BeneFIX® 250/500/1000/1500/2000/3000 I.E.

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an Faktor IX)

BeneFIX kann bei allen Altersgruppen an­ge­wendet werden.

Die Therapie sollte unter Aufsicht ei­nes in der Be­handlung der Hämophilie erfahrenen Arztes erfolgen.

Überwachung der Be­handlung
Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit werden im Verlauf der Be­handlung geeignete Bestimmungen der Faktor-IX-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor IX kann variieren, was sich an un­ter­schied­lichen Halbwertszeiten und Wiederfindungsraten zeigt. Die Dosierung auf Ba­sis des Körpergewichts muss für unter- oder übergewichtige Patienten unter Umständen angepasst werden. Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit­tels ei­ner Ge­rinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Bei Verwendung ei­nes auf der Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen In-vitro-Ge­rinnungstests zur Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in Blutproben des Patienten können die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Dies ist besonders dann wichtig, wenn das Labor und/ oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Dosierung
Dosis und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, von Ort und Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Die Zahl der verabreichten Faktor-IX-Ein­hei­ten wird in In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (I.E.), ent­sprechend dem aktuellen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte, angegeben. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.

1 In­ter­na­tio­nale Einheit (I.E.) Faktor-IX-Aktivität ent­spricht der Men­ge an Faktor IX in 1 ml nor­ma­lem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung
Die Berechnung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf Grundlage der Beobachtung erfolgen, dass 1 Einheit der Faktor-IX-Aktivität pro kg Körpergewicht bei Patienten ≥ 12 Jahre den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX durchschnittlich um ca. 0,8 I.E./dl (Streubreite: 0,4 bis 1,4 I.E./dl) erhöht (wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 5.2).

Die benötigte Dosis wird unter Verwendung der nachfolgenden Formel bestimmt:

Beispiel: Für eine Recovery von 0,8 I.E./dl lautet die Formel:

Die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets nach der individuellen klinischen Wirk­samkeit richten.

Im Falle fol­gen­der hämorrhagischer Er­eignisse darf die Faktor-IX-Aktivität im angegebenen Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaaktivitätsspiegel (in % des Normalwerts oder in I.E./dl) fallen. Folgende Tabelle kann als Richtlinie für die Dosierung bei Blu­tungs­epi­so­den und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Prophylaxe
BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B verabreicht werden. In ei­ner klinischen Studie wurde zur routinemäßigen Sekundärprophylaxe bei Patienten, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients; PTPs), eine durchschnittliche Dosis von 40 I.E./kg (Bereich: 13 bis 78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht.

In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche
Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren in begrenztem Umfang Daten zur Bedarfsbehandlung und Be­handlung bei chirurgischen Eingriffen mit BeneFIX.

Die mittlere Prophylaxedosis (± Standardabweichung) betrug 63,7 (± 19,1) I.E./kg verabreicht in 3‑ bis 7‑tägigem Abstand. Bei jüngeren Patienten können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Der Faktor-IX-Verbrauch zur Routineprophylaxe betrug bei den 22 auswertbaren Patienten pro Jahr 4.607 (± 1.849) I.E./kg bzw. monatlich 378 (± 152) I.E./kg.

Entsprechend der klinischen Indikation müssen sowohl die Faktor-IX-Aktivität im Plasma als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z. B. Recovery und Halbwertszeit, gründlich überwacht werden, um die Dosierung je nach Bedarf anzupassen.

Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit BeneFIX war keine aus­reichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese Patienten anders auf die Be­handlung re­agieren als jüngere Patienten. Wie bei allen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sollte die Dosis auch bei älteren Patienten individuell angepasst werden.

Art der Anwendung
BeneFIX wird nach Auflösen des lyo­phi­li­sierten Pul­vers zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung mit ei­ner ste­rilen 0,234%igen Na­tri­um­chlo­rid-Lösung intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

BeneFIX muss langsam injiziert werden. In den meisten Fällen wurde eine In­jektionsrate von bis zu 4 ml pro Minute verwendet. Die In­jektionsrate sollte so gewählt werden, wie sie für den Patienten angenehm ist.

Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit der Ver­ab­rei­chung von BeneFIX sollte die Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt oder die Infusion abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Agglutination von ro­ten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze
Es liegen Berichte über Agglutination von ro­ten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze während der Ver­ab­rei­chung von BeneFIX vor. Es wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Berichten be­ob­ach­tet. Um die Möglichkeit ei­ner Agglutination zu minimieren ist es wichtig, die Blutmenge, die in das Infusionsbesteck gelangt, zu begrenzen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen. Wenn eine Agglutination von ro­ten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muss das gesamte Material (Schlauchsystem, Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen und der Ver­ab­rei­chungsvor­gang mit ei­ner neuen Packung wiederholt werden.

Kontinuierliche Infusion
Die Anwendung als kontinuierliche Infusion ist nicht zugelassen und wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bekannte allergische Reaktion ge­gen Hamsterproteine.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.
Patienten kön­nen ei­nes der abziehbaren Etiketten von der Durchstechflasche zur Dokumentation der Chargennummer in ihr Tagebuch kleben oder zur Meldung von Nebenwirkungen nutzen.

Über­emp­find­lich­keit
Es kön­nen allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen mit BeneFIX auftreten. Das Produkt enthält Spu­ren von Hamsterproteinen. Es wurden bei Faktor-IX-Produkten, einschließlich BeneFIX, potenziell lebensbedrohliche ana­phy­laktische/ ana­phy­laktoide Reaktionen be­ob­ach­tet. Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie bei Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keit die Anwendung des Arzneimit­tels abbrechen und sich an ihren Arzt wenden. Sie sollten über frühe Anzeichen von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Schwellung, Nesselsucht, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Juckreiz, Engegefühl im Brustbereich, Bronchospamus, Laryngospasmus, Stenoseatmung, Blutdruckabfall, verschwommenes Sehen und Anaphylaxie.

In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu ei­ner schweren Anaphylaxie. Bei Schock muss die Be­handlung nach den aktuellen me­di­zi­ni­schen Leitlinien zur Schocktherapie erfolgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alterna­ti­ve hämostatische Maßnahmen ergriffen werden.

Hemmkörper
Bei Patienten, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients; PTPs), werden ge­le­gentlich Hemmkörper nachgewiesen. Da ein mit BeneFIX behandelter PTP während der klinischen Studien einen klinisch relevanten Hemmkörper nied­rigen Titers entwickelte und da zur Anti­genität des re­kom­bi­nanten Faktor IX noch wenig Er­fahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern hin überwacht werden. Für diese Hemmkörper muss unter Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Ti­tration in Bethesda-Ein­hei­ten (B.U.) durchgeführt werden.

In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten ei­nes Faktor-IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit ei­nes Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin sollte bedacht werden, dass Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein erhöhtes Anaphylaxierisiko bei fortgesetzter Faktor-IX-Be­handlung aufweisen kön­nen. Vorläufige Informationen weisen auf eine mögliche Be­ziehung zwischen dem Vorliegen größerer Deletionsmutationen innerhalb des Faktor-IX-Gens ei­nes Patienten und ei­nem gesteigerten Risiko ei­ner Hemmkörperbildung und ei­ner aku­ten Über­emp­find­lich­keitsreaktion hin. Patienten, bei denen größere Deletionsmutationen innerhalb des Faktor-IX-Gens bekannt sind, sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome aku­ter Über­emp­find­lich­keitsreaktionen hin überwacht werden, insbesondere während der Frühphase der erstmaligen Exposition an das Produkt.

Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen auf Faktor-IX-Konzentrate sollte die initiale Gabe von Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter klinischer Beobachtung durchgeführt werden, sodass gegebenenfalls eine ange­mes­sene Therapie von allergischen Reaktionen erfolgen kann.

Thrombotische Er­eignisse
Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muss das Risiko ei­ner Thrombosebildung und ei­ner Verbrauchskoagulopathie (disseminierte in­tra­va­sa­le Ge­rinnung, DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Faktor-IX-Kom­plex-Konzentraten in der Vergangenheit thromboembolische Kom­plikationen be­ob­ach­tet wurden, kön­nen Produkte, die Faktor IX enthalten, eine po­ten­zielle Gefährdung für Patienten darstellen, die Anzeichen ei­ner Fibrinolyse aufweisen oder an Verbrauchskoagulopathie (DIC) leiden. Wegen des möglichen Risikos thromboembolischer Kom­plikationen ist bei Patienten mit Le­bererkrankungen, bei frisch operierten Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Er­eignisse oder ei­ner Verbrauchskoagulopathie be­steht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen ei­ner thrombotischen Kom­plikation oder ei­ner Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Nutzen ei­ner Be­handlung mit BeneFIX ge­gen die Risiken dieser Kom­plikationen abgewogen werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion sind nicht belegt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von Thrombosen, einschließlich des le­bens­be­droh­li­ch­en Vena-cava-superior-Syn­droms (SVC-Syn­drom) bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zen­tralvenösen Katheter erhielten (siehe auch Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Er­eignisse
Bei Patienten mit be­ste­henden kardiovaskulären Risikofak­toren kann eine Substitutionstherapie mit Faktor IX das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Nephrotisches Syn­drom
Es liegen Berichte über das Auftreten ei­nes nephrotischen Syn­droms nach versuchter Im­mun­to­le­ranz­in­duktion bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen Reaktionen in der Anamnese vor. Sicherheit und Wirk­samkeit von BeneFIX zur Im­mun­to­le­ranz­in­duktion wurden nicht nachgewiesen.

Besondere Populationen
Zur Be­handlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor-IX-Präparaten behandelt wurden (previously untreated patients; PUPs), liegen keine aus­rei­chen­den Ergebnisse aus klinischen Studien mit BeneFIX vor.

Na­tri­umgehalt
Nach der Rekonstitution enthält BeneFIX 0,2 mmol Na­tri­um (4,6 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“. Abhängig vom Körpergewicht des Patienten und der Dosierung von BeneFIX kön­nen Patienten mehrere Durchstechflaschen erhalten. Dies ist zu berücksichtigen, wenn der Patient eine natri­umarme Diät einhalten soll.

Es wurden keine Wechselwirkungen von hu­manen Blut­ge­rin­nungs­fak­tor-IX-(rDNA)-Produkten mit anderen Arzneimit­teln berichtet.

Es wurden keine Reproduktionsstudien am Tier mit Faktor-IX-Produkten durchgeführt. Wegen des seltenen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen gibt es keine Er­fahrung zur Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

Die Wirkung von BeneFIX auf die Fruchtbarkeit ist nicht untersucht worden.

BeneFIX hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Kopf­schmerz, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, Kribbeln, Erbrechen und Stenoseatmung) wurden be­ob­ach­tet und können in manchen Fällen zu ei­ner schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen. In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu ei­ner schweren Anaphylaxie und traten in ei­nem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor-IX-Hemmkörpern auf (siehe auch Abschnitt 4.4). Es liegen Berichte vor über das Auftreten ei­nes nephrotischen Syn­droms nach versuchter Im­mun­to­le­ranz­in­duktion bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen Reaktionen in der Anamnese.

Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern ge­gen Hamsterproteine mit ent­sprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen be­ob­ach­tet.

Patienten mit Hämophilie B können neu­tralisierende Antikörper (Hemmkörper) ge­gen Faktor IX entwickeln. Bei Auftreten solcher Hemmkörper kann sich dieser Zustand in ei­nem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit ei­nem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum empfohlen.

Es be­steht ein po­ten­zie­lles Risiko für thromboembolische Er­eignisse nach der Ver­ab­rei­chung von Faktor-IX-Produkten, siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die nachfolgende Tabelle ent­spricht der MedDRA-Systemor­ganklassifizierung (SOC und Preferred-Term-Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bewertet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In der Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien mit Patienten berichtet wurden, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt worden waren, und solche, die bei der Anwendung nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die Häufigkeiten basieren auf Nebenwirkungen jeglicher Ursache, die in gepoolten klinischen Studien mit 224 Teilnehmern bei der Be­handlung auftraten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeits-/ allergische Reaktionen
Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit der Ver­ab­rei­chung von BeneFIX siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Entwicklung von Hemmkörpern
Bei 1 von 65 mit BeneFIX behandelten Patienten (darunter 9 Patienten, die nur an der Chirurgiestudie teilnahmen), die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten, wurde ein klinisch relevanter nied­rigtitriger Hemmkörper nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte die Be­handlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne dass ein Anstieg des Hemmkörpertiters ge­genüber den anamnestischen Werten oder ana­phy­laktische Reaktionen festgestellt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Allergische Reaktionen könnten bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen.

Es gibt keine aus­rei­chen­den Daten, um Informationen über das Auftreten von Hemmkörpern bei PUPs zur Verfügung stellen zu können (siehe auch Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Straße 51-59
63225 Langen
Telefon: +49 6 10 37 70
Telefax: +49 61 03 77 12 34
Website: www.pei.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Es wurden keine Symptome ei­ner Überdosierung in Zusammenhang mit re­kom­bi­nanten Blut­ge­rin­nungs­fak­tor-IX-Produkten berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagischer Blut­ge­rin­nungs­fak­tor IX,
ATC-Code: B02BD04

Wirkmechanismus
BeneFIX enthält den re­kom­bi­nanten Blut­ge­rin­nungs­fak­tor IX (No­na­cog al­fa). Bei dem re­kom­bi­nanten Blut­ge­rin­nungs­fak­tor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit ei­ner relativen Molekülmasse von ca. 55.000 Dalton, das zur Familie der Se­rinproteasen der Vi­ta­min-K-abhängigen Blut­ge­rin­nungs­fak­toren gehört. Der re­kom­bi­nante Blut­ge­rin­nungs­fak­tor IX ist ein re­kom­bi­nantes therapeutisches Pro­te­in, dessen strukturelle und funktionelle Eigenschaften mit denen des endogenen Faktor IX vergleichbar sind. Faktor IX wird durch einen Kom­plex aus Faktor VII und Ge­we­befak­tor auf exogenem Weg (extrinsisches System) sowie durch Faktor XIa auf endogenem Weg (intrinsisches System) ak­ti­viert. Der ak­ti­vierte Faktor IX ak­ti­viert in Verbindung mit dem ak­ti­vierten Faktor VIII den Faktor X. Dies führt zur Umwandlung von Prothrombin in Throm­bin, das dann Fi­bri­no­gen in Fibrin umsetzt. Damit wird die Blut­ge­rinnung (Ge­rinnselbildung) ermöglicht. Die Ak­ti­vi­tät des Faktors IX ist bei Hämophilie B entweder nicht vorhanden oder aber stark vermindert. Eine Substitutionstherapie kann erforderlich sein.

Pharmakodynamische Wirkungen
Hämophilie B ist eine geschlechtsspezifische hereditäre Blut­ge­rin­nungs­störung aufgrund ei­nes verminderten Faktor-IX-Spiegels, die, entweder spontan oder aufgrund ei­nes Unfalls oder chirurgischen Eingriffs, zu ei­ner profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt. Da bei Substitutionstherapie der Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht wird, werden eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz möglich.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeitsanalyse in Studie 3090A1-301-WW basierte auf 22 auswertbaren pä­di­atrischen Patienten, die ein Prophylaxeregime erhielten, darunter 4 Patienten, die nach kurzer Zeit der Bedarfsbehandlung zur Prophylaxebehandlung wechselten. 2 Patienten unterzogen sich operativen Eingriffen (Beschneidung und Einsatz ei­nes Portkatheters). Die Sicherheitsanalyse von 25 auswertbaren Patienten zeigte ein erwartungsgemäßes Sicherheitsprofil. Das einzige dokumentierte schwerwiegende Er­eignis, welches mit BeneFIX im Zusammenhang stand, wurde bei dem einzigen eingeschlossenen PUP berichtet, bei dem Über­emp­find­lich­keit und Entwicklung von Hemmkörpern auftrat.

In zwei offenen Studien erwies sich BeneFIX bei einmal wöchentlicher Gabe von 100 I.E./kg als unbedenklich. Aufgrund der Halbwertszeit des Produkts (siehe Abschnitt 5.2) und der begrenzten Daten aus pharmakokinetischen Studien bezüglich der einmal wöchentlichen Gabe kann dieses Dosierungsschema im Allgemeinen jedoch nicht zur Langzeitprophylaxe bei Patienten mit schwerer Hämophilie B empfohlen werden.

Eine ran­do­mi­sier­te Cross-Over-Studie zur Pharmakokinetik an 24 vorbehandelten Patienten (≥ 12 Jahre) und bei ei­ner Dosis von 75 I.E./kg ergab, dass in 0,234 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung rekonstituiertes BeneFIX pharmakokinetisch äquivalent ist zu dem zuvor vermarkteten BeneFIX (mit ste­rilem Was­ser rekonstituiert). Außerdem wurden bei 23 dieser Patienten die pharmakokinetischen Parameter nach wiederholter Gabe von BeneFIX über einen Zeitraum von 6 Monaten weiter erhoben, wobei keine Veränderung ge­genüber den Werten der initialen Bestimmung festgestellt wurde. Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten findet sich in Tabelle 1.

Es wurde ein populationskinetisches Modell entwickelt, welches gesammelte Daten von 73 Patienten im Alter von 7 Monaten bis 60 Jahren verwendet. Tabelle 2 zeigt die mit­tels des finalen 2-Kompartment-Modells geschätzten Parameter. Bei Säuglingen und Kindern fanden sich eine höhere Clearance, ein größeres Verteilungsvolumen, eine kürzere Halbwertszeit und eine nied­ri­gere Recovery als bei Jugendlichen und Erwachsenen. Aufgrund fehlender Messpunkte bei pädiatrischen Patienten < 6 Jahre jenseits von 24 Stunden ist die ter­mi­na­le Phase nicht eindeutig beschrieben.

Präklinische Daten zeigen auf der Ba­sis konventioneller Genotoxizitätsstudien kein spezifisches Risiko für den Men­schen.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität oder zur fe­talen Entwicklung durchgeführt.

Pul­ver
Sucro­se
Gly­cin
L-His­ti­din
Poly­sor­bat 80

Lö­sungs­mit­tel
Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden. Es sollte nur das beigepackte Infusionsset verwendet werden. Be­handlungsfehler kön­nen als Folge ei­ner Adsorption des hu­manen Blut­ge­rin­nungs­fak­tor IX an der inneren Oberfläche eini­ger Infusionsbestecke auftreten.

2 Jahre

Das rekonstituierte Produkt enthält kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel und sollte sofort, jedoch nicht später als 3 Stunden nach Rekonstitution, an­ge­wendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei Temperaturen bis 25 °C nachgewiesen.

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

BeneFIX 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung
BeneFIX 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pul­ver in ei­ner 10-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit ei­nem Verschlussstopfen (Chlorbu­tyl) und ei­nem „Flip-off“-Deckel (Alu­mi­ni­um) und 5 ml klares, farbloses Lö­sungs­mit­tel in ei­ner vorgefüllten Spritze (Typ-I-Glas) mit ei­nem Verschlussstopfen für den Kolben (Brombu­tyl), ei­ner Spritzenkappe (Brombu­tyl) und ei­nem ste­rilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmit­tel zur Rekonstitution, ei­nem ste­rilen Infusionsset, zwei Al­ko­holtupfern, ei­nem Heftpflaster und ei­nem Tupfer aus Verbandmull.

Nach dem Auflösen des lyo­phi­li­sierten Pul­vers zur In­jektion mit dem mitgelieferten Lö­sungs­mit­tel (0,234 % w/v Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung) aus der Fertigspritze wird BeneFIX als intravenöse Infusion verabreicht (für Anleitungen zur Rekonstitution siehe auch Abschnitt 3 der Pa­ckungs­bei­lage).

Nach dem Auflösen enthält BeneFIX Poly­sor­bat 80, das bekanntermaßen die Ex­traktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) erhöht. Dies ist bei der Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung von BeneFIX zu beachten. Es ist wichtig, dass die Anwendungsempfehlungen in Abschnitt 4.2 genau eingehalten werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Da die Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, sollte BeneFIX nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder als Tropfinfusion gegeben werden.