besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40‑100 mg/l) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind aku­te Intoxikationen mit Val­pro­in­säu­re bei Serumspiegeln über 100 mg/l sowohl bei Erwachsenen sowie bei Kindern vorgekommen. Einzelfälle aku­ter und chronischer Überdosierungen mit töd­li­chem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome der Intoxikation
Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie. In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen, metabolische Azidose und Hypernatriämie be­ob­ach­tet. Nach mas­si­ver Überdosierung sind vereinzelt Todesfälle aufgetreten. Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen, wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Ver­hal­tens­änderungen, hervor. Fälle von in­tra­kra­ni­el­ler Drucksteigerung, verbunden mit ze­re­bralem Ödem, wurden berichtet.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Na­tri­umgehalts kann es bei Überdosierung zu ei­ner Hypernatriämie kommen.

Therapie bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Vitalfunktionen sollen überwacht und ggf. unterstützt werden. Wenn möglich ist initial, möglichst innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme, die Gabe von Ak­tiv­koh­le vorzunehmen. Eine Magenspülung wird nicht routinemäßig empfohlen. Hierbei ist intensivme­di­zinische Überwachung erforderlich. Es muss darauf geachtet werden, eine Aspiration zu verhindern; in einigen Fällen kön­nen Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.
Hämodialyse und for­cier­te Diurese kön­nen wirksam sein, um die nicht an Pro­te­in ge­bun­dene Val­pro­in­säu­re imBlut zu entfernen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Über die Wirk­samkeit der hämatogenen Koh­leperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Se­rum­kon­zen­tra­tion empfohlen.

Die in­tra­ve­nöse Gabe von Na­lo­xon zur Aufhellung der Be­wusst­seins­trübung ist in einigen Fällen als wirksam beschrieben worden. Im Falle von mas­si­ver Überdosierung wurden Hämodialyse und Hämoperfusion erfolgreich eingesetzt.

Im Falle ei­ner Valproat-Überdosierung, die zu ei­ner Hyperammonämie führt, kann Carnitin in­tra­ve­nös verabreicht werden, um zu versuchen, den Am­mo­ni­akspiegel zu nor­ma­li­sieren.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika/Fettsäure-Derivate
ATC-Code: N03AG01

Val­pro­in­säu­re ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirk­stof­fen zeigt. Als Wirkmechanismen von Val­pro­in­säu­re werden eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Io­nenkanäle der neuronalen Mem­bran
angenommen.

Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel mit der in­tra­ve­nösen Darreichungsform innerhalb eini­ger Minuten erreicht und durch die Infusion aufrechterhalten.

Nach Abschluss ei­ner langsamen Bo­lus­in­jektion von 3 ml Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung (300 mg Na­tri­um­val­pro­at) wurden bei 12 gesunden Probanden, die sich zum Zeitpunkt der In­jektion im steady state befanden (mittlere Se­rum­kon­zen­tra­tion 28,5 µg/ml), maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von 59,4 ± 12,2 µg/ml nach ca. 8 Minuten erreicht.

Bei sechs Patienten mit Epilepsie und en­zym­in­du­zierender Komedikation wurden nach ei­ner fünfminütigen Bo­lus­in­jektion von 800 mg Na­tri­um­val­pro­at (ent­sprechend 8 ml Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung) maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen zwischen 50,1 und 66,3 µg/ml ge­mes­sen. Die Patienten hatten zuvor keine Na­tri­um­val­pro­at- oder Val­pro­in­säu­re-haltigen Arzneimittel erhalten.

Bei oraler Anwendung be­steht über einen Dosierbereich von 250‑1000 mg eine lineare Be­ziehung zwischen der Do­sis und der Se­rum­kon­zen­tra­tion.

Der mittlere therapeutische Bereich der Se­rum­kon­zen­tra­tion wird mit 40‑100 mg/l angegeben. Oberhalb von 100 mg/l ist ver­mehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen.

In der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit liegen die Val­pro­in­säu­rekon­zentrationen bei 10 % der jeweiligen Se­rum­kon­zen­tra­tion.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13‑0,23 l/kg KG, bei Jüngeren 0,13‑0,19 l/kg KG. Val­pro­in­säu­re wird zu 90‑95 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, vornehmlich an Al­bu­min. Bei hö­he­rer Dosierung nimmt die Ei­weißbindung ab. Die Plas­ma­pro­teinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nied­ri­ger. In ei­ner Studie wurden erhöhte Werte freien Wirk­stof­fes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion be­ob­ach­tet.

Die Val­pro­in­säu­regesamtkon­zentration, be­ste­hend aus freiem und proteinge­bun­denem An­teil, kann bei Vorliegen ei­ner Hypo­pro­te­in­ämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch auf Grund der ver­mehrten Metabolisierung des freien An­teils vermindert sein.

Biotransformation, Elimination
Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie β‑(Beta)-, ω‑(Omega)- und ω‑1(Omega‑1)-Oxidation. Den Hauptabbauweg bei der Biotransformation von Valproat stellt die Glukuronidierung dar (ungefähr 40 %), haupt­säch­lich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Etwa 20 % der applizierten Do­sis treten nach renaler Exkretion als Es­ter-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weni­ger als 5 % der applizierten Do­sis Val­pro­in­säu­re erscheinen unverändert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Val­pro­in­säu­re, die zu 3‑60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Men­schen ist die Wirkung noch nicht geklärt.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit
Die Plasmaclearance betrug in ei­ner Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5‑10 ml/min, bei Einnahme en­zym­in­du­zierender Antiepileptika erhöht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit von Val­pro­in­säu­re liegt bei gesunden Probanden bei 12‑16 Stunden. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Pri­mi­don, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und Car­bama­ze­pin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhängigkeit von der En­zym­in­duk­tion.

Kinder und Jugendliche über 10 Jahren weisen eine ähnliche Valproat-Clearance wie Erwachsene auf. Bei Kindern unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance von Valproat mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu ei­nem Alter von 2 Monaten ist die Valproat-Clearance, verglichen mit der bei Erwachsenen, vermindert und ist direkt nach der Geburt am nied­rigsten. In der wissenschaftlichen Literatur zeigt sich bei Kleinkindern unter 2 Monaten eine erhebliche Variabilität der Halbwertszeit, die von 1 bis 67 Stunden reichte. Bei Kindern von 2–10 Jahren ist die Valproat-Clearance 50 % höher als bei Erwachsenen.

Bei Le­berkranken ist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden be­ob­ach­tet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit ei­nem möglichen Abfall der Se­rum­kon­zen­tra­tion bei gleich hoher Dosierung.
Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plas­ma­pro­teinbindung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) An­teil der Val­pro­in­säu­re zunehmen kann.

Plazentagängigkeit/Übergang in die Muttermilch (siehe Abschnitt 4.6)
Valproat überwindet die Plazentaschranke bei Tieren und beim Men­schen:

• Bei Tieren passiert Valproat die Plazentaschranke in ähnlichem Maße wie beim Men­schen.

• Beim Men­schen wurde in mehreren Publikationen die Kon­zen­tra­tion von Valproat in der Nabelschnur von Neugeborenen bei der Geburt bewertet. Die Valproat-Se­rum­kon­zen­tra­tion in der Nabelschnur, die diejenige des Fetus darstellt, war ähnlich oder et­was höher als bei den Müttern.

Valproat tritt in die Muttermilch in ei­ner Kon­zen­tra­tion zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über.

Akute Toxizität
Untersuchungen zur aku­ten Toxizität von Na­tri­um­val­pro­at an ver­schie­de­nen Tierarten haben LD₅₀-Werte zwischen 1.200 und 1.600 mg/kg Körpergewicht nach oraler Gabe und zwischen 750 und 950 mg/kg Körpergewicht nach i.v. Gabe ergeben.

Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg bei Ratten und ab 90 mg/kg bei Hunden eine Atrophie der Hoden (Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese) und Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Valproat war weder in Bak­te­rien noch in vitro im Mouse-Lymphoma-Assay mutagen und induzierte keine DNA-Reparatur in Kul­turen primärer Hepatozyten der Ratte. In vivo wurden jedoch bei teratogenen Dosen je nach Art der Ver­ab­rei­chung widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Nach oraler Ver­ab­rei­chung, der häufigsten Art der Anwendung beim Men­schen, induzierte Valproat keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten oder dominante le­tale Wirkungen bei Mäusen. Intraperitoneale In­jektion von Valproat erhöhte DNA-Strangbrüche und chromosomale Schäden bei Nagetieren. Darüber hinaus wurde in veröffentlichten Studien über einen erhöhten Schwesterchromatidaustausch bei Epilepsie-Patienten, die Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu unbehandelten Gesunden berichtet. Beim Vergleich der Daten von mit Valproat behandelten Epilepsie-Patienten mit denen von unbehandelten Epilepsie-Patienten wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Die klinische Relevanz dieser DNA-/Chromosomenbefunde ist nicht bekannt. Die nicht-klinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung des Men­schen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Karzinogenität.

Reproduktionstoxizität
Valproat induzierte teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen.
Bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen führte die Exposition ge­genüber Valproat im Mutterleib zu ei­ner dosis­ab­hängigen Abnahme des fe­talen Gewichts, in­tra­ute­ri­nen Wachstumsrestriktion und Verringerung der Scheitel-Steiß-Länge im Vergleich zu nicht exponierten Tieren.
Es wurde über Verhaltensanomalien bei den Nachkommen der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach in utero-Exposition berichtet. Einige Ver­hal­tens­änderungen wurden auch in der 2. Generation be­ob­ach­tet; diese waren in der 3. Generation von Mäusen nach aku­ter in utero-Exposition der ersten Generation mit teratogenen Valproat-Dosen weni­ger ausgeprägt. Die zugrunde liegenden Mechanismen und die klinische Relevanz dieser Befunde sind unbekannt.
Tierstudien zeigen, dass eine in utero-Exposition von Valproat zu morphologischen und funktionellen Ver­än­de­run­gen des Hörsystems bei Ratten und Mäusen führt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung wurden bei erwachsenen Ratten und Hunden nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner Do­sis von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese und eine Abnahme des Hodengewichts festgestellt, mit damit verbundenen NOAEL (no observed adverse effect levels) für Hodenbefunde von 270 mg/kg/Tag bei erwachsenen Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden.
Die Vergleiche der Sicherheitsabstände, basierend auf den extrapolierten AUC (areas under the curve) bei Ratten und Hunden, deuten darauf hin, dass es möglicherweise keinen Sicherheitsabstand gibt.
Bei jungen Ratten wurde eine Abnahme des Hodengewichts nur bei Dosen be­ob­ach­tet, die die maximal tolerierte Do­sis überstiegen (ab 240 mg/kg/Tag durch intraperitoneale oder in­tra­ve­nöse Ver­ab­rei­chung), ohne dass damit histopathologische Ver­än­de­run­gen einhergingen. Bei to­le­rier­ba­ren Dosen (bis zu 90 mg/kg/Tag) wurden keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane festgestellt. Auf der Grundlage dieser Daten wurden jungendliche Tiere nicht als anfälliger für Hodenbefunde angesehen als erwachsene Tiere. Die Relevanz der Hodenbefunde für die pä­di­atrische Bevölkerung ist nicht bekannt.
In ei­ner Fertilitätsstudie an Ratten veränderte Valproat in ei­ner Dosierung von bis zu 350 mg/kg/Tag die männliche Fortpflanzungsleistung nicht. Allerdings wurde männliche Unfruchtbarkeit als unerwünschte Wirkung beim Men­schen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.6 und 4.8).

HIV-Replikation
In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Na­tri­um­val­pro­at auf die Replikation von HI-Vi­ren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen ge­genüber Val­pro­in­säu­re auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Na­tri­um­val­pro­at erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung zur Vi­rusbelastung einbezogen werden.

Lokale Verträglichkeit
Na­tri­um­val­pro­at-In­jektionslösung zeigte nach einmaliger Ap­pli­kation am Ka­nin­chen eine relativ gute in­tra­ve­nöse Verträglichkeit. Mehrfachapplikationen von 50 mg/kg KG zwei Mal täglich in die gleiche Ohrvene verursachten Ödeme, Thrombosen und Ne­kro­sen der Vene. Hunde vertrugen zwei Mal täglich 20 mg/kg KG über 5 Tage ohne klinische Anzeichen von Unverträglichkeit.
Perivenöse Gaben führten bei einmaliger Ap­pli­kation am Ka­nin­chen zu Ery­themen, Ödemen und Ne­kro­sen.

Na­tri­um­ede­tat (Ph. Eur.), Na­tri­um­hy­dro­xid oder Salz­säu­re 36 % (zur pH-Werteinstellung), Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Bei gleichzeitiger in­tra­ve­nö­ser Gabe anderer Arzneimittel sollte Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung über einen gesonderten Zugang verabreicht werden, da Inkompatibilitäten nicht auszuschließen sind.

3 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

Nicht einfrieren!

Farblose, innen si­li­ko­ni­sierte one-point-cut (OPC) Glasampulle (Typ I).
Pa­ckung zu 5 Ampullen mit 3 ml In­jektionslösung
Pa­ckung zu 5 Ampullen mit 4 ml In­jektionslösung
Pa­ckung zu 5 Ampullen mit 10 ml In­jektionslösung
Klinikpackung zu 50 Ampullen mit 3 ml In­jektionslösung
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Orfiril 100 mg/ml In­jektionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Reste der Lö­sung sollen verworfen werden.