Neuralgin® Schmerztabletten

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zur Be­handlung
- von aku­ten leichten bis mäßig starken Schmerzen
- der aku­ten Kopf­schmerzphase bei Mi­grä­ne mit und ohne Aura
- von aku­ten Spannungskopfschmerzen
Angaben für Kinder und Jugendliche siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Die Einzeldosis kann, falls erforderlich, in Abständen von 4 - 8 Stunden bis zu 3 x täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden) eingenommen werden.

Art und Dauer der Anwendung
Die Ta­blet­ten sind nach Zerfallenlassen in et­was Flüssigkeit oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Schmerzmit­tel sollen ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht länger als 3 - 4 Tage und nicht in höherer Dosierung an­ge­wendet werden.
Besondere Patientengruppen

Le­berinsuffizienz und leichte Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Le­ber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie Gilbert-Syn­drom muss die Dosis vermindert bzw. das Do­sis­in­ter­vall verlängert werden.

Schwere Niereninsuffizienz
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 10 ml/min) muss ein Do­sis­in­ter­vall von mindestens 8 Stunden eingehalten werden.

Ältere Patienten
Er­fahrungen haben gezeigt, dass keine spezielle Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.
Allerdings kann bei geschwächten, immobilisierten älteren Patienten mit eingeschränkter Le­ber- / Nierenfunktion eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich werden.

Kinder
Für die Festlegung der Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren bzw. unter 43 kg Körpergewicht liegt nicht genügend Erkenntnismaterial vor.

Neuralgin Schmerztabletten sind kon­tra­in­di­ziert:

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le
• wenn in der Vergangenheit ge­gen Salicylate oder andere nicht-steroidale Entzündungshemmer mit Asthmaanfällen oder in anderer Weise allergisch re­agiert wurde
• bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen oder Perforation (Magen- oder Darmdurchbruch) in der Vorgeschichte, die durch eine vorherige Therapie mit NSAR‘s bedingt waren
• bei aktiven oder in der Vorgeschichte bekannten Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren / Haemorrhagie mit mindestens zwei unverkennbaren Episoden von erwiesener Ulzeration oder Blutungen
• bei krankhaft erhöhter Blu­tungs­nei­gung
• bei Le­ber- und Nie­ren­ver­sa­gen
• bei schwerer Herzinsuffizienz
• in Kombination mit Me­tho­tre­xat 15 mg oder mehr pro Woche
• während des dritten Trimenons der Schwangerschaft
• bei Kindern unter 12 Jahre.

Um das Risiko ei­ner Überdosierung zu vermeiden, sollte sicher­ge­stellt werden, dass gleichzeitig eingenommene Medikamente kein Pa­ra­ceta­mol enthalten.

Aufgrund der Wirkstoffe Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein sollten Neuralgin Schmerztabletten in folgenden Fällen mit besonderer Vorsicht angewandt werden:

• bei hepatozellulärer Insuffizienz

• bei chronischem Al­ko­holmissbrauch

• bei schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 10 ml/min (siehe Abschnitt 4.2))

• bei Gilbert-Syn­drom (Meulengracht-Krankheit)

• Gleichzeitig Einnahme von Medikamenten die die Le­berfunktion beeinträchtigen

• Glu­co­se-6-phos­phate de­hy­dro­ge­nase Mangel (Favismus)

• Hämolytischer An­ämie

• Glu­ta­thi­on Mangel

• De­hy­dra­ta­tion

• Chronischer Mangelernährung

• Körpergewicht unter 50 kg

• Ältere Patienten

• bei Hyperthyreose (Gefahr der Cof­fein-Nebenwirkungen);

• bei Arrhythmien (Gefahr der Verstärkung von Tachykardien und Ex­tra­sys­to­len);

• bei Angstsyndromen (Gefahr der Verstärkung).

Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA) aufgrund von Pyro­glu­ta­min­säu­re-(5-Oxoprolin-)Azidose wurden bei Patienten mit schwereren Er­krankungen, wie schwerer Niereninsuffizienz und Sepsis, oder bei Patienten mit Mangelernährung oder anderen Ursachen für Glu­ta­thi­onmangel (z.B. chronischer Al­ko­holismus) berichtet, die mit ei­ner therapeutischen Dosis von Pa­ra­ceta­mol über einen längeren Zeitraum oder mit ei­ner Kombination von Pa­ra­ceta­mol und Flu­clo­xa­cil­lin behandelt wurden.
Bei Verdacht auf HAGMA aufgrund ei­ner Pyro­glu­ta­min­säu­re-Azidose wird ein sofortiges Absetzen von Pa­ra­ceta­mol und eine engmaschige Überwachung empfohlen. Die Messung von Pyro­glu­ta­min­säu­re (5-Oxoprolin) im Urin kann nützlich sein, um Pyro­glu­ta­min­säu­re-Azidose als zugrunde liegende Ursache von HAGMA bei Patienten mit mehreren Risikofak­toren zu erkennen.
Bei hohem Fieber, Anzeichen ei­ner Sekundärinfektion oder Anhalten der Symptome über mehr als drei Tage, muss der Arzt konsultiert werden.

Allgemein sollen Pa­ra­ceta­mol-haltige Arzneimit­tel ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nur wenige Tage und nicht in erhöhter Dosis an­ge­wendet werden.

Durch den Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re-An­teil bedingt, ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich bei Patienten mit

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Entzündungshemmer / Antirheumatika oder andere allergene Stoffe;

• Allergien (z. B. mit Hautreaktionen, Juckreiz, Nesselfieber) oder Asthma, Heuschnupfen, Nasenschleimhautschwellungen (Nasenpolypen), chronischen Atem­wegs­er­krankungen;

• eingeschränkter Le­ber - und Nierenfunktion;

• Blut­hoch­druck und/oder Herzinsuffizienz in der Anamnese ist vor Be­handlungsbeginn der Arzt bzw. Apotheker zu befragen. Im Zusammenhang mit ei­ner NSAR-Be­handlung wurde über Flüs­sig­keitseinlagerung und Ödeme berichtet.

• anstehenden Operationen (auch bei klei­neren Eingriffen wie z. B. Zahn­ex­trak­tio­nen): Es kann zu verstärkter Blu­tungs­nei­gung kommen

Gastroin­tes­ti­nale Wirkungen von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re

Die gleichzeitige Gabe von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und anderen NSAR einschließlich COX-2-selek­ti­ven In­hi­bi­toren sollte vermieden werden.

Während der Be­handlung mit allen NSAR sind schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, Geschwüre oder Perforationen, auch mit le­talem Ausgang, zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit oder ohne Warnsignale oder früheren schwerwiegenden gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen, berichtet worden.
Bei älteren Men­schen kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, insbesondere Blutungen und Perforationen im Gastroin­tes­ti­naltrakt, die lebensbedrohlich sein kön­nen.

Patienten mit ei­ner Anamnese gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität, insbesondere in hö­he­rem Alter, sollen jedes ungewöhnliche Symptom im Magen-Darm-Bereich (vor allem gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen) melden, insbesondere zu Beginn ei­ner Therapie.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen kön­nen, wie z. B. orale Kortikoide, Antikoagulanzien wie z. B. War­farin, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-In­hi­bi­toren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer wie z. B. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in geringen Dosen zur Be­handlung kardiovaskulärer Er­krankungen.

Beim Auftreten von gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen oder Ulzera soll die Be­handlung mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re abgebrochen werden.

Das Risiko ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutung, Ulzeration und Perforation erhöht sich mit ansteigender Dosis der NSAR, für Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere in Verbindung mit den Kom­plikationen Blutung oder Perforation (siehe Kapitel 4.3 Ge­gen­anzeigen) und für ältere Patienten. Diese Patientengruppen sollten einleitend mit der nied­rigsten möglichen Dosis behandelt werden. Eine Be­handlung mit NSAR in Kombination mit protektiven Arzneimit­teln (z. B. Mi­so­pros­tol oder Protonen-Pumpen-Hem­mer) sollte in diesen Fällen in Erwägung gezogen werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimit­tel einnehmen, die das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen erhöhen (siehe Kapitel 4.5 Wechselwirkungen).

Sonstige Hinweise:

Bei längerem Gebrauch von Schmerzmit­teln kön­nen Kopf­schmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimit­tels behandelt werden dürfen.

Die dauerhafte Anwendung jedes Kopf­schmerzmit­tels kann die Kopf­schmerzen verstärken. Wenn dieser Fall eintritt oder ein diesbezüglicher Verdacht be­steht, sollte me­di­zinischer Rat eingeholt und die Be­handlung beendet werden. Die Di­a­gno­se von arz­nei­mit­tel­in­duziertem Kopf­schmerz sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die häufig oder täglich Kopf-schmerzen haben, obwohl (oder gerade weil) sie regelmäßig Kopf­schmerzmit­tel anwenden.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmit­teln, insbesondere bei Kombination mehre­rer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko ei­nes Nie­ren­ver­sa­gens (An­alge­ti­ka-Nephropathie) führen.

Nebenwirkungen kön­nen re­du­ziert werden, indem die nied­rigste wirksame Dosis über den kür­zes­ten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum an­ge­wendet wird (s. Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte das Schmerzmit­tel nur auf ärztliche Anordnung eingenommen werden.

Ohne ärztliche Ve­rordnung soll das Arzneimit­tel nur kurzfristig zur Behebung aku­ter Schmerzen eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden, dass die kombinierte Langzeitanwendung der Wirkstoffe Pa­ra­ceta­mol und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in diesem Arzneimit­tel zu ei­ner hö­he­ren Nierentoxizität führen könnte als die Anwendung der Einzelsubstanzen.

Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Er­krankung vorgetäuscht werden. Gegebenenfalls ist ärztlicher Rat einzuholen.
Personen, die durch Krankheit oder berufliche Exposition oder aufgrund familiärer Disposition eine Schädigung der Niere erlitten haben, insbesondere auch bei wiederholtem Auftreten von Infektionen und Entzündungen der Niere und der ableitenden Harnwege, sollten dieses Arzneimit­tel nicht oder nur in Einzelfällen einnehmen. Die häufigere Einnahme sollte ebenfalls vermieden werden bei Diabetes mellitus, Al­ko­holismus, Rheumatherapie, De­hy­dra­ta­tion (z.B. nach Durchfällen, hohen Außentemperaturen, exzessiver körperlicher Belastung mit starkem Schwitzen), chronisch zu nied­rigem Blutdruck, Traumen (s. auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln und sonstige Wechselwirkungen“).

Bei abruptem Absetzen nach längerem hochdosierten, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von An­alge­ti­ka kön­nen Kopf­schmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weni­ger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmit­teln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Bei Einnahme vor operativen Eingriffen ist der Arzt/Zahnarzt zu befragen bzw. zu informieren.

Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter Magen- und Darm-Ulzerationen gelitten haben, und bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden sowie bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- und Nierenfunktion oder Herzinsuffizienz ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Be­handlung erforderlich. Bei Auftreten von schwarzem Stuhl (Teerstuhl) ist sofort der Arzt zu benachrichtigen.

Der Einsatz des Arzneimit­tels darf bei Patienten, die überempfindlich oder mit asthmaähnlichen Zuständen auf Salicylate oder verwandte Stoffe re­agieren, nur unter bestimmten Vorsichtsmaßnahmen erfolgen (Notfallbereitschaft). Patienten mit Asthma oder Nasenschleimhautschwellung (sog. Nasenpolypen) re­agieren häufiger als andere Kranke auf nicht-steroidale Antirheumatika mit Asthmaanfällen, örtlicher Haut- oder Schleimhautschwellung. Entsprechendes gilt generell für Allergiker.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re vermindert in nied­ri­ger Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei prä­dis­po­nierten Patienten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen.

Bei Anwendung von NSAR’s kön­nen durch gleichzeitigen Genuss von Al­ko­hol wirkstoffbedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastroin­tes­ti­naltrakt oder das zen­tra­le Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Kinder und Jugendliche:

Über die Anwendung der fixen Kombination bei Kindern und Jugendlichen liegen keine aus­rei­chen­den Erkenntnisse vor. Darüber hinaus soll wegen des An­teils an Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re die fixe Kombination bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Er­krankungen nur auf ärztliche Anweisung und nur dann an­ge­wendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es bei diesen Er­krankungen zu lang anhaltendem Erbrechen kommen, so kann dies ein Zeichen des Reye-Syn­droms sein, ei­ner sehr seltenen, aber unter Umständen le­bens­be­droh­li­ch­en Krankheit, die unbedingt sofortiger ärztlicher Be­handlung bedarf.

Bezüglich weiblicher Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re:

Verstärkung der Wirkung bis hin zu erhöhtem Nebenwirkungsrisiko:

• Antikoagulanzien (z.B. War­farin, He­pa­rin): Erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko (Kontrolle der Blut­ge­rinnung).

• Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer (z.B. Ti­clo­pi­din, Clo­pi­do­grel), oder nicht-steroidale Antiphlogistika/An­alge­ti­ka, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mer und orale Glukokortikoide: Erhöhung des Risikos für gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzera und Blutungen.

• Di­go­xin

• Antidiabetika

• Me­tho­tre­xat

• Val­pro­in­säu­re.

Abschwächung der Wirkung:

• Diuretika (in Dosierungen ab 3g Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re pro Tag und mehr).

• ACE-Hem­mer (in Dosierungen ab 3g Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re pro Tag und mehr).

• Urikosurika (z.B. Pro­be­ne­cid, Benzbromaron).

Pa­ra­ceta­mol:

• Die Einnahme von Pro­be­ne­cid hemmt die Bindung von Pa­ra­ceta­mol an Glucuronsäure und führt dadurch zu ei­ner Reduzierung der Pa­ra­ceta­mol-Clearance um ungefähr den Faktor 2. Bei gleichzeitiger Einnahme von Pro­be­ne­cid sollte die Pa­ra­ceta­moldosis verringert werden.

• Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimit­teln, die zu ei­ner En­zym­in­duk­tion führen, sowie bei potenziell hepatotoxischen Sub­stan­zen geboten (siehe Abschnitt 4.9).

• Bei gleichzeitiger Anwendung von Pa­ra­ceta­mol und AZT (Zi­do­vu­din) wird die Neigung zur Ausbildung ei­ner Neu­tro­pe­nie verstärkt. Dieses Arzneimit­tel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit AZT an­ge­wendet werden.

• Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu ei­ner Beschleunigung der Magenentleerung führen, wie z. B. Me­to­clo­pra­mid, bewirkt eine Beschleunigung der Aufnahme und des Wirkungseintritts von Pa­ra­ceta­mol.

• Co­les­tyra­min verringert die Aufnahme von Pa­ra­ceta­mol.

• Vorsicht ist geboten, wenn Pa­ra­ceta­mol gleichzeitig mit Flu­clo­xa­cil­lin an­ge­wendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit ei­ner metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund ei­ner Pyro­glu­ta­min­säu­re-(5-Oxoprolin-)Azidose in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4).

• Arzneimit­tel, die die Magenentleerung verlangsamen, kön­nen zu ei­nem verzögerten Wirkungseintritt führen.

Die wiederholte Einnahme von Pa­ra­ceta­mol über einen Zeitraum von länger als ei­ner Woche verstärkt die Wirkung von Antikoagulanzien, insbesondere War­farin. Daher sollte die langfristige Anwendung von Pa­ra­ceta­mol bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, nur unter me­di­zinischer Aufsicht erfolgen. Die ge­le­gentliche Anwendung von Pa­ra­ceta­mol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Blutungstendenz.

Auswirkungen auf Laborwerte
Die Einnahme von Pa­ra­ceta­mol kann die Harnsäurebestimmung mit­tels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mit­tels Glu­co­se-Oxydase-Peroxydase beeinflussen.

Cof­fein:

• wirkt antagonistisch ge­genüber den sedativen Wirkungen von Sub­stan­zen wie Barbituraten, Anthistaminika etc.

• wirkt synergistisch ge­genüber den tachykarden Wirkungen von Sympathikomimetika, Thyroxin etc.

• kann die analgetische Potenz von Pa­ra­ceta­mol und einigen nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika steigern

• setzt die Ausscheidung von Theo­phyl­lin herab

• erhöht das Abhängigkeitspotenzial von Sub­stan­zen vom Typ des Ephe­drin

• Orale Kon­tra­zep­ti­va, Ci­me­ti­din und Di­sulfi­ram vermindern den Cof­fein-Abbau in der Le­ber, Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn.

• Gyrasehemmer des Chinoloncarbonsäure-Typs kön­nen die Elimination von Cof­fein und sei­nem Abbaupro­dukt Paraxanthin verzögern.

Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspotenzial von An­alge­ti­ka wie Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder Pa­ra­ceta­mol durch Cof­fein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenständiges Missbrauchspotenzial von Cof­fein in Kombination mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder Pa­ra­ceta­mol nicht belegt.

Die Langzeitanwendung der fixen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Sub­stan­zen, vorbe­ste­hen­der Nierenschädigung, genetischer Disposition oder Syn­dro­men, die zu ei­ner Nierenschädigung disponieren, zu ei­nem erhöhten Er­krankungsrisiko für eine An­alge­ti­ka-Nephropathie führen.

Schwangerschaft
Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Eine Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se kann die Schwangerschaft und/oder die em­bryo-fe­tale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gas­tro­schi­sis nach der Anwendung ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu em­bryo-fe­taler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte lnzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer erhielten.

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Neuralgin Schmerztabletten ein durch eine fötale Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ausgelöstes Oligohydram­nion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Be­handlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Be­handlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Be­handlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Be­handlung zurückgebildet hat. Somit sollte Neuralgin Schmerztabletten im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenon nicht gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig. Wenn Neuralgin Schmerztabletten bei ei­ner Frau an­ge­wendet wird, die versucht, schwanger zu werden oder sich im ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimenon befindet, sollte die Dosis so gering wie möglich und die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach ei­ner mehrtägigen Einnahme von Neuralgin Schmerztabletten ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich ei­nes Oligohydram­nions und ei­ner Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Neuralgin Schmerztabletten sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydram­nion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.
Während des dritten Schwangerschaftstrimenons kön­nen alle Pros­ta­glan­dinsynthe-sehemmer den Fötus folgenden Risiken aussetzen:
– Kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);
– Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe oben);
die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:
– Mögliche Verlängerung der Blu­tungs­zeit, ein throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­men­der Effekt, der auch bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
– Hemmung der Uteruskontraktionen, die zu verzögerten Wehen oder ei­nem verlängerten Geburtsvor­gang führen kann.
Daher sind Neuralgin Schmerztabletten während des dritten Trimenons der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pa­ra­ceta­mol
Eine große Datenmenge zu Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildungen verursachende noch auf fe­tale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Pa­ra­ceta­mol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf.

Cof­fein

Für Cof­fein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch Kaffeege­nuss kein erhöhtes Risiko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf und Entwicklung des Kindes be­ob­ach­tet worden. Tierexperimentelle Studien haben für sehr hohe Dosen an Cof­fein eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit
Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch auf-genommenes Cof­fein beeinträchtigt werden. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Pa­ra­ceta­mol und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme hö­he­rer Dosen sollte abgestillt werden.

Fertilität
Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxigenase / Pros­ta­glan­din­syn­the­se hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen kön­nen. Dies ist nach Absetzen der Be­handlung reversibel.

Neuralgin Schmerztabletten haben keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Durch den Ace­tylsalicylsäureanteil bedingt können folgende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen auftreten:
Die Aufzählung der folgenden unerwünschten Wirkungen umfasst alle bekannt gewordenen Nebenwirkungen unter der Be­handlung mit Ace­tylsalicylsäure, auch solche unter hoch dosierter Langzeittherapie bei Rheumapatienten. Die Häufigkeitsangaben, die über Einzelfälle hinausgehen, beziehen sich auf die kurzzeitige Anwendung bis zu Tagesdosen von maximal 3 g Ace­tylsalicylsäure.

Er­krankungen des Nervensystems:
Kopf­schmerzen, Schwindel, gestörtes Hörvermögen, Ohrensausen (Tinnitus) und mentale Verwirrung können Anzeichen ei­ner Überdosierung sein.

Gefäßerkrankungen:

Blutungen wie z.B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder Hautblutungen mit ei­ner möglichen Verlängerung der Blu­tungs­zeit. Diese Wirkung kann über 4 bis 8 Tage nach der Einnahme anhalten.
Selten bis sehr selten sind auch schwerwiegende Blutungen wie z. B. intraze­re­brale Blutungen, besonders bei Patienten mit nicht ein­ge­stel­ltem Blut­hoch­druck und/oder gleichzeitiger Be­handlung mit Antikoagulanzien berichtet worden, die in Einzelfällen lebensbedrohlich sein können.

Durch den Pa­ra­ceta­mol- und Cof­feinanteil bedingt können folgende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen auftreten:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke

Bei Patienten mit Risikofak­toren, die Pa­ra­ceta­mol einnahmen, wurden Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund von Pyroglu­ta­minsäure-(5 Oxoprolin-)Azidose be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Pyroglu­ta­minsäure-Azidose kann bei diesen Patienten infolge ei­nes nied­rigen Glu­ta­thi­onspiegels auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee-3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Ein Intoxikationsrisiko be­steht insbesondere bei älteren Men­schen, kleinen Kindern, Personen mit Le­bererkrankungen, chronischem Al­ko­holmissbrauch, chronischer Fehlernährung und bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimit­teln, die zu ei­ner En­zym­in­duk­tion führen. In diesen Fällen kann eine Überdosierung zum Tod führen.

Symptomatologie:
Die Symptome ei­ner Überdosierung von Neuralgin Schmerztabletten setzen sich aus den Symptomen der Intoxikationen mit den Einzelstoffen zusammen.

Pa­ra­ceta­mol:
Ein Intoxikationsrisiko be­steht insbesondere bei älteren Men­schen, kleinen Kindern, Personen mit Le­bererkrankungen, chronischem Al­ko­holmissbrauch, chronischer Fehlernährung und bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimit­teln, die zu ei­ner En­zym­in­duk­tion führen. In diesen Fällen kann eine Überdosierung zum Tod führen.

In der Regel treten Symptome innerhalb von 24 Stunden auf: Übelkeit, Erbrechen, An­orexie, Blässe und Unterleibsschmerzen. Danach kann es zu ei­ner Besserung des subjektiven Befindens kommen, es bleiben jedoch leichte Leibschmerzen als Hinweis auf eine Le­berschädigung.

Eine Überdosierung mit ca. 6 g oder mehr Pa­ra­ceta­mol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu Le­berzellnekrosen, die zu ei­ner to­talen irreversiblen Ne­kro­se und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen kön­nen. Diese wiederum kön­nen zu Koma, auch mit töd­li­chem Ausgang, führen. Gleichzeitig wurden erhöhte Kon­zen­tra­tio­nen der Le­ber­trans­ami­na­sen (AST, ALT), Laktatde­hy­dro­ge­nase und des Bilirubins in Kombination mit ei­ner erhöhten Pro­throm­bin­zeit be­ob­ach­tet, die 12 bis 48 Stunden nach der Anwendung auftreten kön­nen. Klinische Symptome der Le­berschäden werden in der Regel nach 2 Tagen sichtbar und erreichen nach 4 bis 6 Tagen ein Maximum.

Auch wenn keine schweren Le­berschäden vorliegen, kann es zu aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen mit aku­ter Tubulusnekrose kommen. Zu anderen, leberunabhängigen Symptomen, die nach ei­ner Überdosierung mit Pa­ra­ceta­mol be­ob­ach­tet wurden, zählen Myokardanomalien und Pan­krea­ti­tis.
Cof­fein:

Vergiftungssymptome kön­nen ab 1 g Cof­fein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird. Es kön­nen zen­tral­ner­vöse Symptome wie Krampfanfälle und Herz-Kreislauf-Reaktionen (Tachykardie, Myokardschäden) auftreten.

Notfallbehandlung:
Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Pa­ra­ceta­mol ist in den ersten 10 Stunden die intravenöse Gabe von SH-Grup­pen-Donatoren wie z. B. N-Ace­tyl-Cys­te­in sinnvoll. N-Ace­tyl­cys­tein kann aber auch nach 10 und bis zu 48 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten. In diesem Fall erfolgt eine längerfristige Einnahme. Durch Dialyse kann die Plasmakon­zentration von Pa­ra­ceta­mol abgesenkt werden. Bestimmungen der Plasmakon­zentration von Pa­ra­ceta­mol sind empfehlenswert.

Zentrale Symptome und Krampfanfälle kön­nen mit Benzodiazepinen behandelt werden; eine su­pra­ven­tri­ku­läre Tachykardie kann mit ß-Rezeptor-Blockern, wie z. B. Pro­pra­no­lol, intravenös beherrscht werden.

Die wei­te­ren Therapiemöglichkeiten zur Be­handlung ei­ner Intoxikation richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen ent­sprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivme­di­zin.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re:

Svmptomatologie:
Mäßige Intoxikation:
Tinnitus, Hör­stö­rung­en, Kopf­schmerzen und Vertigo werden in allen Fällen von Überdosierung festgestellt und kön­nen durch Reduzierung der Dosierung rückläufig sein.

Schwere Intoxikation:
Fieber, Hyperventilation, Ketose, respiratorische Alkalose, metabolische Azidose, Koma, kardiovaskulärer Schock, Atemversagen, schwere Hypo­gly­kä­mie.

Notfallbehandlung:
• Magenspülung und Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le
• Überwachung des Säu­re-Basen-Haushaltes
• for­cier­te alkalische Diurese (Urin-pH-Wert 7,5 - 8) bei Plasmasa­li­cy­latkon­zentration > 500 mg/l (3,6 mmol/l) (Erwachsene) bzw. > 300 mg/l (2,2 mmol/l) (Kinder)
• Hämodialyse bei schwerer Intoxikation
• Überwachung der Serum-Elek­tro­lyte, Ersatz von Flüs­sig­keitsverlusten
• wei­te­re symptomatische Be­handlung

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Analgetisches Kombinationspräparat
ATC- Code: N02BE51

Pa­ra­ceta­mol hat eine analgetische, antipyretische und sehr schwache antiphlogistische Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist eine ausgeprägte Hemmung der ze­re­bralen Prostanglandinsynthese, während die periphere Pros­ta­glan­din­syn­the­se nur schwach gehemmt wird. Ferner inhibiert Pa­ra­ceta­mol den Effekt endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re gehört zur Grup­pe der säurebildenden nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften. Ihr Wirkungsmechanismus beruht auf der irreversiblen Hemmung von Cyclo-Oxygenase-En­zy­men, die an der Pros­ta­glan­din­syn­the­se beteiligt sind.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in oralen Dosierungen zwischen 0,5 und 1,0 g wird an­ge­wendet zur Be­handlung von leichten bis mäßig starken Schmerzen und bei erhöhter Temperatur, wie z.B. bei Erkältung oder Grippe, zur Temperatursenkung und zur Be­handlung von Gelenk – und Muskelschmerzen.

Es wird ebenfalls zur Be­handlung aku­ter und chronisch entzündlicher Er­krankungen wie z.B. rheumatoide Ar­thri­tis, Ostheoarthritis und Spondylitis ankylosans an­ge­wendet. Dafür werden generell hohe Dosierungen von 4 bis 8 g pro Tag auf mehrere Einzeldosen verteilt benutzt.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re hemmt außerdem die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion, da sie die Synthese von Thromboxan A2 in den Thrombozyten blo­ckiert. Dafür werden bei ver­schie­de­nen kardiovaskulären Indikationen Dosierungen von 75 bis 300 mg täglich eingesetzt.

Cof­fein hebt beim Men­schen kurzfristige Ermüdungserscheinungen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit.
Cof­fein wirkt nach Gabe therapeutischer Dosen vorwiegend als Antagonist an Ade­no­sinrezeptoren. Dadurch wird die hemmende Wirkung von Ade­no­sin auf das ZNS vermindert.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Pa­ra­ceta­mol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungsmechanismen und eine in et­wa gleiche Wirkdauer. In ver­schie­de­nen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für An­alge­sie und bei Hyper­ther­mie belegt. In ei­ner hu­manpharmakologischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Die relative analgetische Wirkungsstärke der Kombination von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein wird in ver­schie­de­nen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegenüber der glei­chen Men­ge ASS/Pa­ra­ceta­mol (je 1) angegeben und führt zu ei­ner ent­sprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Pa­ra­ceta­mols wird durch Cof­fein in ver­schie­de­nen Studien um 19 - 45 % (Mittelwerte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung der Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re wird durch Cof­fein im Verhältnis auf die Hälfte verkürzt.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re

Nach oraler Ver­ab­rei­chung wird Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re schnell und vollständig aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Während und nach der Resorption wird Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in ihren aktiven Hauptmetaboliten Sa­li­cyl­säu­re umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Sa­li­cyl­säu­re werden nach 10-20 Minuten beziehungsweise 0,3-2 Stunden erreicht.
Sowohl Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re als auch Sa­li­cyl­säu­re werden weitgehend an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und schnell in alle Tei­le des Körpers verteilt. Sa­li­cyl­säu­re tritt in die Muttermilch über und ist plazentagängig.

Sa­li­cyl­säu­re wird vor allem durch Metabolisierung in der Le­ber eliminiert; die Metaboliten sind Salicylursäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid, Gentisinsäure und Gentisursäure.
Die Eliminationskinetik von Sa­li­cyl­säu­re ist dosis­ab­hängig, da der Metabolismus durch die Kapazität der Le­ber­enzyme begrenzt wird. Die Eliminationshalbwertzeit variiert daher und liegt nach nied­rigen Dosen zwischen 2 bis 3 Stunden, während sie nach hohen Dosen bis zu et­wa 15 Stunden beträgt. Sa­li­cyl­säu­re und ihre Metaboliten werden vor allem über die Nieren ausgeschieden.

Pa­ra­ceta­mol

Resorption
Nach oraler Gabe wird Pa­ra­ceta­mol rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen werden 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme erreicht.

Verteilung
Pa­ra­ceta­mol verteilt sich rasch in allen Ge­we­ben. Blut-, Plasma- und Speichelkon­zentrationen sind vergleichbar. Die Plas­ma­pro­teinbindung ist gering.

Stoffwechsel
Pa­ra­ceta­mol wird vorwiegend in der Le­ber auf haupt­säch­lich zwei Wegen metabolisiert: Konjugation mit Glucuronsäure und Schwe­fel­säu­re. Bei Dosen, die die therapeutische Dosis übersteigen, ist der zuletzt genannte Weg rasch gesättigt. Ein geringer Teil der Metabolisierung erfolgt über den Kataly­sator Cytochrom P 450 (haupt­säch­lich CYP2E1) und führt zur Bildung des Metaboliten N-Ace­tyl-p-benzochinonimin, der nor­mal­erweise rasch durch Glu­ta­thi­on entgiftet und durch Cys­te­in und Mercaptursäure ge­bun­den wird. Im Falle ei­ner mas­si­ven Intoxikation ist die Men­ge dieses toxischen Metaboliten erhöht.

Elimination
Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin. 90% der aufgenommenen Men­ge werden innerhalb von 24 Stunden vorwiegend als Glucuronide (60 bis 80%) und Sulfatkonjugate (20 bis 30%) über die Nieren ausgeschieden. Weni­ger als 5% werden in unveränderter Form ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertzeit beträgt in et­wa zwei Stunden. Bei Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, nach Überdosierungen sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 - 6 Stunden) korrelieren in et­wa mit der Plasmakon­zentration.

Niereninsuffizienz
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 10 ml/min) ist die Ausscheidung von Pa­ra­ceta­mol und seinen Metaboliten verzögert.

Ältere Patienten
Die Fä­higkeit zur Konjugation ist unverändert.

Cof­fein
Nach oraler Gabe wird Cof­fein rasch und nahezu vollständig resorbiert (t_1/2 = 2 - 13 Minuten) und ist praktisch vollständig bioverfügbar. Nach Einnahme von 5 mg/kg wurde die C_max innerhalb 30 - 40 Minuten erreicht. Die Plas­ma­pro­teinbindung schwankt zwischen 30 und 40 % und das Verteilungsvolumen beträgt 0,52 - 1,06 l/kg. Cof­fein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn- und die Plazenta-Schranke und tritt auch in die Muttermilch über.

Die Plasmahalbwertzeit liegt zwischen 4,1 und 5,7 Stunden, wobei intra- und interindividuelle Schwan­kun­gen zu Werten von bis zu 9 oder 10 Stunden geführt haben.

Cof­fein und seine Metaboliten werden überwiegend renal eliminiert. Im Harn, gesammelt über 48 Stunden, fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, wovon nur maximal 1,8 % unverändertes Cof­fein war. 1-Methylharnsäure (12 - 38 %), 1-Methylxanthin (8 - 19 %) und 5-Ace­tylamino-6-amino-3-me­thyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboliten.
Die Faeces enthielten nur 2 - 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit wurde 1,7-Di­me­thylharnsäure identifiziert, die 44 % der Gesamtmenge ausmachte.

Fixe Kombination Cof­fein / Pa­ra­ceta­mol
Aufgrund der relativen analgetischen Wirkungsstärke der fixen Kombination von Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein (1,3 bis 1,7) verglichen mit der glei­chen Men­ge Pa­ra­ceta­mol (= 1) ist eine ent­sprechende Einsparung an analgetischer Wirksubstanz möglich. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Pa­ra­ceta­mols wird durch Cof­fein um 19 - 45 % (Mittelwerte verschiedener Studien) verkürzt.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Pa­ra­ceta­mol zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakon­zentrationen, sich nicht behindernde Biotransformationsschritte und keine ge­genseitige Behinderung bei der renalen Elimination.

Eine relevante ge­genseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in Bezug auf die pharmakokinetischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.

Untersuchungen, die eine aus­reichende Beurteilung ei­nes von den Risiken der Einzelsubstanzen abweichenden Potenzials mutagener, kanzerogener, teratogener und em­bryotoxischer Wirkungen der fixen Kombination ermöglichen, liegen nicht vor.
Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re

In tierexperimentellen Untersuchungen traten neben den bereits unter Abschnitt 4.9 „Nebenwirkungen" beschriebenen Effekten Nierenschäden nach Ver­ab­rei­chung hoher Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­redosen auf.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung. Gleiches gilt für Untersuchungen zur Kanzerogenität.

Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt (z.B. kardiale Missbildungen, skelettale Missbildungen und Bauchwanddefekte). Implantationsstörungen, em­bryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit sind bei Nachkommen nach pränataler Exposition beschrieben worden.

Pa­ra­ceta­mol
In Tierversuchen zur aku­ten, subchronischen und chronischen Toxizität von Pa­ra­ceta­mol, an Ratte und Maus, wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Läsionen, Ver­än­de­run­gen im Blutbild, degenerative Ver­än­de­run­gen des Le­ber- und Nierenparenchyms sowie Ne­kro­sen be­ob­ach­tet. Der Grund für diese Ver­än­de­run­gen ist ei­nerseits im Wirkungsmechanismus und andererseits im Metabolismus von Pa­ra­ceta­mol zu suchen. Diejenigen Metaboliten, die vermutlich Ursache der toxischen Wirkung und der da­raus folgenden Ver­än­de­run­gen an Organen sind, wurden auch beim Men­schen gefunden. Während ei­ner Langzeitanwendung (das heißt 1 Jahr) im Bereich maximaler therapeutischer Dosen wurden auch sehr seltene Fälle ei­ner reversiblen chronischen aggressiven He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet. Bei subtoxischen Dosen kön­nen nach dreiwöchiger Einnahme Intoxikationssymptome auftreten. Daher sollte Pa­ra­ceta­mol nicht über längere Zeit und nicht in hö­he­ren Dosen eingenommen werden.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Pa­ra­ceta­mol im therapeutischen, das heißt nicht-toxischen Dosisbereich.

Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Pa­ra­ceta­mol vor.

Pa­ra­ceta­mol passiert die Plazenta.

Es sind keine kon­ven­tio­nel­len Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Repro­duktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.

Cof­fein
Vergiftungssymptome kön­nen ab 1 g Cof­fein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird. Die tödlichen Cof­fein-Dosen liegen zwischen 3 und 10 g.

Cof­fein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in-vitro ein chromosomenbrechendes Potenzial. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Cof­fein deutet jedoch darauf hin, dass in-vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind. Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Cof­fein.

Alu­mi­ni­um­oxid,
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se,
Mais­stär­ke,
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais),
Hydriertes Ri­zi­nus­öl.

Nicht zutreffend.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Nicht über 30°C lagern.

PVC/ Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit 20 Ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.