CellCept® i.v.

CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats ist in Kombination mit Ci­clo­spo­rin und Cor­ti­co­ste­roi­den zur Prophylaxe von aku­ten Trans­plan­tat­ab­sto­ßungsreaktionen bei erwachsenen Patienten mit allogener Nieren- oder Le­ber­trans­plan­tation angezeigt.

Die Be­handlung soll von ent­sprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet und fortgeführt werden.

VORSICHT: INTRAVENÖSE LÖSUNGEN VON CELLCEPT DÜRFEN NICHT ALS SCHNELLE ODER BOLUS-INJEKTION INTRAVENÖS VERABREICHT WERDEN.

Dosierung

CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats ist eine alterna­ti­ve Darreichungsform zu den oralen Formen (Kapseln, Film­ta­blet­ten und Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) von CellCept und kann über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen eingesetzt werden. Die erste Dosis von CellCept (My­co­phe­no­lat­mo­fe­til) 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats soll innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation verabreicht werden.

Erwachsene

Nie­ren­trans­plan­tation
Die empfohlene Dosis von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til zur Infusion für Nie­ren­trans­plan­tationspatienten beträgt zweimal täglich 1 g (Tagesdosis: 2 g).

Le­ber­trans­plan­tation
Die empfohlene Dosis My­co­phe­no­lat­mo­fe­til zur Infusion beträgt für Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten zweimal täglich 1 g (Tagesdosis: 2 g). My­co­phe­no­lat­mo­fe­til sollte nach ei­ner Le­ber­trans­plan­tation für die ersten 4 Tage intravenös verabreicht werden, dann, sobald eine solche vertragen wird, soll die orale Gabe von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til begonnen werden. Die empfohlene orale Dosis beträgt für Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis: 3 g).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til zur Infusion bei pä­di­atrischen Patienten ist nicht ermit­telt worden. Für Nieren- und Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Infusion von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til vor. Daher werden pä­di­atrische Indikationen nur von den oralen Darreichungsformen der My­co­phe­no­lat­mo­fe­til-Produktpalette abgedeckt.

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Ältere Men­schen
Bei älteren Men­schen erweist sich die empfohlene Dosis von zweimal täglich 1 g für nieren- oder lebertransplantierte Patienten als geeignet.

Niereninsuffizienz
Bei Nie­ren­trans­plan­tationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) sind außerhalb der unmit­telbaren postoperativen Periode Dosen von mehr als 1 g zweimal täglich zu vermeiden. Diese Patienten sollen zudem sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nie­ren­trans­plan­tats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zu Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Schwere Le­berinsuffizienz
Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Le­berparenchymschäden sind Dosis­an­pas­sun­gen nicht erforderlich.

Be­handlung während ei­ner Abstoßungsreaktion
Erwachsene
My­co­phe­nol­säu­re (MPA) ist der aktive Metabolit von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til. Eine renale Trans­plan­tat­ab­sto­ßung führt nicht zu ei­ner Änderung der Pharmakokinetik von MPA; eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung ist nicht erforderlich. Pharmakokinetische Daten bei Le­ber­trans­plan­tatabstoßung liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Be­handlung ei­ner ersten oder refraktären Abstoßungsreaktion bei pä­di­atrischen Transplantationspatienten vor.

Art der Anwendung

Nach der Rekonstitution zu ei­ner Lö­sung mit der Kon­zen­tra­tion von 6 mg/ml ist My­co­phe­no­lat­mo­fe­til  500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats als langsame intravenöse Infusion in eine periphere oder zen­tra­le Vene über einen Zeitraum von 2 Stunden zu verabreichen (siehe Abschnitt 6.6).

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimit­tels
Da My­co­phe­no­lat­mo­fe­til bei Ratten und Ka­nin­chen eine teratogene Wirkung gezeigt hat, sollte ein direkter Kontakt des Pul­vers oder der zubereiteten Lö­sung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats mit Haut oder Schleimhäuten vermieden werden. Falls es zu ei­nem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Sei­fe und Was­ser waschen; Augen mit klarem Was­ser spülen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• CellCept darf bei Patienten, die überempfindlich ge­gen My­co­phe­no­lat­mo­fe­til, My­co­phe­nol­säu­re oder einen der in Abschnitt  6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le sind, nicht an­ge­wendet werden. Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­gen das Arzneimit­tel wurden be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

• Patienten, die allergisch ge­gen Poly­sor­bat 80 sind, dürfen die Be­handlung nicht erhalten

• Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden, dürfen die Be­handlung nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.6).

• Die Be­handlung darf bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne Vorlage ei­nes negativen Schwangerschaftstestergebnisses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.6).

• Die Be­handlung darf in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, außer wenn keine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung zur Verhinderung ei­ner Trans­plan­tat­ab­sto­ßung zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.6).

• Stillende Frauen dürfen die Be­handlung nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.6).

Neo­pla­sien

Patienten, die unter ei­ner Be­handlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Arzneimit­teln, einschließlich CellCept, erhalten, sind ei­nem erhöhten Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung ei­nes bestimmten Mittels abzuhängen.
Um das Hautkrebsrisiko auf ein Mi­ni­mum zu reduzieren, wird grundsätzlich geraten, sich nur begrenzt und mit schützender Kleidung dem Sonnen- und UV-Licht auszusetzen und ein Sonnenschutzmit­tel mit hohem Lichtschutzfak­tor zu benutzen.

Infektionen

Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich My­co­phe­no­lat­mo­fe­til, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische (durch Bak­te­rien, Pilze, Vi­ren und Protozoen verursachte) Infektionen, tödliche Infektionen und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Derartige Infektionen schließen latente virale Reaktivierung, wie z. B. He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Reaktivierung und durch Polyomaviren hervorgerufene Infektionen (BK-Vi­rus-Nephropathie, JC-Vi­rus verbundene progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) ein. Fälle von He­pa­ti­tis durch He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Reaktivierung sind bei Vi­rusträgern unter Anwendung von Immunsuppressiva berichtet worden. Diese Infektionen sind häufig mit ei­ner hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung verbunden und kön­nen zu ei­ner schwerwiegenden oder tödlichen Er­krankung führen, die Ärzte bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostisch in Betracht ziehen müssen. My­co­phe­nol­säu­re hat eine zytos­tatische Wirkung auf B- und T-Lym­pho­zy­ten, daher kann COVID-19 mit hö­he­ren Schweregraden auftreten, und geeignete klinische Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist über Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie in Verbindung mit wiederkehrenden Infektionen berichtet worden. In einigen dieser Fälle führte die Umstellung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til auf ein alterna­ti­ves Immunsuppressivum zu ei­ner Normalisierung der Serum-IgG-Werte. Bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt werden, sollten die Serum-Im­mun­glo­bu­li­ne ge­mes­sen werden. In Fällen von anhaltender, klinisch relevanter Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie sollten geeignete klinische Maßnahmen, unter Beachtung der starken zytos­tatischen Wirkung, die My­co­phe­nol­säu­re auf T- und B-Lym­pho­zy­ten hat, in Betracht gezogen werden.

Bei Erwachsenen und Kindern, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, sind Fälle von Bronchiektasie berichtet worden. In einigen dieser Fälle führte die Umstellung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til auf ein anderes Immunsuppressivum zu ei­ner Verbesserung der Atemwegsbeschwerden. Das Risiko ei­ner Bronchiektasie kann mit ei­ner Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie assoziiert oder eine direkte Auswirkung auf die Lunge sein. In Einzelfällen wurden auch interstitielle Lungenerkrankung und Lun­gen­fi­bro­se berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten, die anhaltende pulmonale Symptome, wie Husten oder Dyspnoe entwickeln, umgehend ärztlich zu untersuchen.

Blut und Immunsystem

Patienten, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt werden, sind bezüglich des Auftretens ei­ner Neu­tro­pe­nie zu überwachen, die auf die Be­handlung selbst, auf die Begleitmedikation, virale Infektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückzuführen sein kann. Bei Patienten, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt werden, soll ein komplettes Blutbild während des ersten Monats der Be­handlung wöchentlich, während des zweiten und dritten Monats der Be­handlung zweimal pro Monat und dann monatlich für die restlichen 9 Monate des ersten Be­handlungsjahres erhoben werden. Wenn sich eine Neu­tro­pe­nie entwickelt (absolute Neutrophilen-Zahl < 1,3 x 10³/μl), könnte es angebracht sein, die Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til abzubrechen oder zu unterbrechen.

Fälle von Ery­thro­blas­to­pe­nien (pure red cell aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet. Der Mechanismus ei­ner durch My­co­phe­no­lat­mo­fe­til induzierten PRCA ist unbekannt. Eine PRCA kann nach ei­ner Dosisreduktion oder ei­nem Abbruch der Therapie mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til reversibel sein. Bei Transplantationspatienten sollte eine Änderung der Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til nur unter geeigneter Kontrolle vorgenommen werden, um das Risiko ei­ner Abstoßungsreaktion so gering wie möglich zu halten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt werden, sollen angewiesen werden, sofort über jedes Anzeichen ei­ner Infektion, unerwartete Blut­er­güsse, Blutungen oder andere Manifestationen ei­ner Kno­chen­mark­in­suffizienz zu berichten.

Die Patienten sollen informiert werden, dass Impfungen während der Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til weni­ger wirksam sein kön­nen und dass die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen vermieden werden soll (siehe Abschnitt 4.5). Eine Grippeimpfung könnte vorteilhaft sein. Der verschreibende Arzt soll sich an die nationalen Richtlinien zur Grippeimpfung halten.

Verdauungstrakt

My­co­phe­no­lat­mo­fe­til ist mit ei­ner erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt - einschließlich seltener Fälle von gas­tro­in­tes­ti­na­len Ulcera, Blutungen und Perforationen - in Zusammenhang gebracht worden. Die Be­handlung sollte bei Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Er­krankungen des Verdauungstraktes nur mit Vorsicht erfolgen.

Mycophenolat ist ein In­hi­bi­tor der IMPDH (Ino­sinmonophos­phatde­hy­dro­ge­nase). Aus diesem Grund soll das Präparat bei Patienten mit seltener erblicher Defizienz der Hypoxanthin‑Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) wie dem Lesch-Nyhan- und dem Kelley‑Seegmiller-Syn­drom nicht angewandt werden.

Wechselwirkungen

Vorsicht ist geboten bei der Umstellung von Kombinationstherapien, die Immunsuppressiva enthalten, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen, z. B. Ci­clo­spo­rin, auf andere Kombinationstherapien, die keine solchen Auswirkungen haben, z. B. Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Be­la­ta­cept, oder umgekehrt, da dies zu Ver­än­de­run­gen der MPA-Exposition führen kann. Arzneimit­tel, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (z. B. Co­les­tyra­min, Antibiotika), sollten mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sie die Plasmaspiegel von Mycophenolat und dessen Wirk­samkeit verringern kön­nen (siehe auch Abschnitt 4.5). Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til ist zu erwarten, dass teil­weise eine enterohepatische Rückresorption stattfindet.

Es wird empfohlen, My­co­phe­no­lat­mo­fe­til nicht zusammen mit Aza­thi­oprin zu geben, da die gleichzeitige Anwendung nicht untersucht worden ist.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Kombination mit Si­ro­li­mus wurde noch nicht untersucht (siehe auch Abschnitt 4.5).

Therapeutisches Arzneimit­telmonitoring

Ein therapeutisches Arzneimit­telmonitoring von MPA kann bei ei­ner Umstellung von Kombinationstherapien angebracht sein (z. B. Umstellung von Ci­clo­spo­rin auf Ta­cro­li­mus oder umgekehrt) oder zur Sicherstellung ei­ner adäquaten Immunsuppression bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z. B. Abstoßungsrisiko, Be­handlung mit Antibiotika, zusätzliche Gabe oder Absetzen ei­nes wechselwirkenden Arzneimit­tels).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten kann das Risiko für Nebenwirkungen im Vergleich zu jüngeren erhöht sein; dazu zählen bestimmte Infektionen (einschließlich invasiver Ge­we­bebefall durch das Zytome­galie-Vi­rus) und möglicherweise gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen und Lungenödem (siehe Abschnitt 4.8).

Teratogene Wirkungen

Mycophenolat wirkt beim Men­schen stark teratogen. Fehlgeburten (Rate 45 % bis 49 %) und kongenitale Missbildungen (geschätzte Rate 23 % bis 27 %) sind nach My­co­phe­no­lat­mo­fe­til-Exposition in der Schwangerschaft berichtet worden. Daher ist eine Be­handlung in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert, außer wenn keine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung zur Verfügung steht, um eine Trans­plan­tat­ab­sto­ßung zu verhindern. Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und vor, während und nach Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til die Empfehlungen in Abschnitt 4.6 befolgen (z. B. Verhütungsmethoden, Schwangerschaftstests). Ärzte sollen sicherstellen, dass Frauen, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til anwenden, die Risiken ei­ner Schädigung des Babys, die Notwendigkeit ei­ner wirksamen Verhütung und die Notwendigkeit im Fall ei­ner möglichen Schwangerschaft ihren Arzt sofort zu benachrichtigen, verstehen.

Verhütung (siehe Abschnitt 4.6)

Belastbare klinische Daten zeigen ein hohes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen bei Anwendung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til während der Schwangerschaft, sodass eine Schwangerschaft während der Be­handlung unbedingt zu vermeiden ist. Daher müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter vor Beginn der Be­handlung, während der Be­handlung sowie noch für 6 Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til mindestens eine zuverlässige Form der Kon­tra­zep­ti­on (siehe Abschnitt 4.3) anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Verhütungsmethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kon­tra­zep­ti­on gleichzeitig anzuwenden, um das Risiko für ein Versagen der Verhütung und eine ungewollte Schwangerschaft zu minimieren.

Empfehlungen zur Verhütung für Männer, siehe Abschnitt 4.6.

Schulungsmaterialien

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt Angehörigen der Gesundheitsberufe Schulungsmaterialien zur Verfügung, um Patienten zu unterstützen, eine Exposition des Fetus ge­genüber Mycophenolat zu vermeiden, und um wei­te­re wichtige Sicherheitsinformationen bereitzustellen. Die Schulungsmaterialien werden die Warnhinweise zur Teratogenität von Mycophenolat stützen, Ratschläge zur Verhütung vor Beginn der Therapie und Anweisungen über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests geben. Der Arzt soll Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und, soweit erforderlich, den männlichen Patienten vollumfängliche Patienteninformationen über das teratogene Risiko und die Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsmaßnahmen geben.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Patienten dürfen während und für mindestens 6 Wochen nach Abbruch ei­ner Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til kein Blut spenden. Männer dürfen während und für 90 Tage nach Abbruch ei­ner Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til keinen Sa­men spenden.

Poly­sor­batgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält 25 mg Poly­sor­bat 80 pro Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Aci­clo­vir
Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Aci­clo­vir wurden hö­he­re Plasmakon­zentrationen von Aci­clo­vir be­ob­ach­tet, wenn My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und Aci­clo­vir zusammen verabreicht wurden. Die Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von MPAG (dem phenolischen Glucuronid von MPA) waren minimal (MPAG-Anstieg um 8 %) und werden als klinisch nicht signifikant betrachtet. Da die Plasmakon­zentrationen von MPAG und von Aci­clo­vir bei Niereninsuffizienz erhöht sind, be­steht die Möglichkeit, dass My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und Aci­clo­vir oder dessen Prodrugs, z. B. Val­aci­clo­vir, um die tubuläre Se­kre­tion konkurrieren und es zu ei­nem wei­te­ren Kon­zen­tra­tionsanstieg der beiden Sub­stan­zen kommen kann.

Arzneimit­tel, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen (z. B. Co­les­tyra­min, Ci­clo­spo­rin A, Antibiotika)

Vorsicht ist aufgrund ihres Potenzials, die Wirk­samkeit von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til zu reduzieren, bei Arzneimit­teln geboten, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen.

Co­les­tyra­min
Nach Gabe ei­ner oralen Einzeldosis von 1,5 g My­co­phe­no­lat­mo­fe­til an gesunde Probanden, die vier Tage lang mit dreimal täglich 4 g Co­les­tyra­min vorbehandelt worden waren, ging die AUC von MPA um 40 % zurück (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Aufgrund des Potenzials, die Wirk­samkeit von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til zu reduzieren, ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.

Ci­clo­spo­rin A
Die Pharmakokinetik von Ci­clo­spo­rin A (CsA) wird durch My­co­phe­no­lat­mo­fe­til nicht beeinflusst.
Im Gegensatz dazu ist ein Anstieg der AUC von MPA um ca. 30 % zu erwarten, wenn die Begleitbehandlung mit CsA abgebrochen wird. CsA beeinflusst den enterohepatischen Kreislauf von MPA, was bei Nie­ren­trans­plan­tationspatienten, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und CsA behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die Si­ro­li­mus oder Be­la­ta­cept und vergleichbare Dosen von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til erhielten, zu ei­nem Abfall der MPA-Exposition um 30 % - 50 % führte (siehe auch Abschnitt 4.4). Umgekehrt sind Ver­än­de­run­gen in der MPA-Exposition zu erwarten, wenn Patienten von CsA auf ein Immunsuppressivum umgestellt werden, das den enterohepatischen Kreislauf von MPA nicht beeinflusst.

Antibiotika, die β-Glucuronidase-bildende Bak­te­rien im Darm eliminieren (z. B. Antibiotika aus den Klassen der Ami­noglykoside, Cephalosporine, Fluorchinolone und Penicilline), kön­nen den enterohepatischen Kreislauf von MPAG/MPA beeinflussen und dadurch die systemische MPA-Exposition verringern. Zu folgenden Antibiotika liegen Informationen vor:

Ci­pro­flo­xa­cin oder Amo­xi­cil­lin plus Cla­vu­lan­säu­re
In den ersten Tagen nach Beginn ei­ner oralen Therapie mit Ci­pro­flo­xa­cin oder Amo­xi­cil­lin plus Cla­vu­lan­säu­re wurde bei Nie­ren­trans­plan­tationspatienten eine Reduktion der MPA-Talspiegel um ca. 50 % berichtet. Dieser Effekt tendierte während ei­ner andauernden Antibiotikagabe dazu, sich abzuschwächen und innerhalb weni­ger Tage nach dem antibiotischen Absetzen wegzufallen. Die Veränderung der Talspiegel könnte möglicherweise die Ver­än­de­run­gen der Gesamt-MPA-Exposition nicht korrekt widerspiegeln. Daher sollte nor­mal­erweise und solange keine klinische Evidenz ei­ner Dysfunktion des transplantierten Organs vorliegt, eine Änderung der Dosis von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til nicht notwendig sein. Während der Kombinationstherapie und für kurze Zeit nach der Antibiotikabehandlung sollte jedoch eine intensive klinische Kontrolle erfolgen.

Nor­flox­acin und Me­tro­ni­da­zol
Bei gesunden Freiwilligen wurde keine signifikante Interaktion be­ob­ach­tet, wenn My­co­phe­no­lat­mo­fe­til zusammen mit Nor­flox­acin oder Me­tro­ni­da­zol zeitlich getrennt verabreicht wurde. Die kombinierte Gabe von Nor­flox­acin und Me­tro­ni­da­zol re­du­zierte jedoch die MPA-Exposition nach ei­ner Einzeldosis von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til um ca. 30 %.

Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol
Es wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von MPA be­ob­ach­tet.

Arzneimit­tel mit Einfluss auf die Glucuronidierung (z. B. Isavuconazol, Tel­mi­sar­tan)

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die die Glucuronidierung von MPA beeinflussen, kann zu ei­ner Veränderung der MPA-Exposition führen. Daher sollte die Anwendung solcher Arzneimit­tel zusammen mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til mit Vorsicht erfolgen.

Isavuconazol
Bei gleichzeitiger Gabe von Isavuconazol wurde ein Anstieg der MPA-Exposition (AUC_0-∞) um 35 % be­ob­ach­tet.

Tel­mi­sar­tan
Die gleichzeitige Anwendung von Tel­mi­sar­tan und My­co­phe­no­lat­mo­fe­til führte zu ei­ner Verringerung der MPA-Kon­zen­tra­tio­nen von ungefähr 30 %. Tel­mi­sar­tan beeinflusst die Ausscheidung von MPA durch eine Verstärkung der PPAR-Gam­ma-Expression (Peroxisom-Pro­li­fe­ra­tor-ak­ti­vierte Re­zep­tor­en Gam­ma), was wiederum zu ei­ner verstärkten Uridindiphos­phat-Glucuronyltransferase Isoform 1A9(UGT1A9)-Expression und -Ak­ti­vi­tät führt. Bei ei­nem Vergleich der Trans­plan­tat­ab­sto­ßungsraten, Transplantatverlustraten oder Nebenwirkungsprofilen zwischen My­co­phe­no­lat­mo­fe­til-Patienten mit und ohne gleichzeitiger Anwendung von Tel­mi­sar­tan wurden keine klinischen Konsequenzen der pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet.

Gan­ci­clo­vir
Basierend auf den Resultaten ei­ner Einzeldosisstudie mit der empfohlenen Dosis von oral verabreichtem My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und intravenös verabreichtem Gan­ci­clo­vir sowie den bekannten Effekten ei­ner Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (siehe Abschnitt 4.2) und Gan­ci­clo­vir wird erwartet, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung dieser Wirkstoffe (die um die renale tubuläre Se­kre­tion konkurrieren) in erhöhten Kon­zen­tra­tio­nen von MPAG und Gan­ci­clo­vir resultieren wird. Es wird keine wesentliche Veränderung der MPA‑Pharmakokinetik erwartet, demzufolge ist eine Dosis­an­pas­sung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, denen My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und Gan­ci­clo­vir oder dessen Prodrugs, z. B. Val­gan­ci­clo­vir, gleichzeitig verabreicht werden, sind die Dosierungsempfehlungen für Gan­ci­clo­vir zu beachten und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.

Orale Kon­tra­zep­ti­va
Die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kon­tra­zep­ti­va wurden durch gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til nicht in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß beeinflusst (siehe auch Abschnitt 5.2).

Rifampicin
Bei Patienten, die kein Ci­clo­spo­rin einnehmen, führte die gleichzeitige Anwendung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und Rifampicin zu ei­nem Abfall der MPA-Exposition (AUC_0-12h) um 18 % bis 70 %. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosis von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til ent­sprechend anzupassen, um die klinische Wirk­samkeit aufrechtzuerhalten, wenn gleichzeitig Rifampicin verabreicht wird.

Se­ve­la­mer
Ein Abfall der C_max und der AUC_0-12h von MPA um 30 % bzw. 25 % wurde be­ob­ach­tet, wenn My­co­phe­no­lat­mo­fe­til zusammen mit Se­ve­la­mer verabreicht wurde, dies hatte jedoch keine klinischen Konsequen­zen (d. h. Trans­plan­tat­ab­sto­ßungsreaktion). Es ist dennoch empfehlenswert, My­co­phe­no­lat­mo­fe­til mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach der Einnahme von Se­ve­la­mer zu verabreichen, um die Auswirkungen auf die Resorption von MPA so gering wie möglich zu halten. Zur Kombination von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til mit anderen Phos­phatbindern als Se­ve­la­mer liegen keine Daten vor.

Ta­cro­li­mus
Bei Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten, die von Anfang an My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und Ta­cro­li­mus erhielten, wurden die AUC und die C_max von MPA, dem aktiven Metaboliten von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til, durch gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ta­cro­li­mus nicht signifikant beeinflusst. Im Gegensatz dazu kam es bei wiederholter Gabe von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (1,5 g zweimal täglich) an Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten, die gleichzeitig mit Ta­cro­li­mus behandelt wurden, zu ei­ner Erhöhung der Ta­cro­li­mus-AUC um ca. 20 %. Bei Nie­ren­trans­plan­tationspatienten scheint My­co­phe­no­lat­mo­fe­til die Kon­zen­tra­tion von Ta­cro­li­mus jedoch nicht zu verändern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe
Patienten mit ei­ner ge­schwäch­ten Im­mun­ant­wort sollen nicht mit Le­bend­impf­stof­fen immunisiert werden. Die Bildung von Antikörpern auf andere Impf­stoffe könnte abgeschwächt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Potenzielle Interaktionen

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Pro­be­ne­cid und My­co­phe­no­lat­mo­fe­til an Affen bewirkt einen dreifachen Anstieg der AUC von MPAG. Daher kön­nen andere Sub­stan­zen, die bekanntermaßen in den Nierentubuli sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz treten, wodurch es zu ei­ner Erhöhung der Plasmakon­zentration von MPAG oder der anderen Substanz, die der tubulären Se­kre­tion unterworfen ist, kommen kann.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Eine Schwangerschaft während der Anwendung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til ist unbedingt zu vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter vor Beginn der Be­handlung, während der Be­handlung sowie noch für 6 Wochen nach Beendigung der Be­handlung mindestens eine zuverlässige Form der Kon­tra­zep­ti­on (siehe Abschnitt 4.3) anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Verhütungsmethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kon­tra­zep­ti­on gleichzeitig anzuwenden.

Schwangerschaft

My­co­phe­no­lat­mo­fe­til ist in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert, außer wenn es keine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung zur Verhinderung ei­ner Trans­plan­tat­ab­sto­ßung gibt. Eine Be­handlung darf ohne Vorlage ei­nes negativen Schwangerschaftstestergebnisses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen zu Beginn der Be­handlung über das erhöhte Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen informiert werden und zu Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung und –planung beraten werden.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter zwei negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests mit ei­ner Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml vorweisen, um eine unbeabsichtigte Exposition ei­nes Embryos ge­genüber Mycophenolat auszuschließen. Es wird empfohlen, 8 – 10 Tage nach dem ersten Test den zweiten Test durchzuführen. Wenn es bei Transplantaten verstorbener Spender nicht möglich ist, zwei Tests im Abstand von 8 – 10 Tagen vor Be­handlungsbeginn durchzuführen (aufgrund der zeitlich nicht planbaren Verfügbarkeit ei­nes Transplantats), muss ein Schwangerschaftstest unmit­telbar vor Be­handlungsbeginn und ein wei­te­rer Test 8 – 10 Tage danach durchgeführt werden. Schwangerschaftstests sollen wiederholt werden, falls klinisch indiziert (z. B. nachdem eine Verhütungslücke berichtet wurde). Die Ergebnisse aller Schwangerschaftstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind.

Mycophenolat ist ein beim Men­schen stark wirksames Teratogen, bei dem bei Exposition in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen be­steht.

• Fehlgeburten wurden bei 45 % bis 49 % der schwangeren Frauen berichtet, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til an­ge­wendet haben, verglichen mit ei­ner berichteten Rate von 12 % bis 33 % bei Patienten mit so­lider Or­gan­trans­plan­tation, die mit anderen Immunsuppressiva als My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt wurden.

• Nach Berichten in der Literatur traten Missbildungen bei 23 % bis 27 % der Lebendgeburten bei Frauen auf, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til während der Schwangerschaft an­ge­wendet hatten (verglichen mit 2 % bis 3 % bei Lebendgeburten in der Allgemeinpopulation und ungefähr 4 % bis 5 % bei Lebendgeburten bei so­liden Or­gan­trans­plan­tationsempfängern, die mit anderen Immunsuppressiva als My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt wurden).

Nach der Markteinführung wurde bei Kindern von mit Mycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva während der Schwangerschaft behandelten Patienten, über angeborene Missbildungen, einschließlich multipler Missbildungen, berichtet. Die folgenden Missbildungen wurden am häufigsten berichtet:

• Missbildungen der Ohren (z. B. anormal geformtes oder fehlendes Außenohr), Atresie des äu­ßeren Gehörgangs (Mittelohr);

• Missbildungen im Gesicht, wie z. B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Augenhöhlen;

• Anomalien der Augen (z. B. Kolobom);

• Kongenitale Herzerkrankungen, wie z. B. atriale und ven­trikuläre Septumdefekte;

• Missbildungen der Finger (z. B. Polydaktylie, Syndaktylie);

• Tracheoösophageale Missbildungen (z. B. ösophageale Atresie);

• Missbildungen des Nervensystems, wie z. B. Spina bifida;

• Anomalien der Niere.

Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen:

• Mikrophthalmie;

• Kongenitale Plexus choroideus–Zysten;

• Agenesie des Septum pellucidum;

• Agenesie des olfak­torischen Nervs.

Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Begrenzte Daten zeigen, dass My­co­phe­nol­säu­re in die menschliche Muttermilch übergeht. Aufgrund des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen von My­co­phe­nol­säu­re beim gestillten Kind, ist eine Be­handlung bei stillenden Müttern kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Männer

Die begrenzten verfügbaren klinischen Daten deuten nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Missbildungen oder Fehlgeburten infolge ei­ner My­co­phe­no­lat­mo­fe­til-Exposition des Vaters be­steht.

MPA ist ein stark wirksames Teratogen. Es ist nicht bekannt, ob MPA in den Sa­men gelangt. Berechnungen anhand von tierexperimentellen Daten zeigen, dass die Höchstmenge MPA, die möglicherweise auf Frauen übertragen werden könnte, so gering ist, dass sie wahrscheinlich keine Auswirkung haben würde. In Tierversuchen war Mycophenolat in Kon­zen­tra­tio­nen genotoxisch, die nur geringfügig über der therapeutischen Exposition beim Men­schen liegen, sodass das Risiko genotoxischer Effekte auf Spermazellen nicht völlig ausgeschlossen werden kann.

Deswegen werden folgende Vorsichtsmaßnahmen empfohlen: Sexuell aktive männliche Patienten oder ihre Partnerinnen sollen während der Be­handlung des Patienten und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Fortpflanzungsfä­hi­ge männliche Patienten sollen von qualifiziertem me­di­zinischem Fachpersonal über die möglichen Risiken ein Kind zu zeugen informiert und ent­sprechend beraten werden.

Fertilität

My­co­phe­no­lat­mo­fe­til beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität männlicher Ratten nicht. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis ent­spricht dem 2‑ bis 3-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag. In ei­ner Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Ver­ab­rei­chung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Generation Missbildungen (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und Hy­drocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome be­ob­ach­tet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis ent­sprach ungefähr dem 0,5-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag. Bei den behandelten Weibchen sowie bei den Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.

My­co­phe­no­lat­mo­fe­til hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Be­handlung kann Som­no­lenz, Verwirrung, Be­nom­men­heit, Tremor oder Hypotonie verursachen. Deswegen werden Patienten darauf hingewiesen, vorsichtig zu sein, wenn sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Diarrhö (bis zu 52,6 %), Leukopenie (bis zu 45,8 %), bakterielle Infektionen (bis zu 39,9 %) und Erbrechen (bis zu 39,1 %) zählten zu den häufigsten und/oder schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Kombination mit Ci­clo­spo­rin und Cor­ti­co­ste­roi­den in Zusammenhang standen. Zudem ist erwiesen, dass bestimmte Infektionsarten häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Er­fahrung nach Markteinführung sind in Tabelle 1 nach MedDRA Systemor­ganklasse und dazugehörigen Häufigkeitskategorien aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrundegelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Aufgrund der be­ob­ach­teten großen Unterschiede in der Häufigkeit bestimmter Nebenwirkungen in den un­ter­schied­lichen Transplantationsindikationen ist die Häufigkeit für Patienten mit Nieren- und Le­ber­trans­plan­tation separat aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in Studien zur Untersuchung der Be­handlung mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til bei Erwachsenen und Jugendlichen oder im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung

Nebenwirkungen, die durch die Infusion in eine periphere Vene verursacht wurden, waren Phlebitis sowie Thrombose, die bei 4 % der Patienten, die mit CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats behandelt wurden, auftraten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Malignome
Patienten, die unter Be­handlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Arzneimit­teln, einschließlich My­co­phe­no­lat­mo­fe­til, erhalten, sind ei­nem erhöhten Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4).
Sicherheitsdaten über 3 Jahre ergaben bei Nie­ren­trans­plan­tationspatienten im Vergleich zu den 1‑Jahresdaten keine unerwarteten Ver­än­de­run­gen bei der Malignominzidenz. Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten wurden mindestens 1 Jahr, aber weni­ger als 3 Jahre nachbe­ob­ach­tet.

Infektionen
Alle mit Immunsuppressiva behandelten Patienten sind ei­nem erhöhten Risiko für bakterielle, virale und Pilz-Infektionen ausgesetzt (davon kön­nen einige einen tödlichen Ausgang haben), einschließlich Infektionen, die durch opportunistische Erreger und latente virale Reaktivierung verursacht werden. Das Risiko steigt mit der Gesamtbelastung durch immunsuppressive Me­di­kationen (siehe Abschnitt 4.4). Die schwerwiegendsten Infektionen waren Sepsis, Peritonitis, Meningitis, Endokarditis, Tu­berkulose und atypische mykobakterielle Infektion. Die häufigsten opportunistischen Infektionen bei Patienten, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (2 g oder 3 g täglich) zusammen mit anderen immunsuppressiven Sub­stan­zen in kontrollierten klinischen Studien mit Nieren- und Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten, die mindestens 1 Jahr nachbe­ob­ach­tet wurden, erhielten, waren mukokutane Candidose, CMV-Virämie/Syn­drom und Herpes sim­plex. Der An­teil der Patienten mit CMV-Virämie/Syn­drom betrug 13,5 %. Fälle von BK-Vi­rus-Nephropathie sowie mit dem JC-Vi­rus verbundener progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva einschließlich My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt wurden.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Zytopenien, einschließlich Leukopenie, An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Panzytopenie sind bekannte Risiken, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Verbindung stehen und zum Auftreten von Infektionen und Blutungen führen oder dazu beitragen kön­nen (siehe Abschnitt 4.4). Agra­nu­lo­zy­to­se und Neu­tro­pe­nie wurden berichtet. Deswegen wird eine regelmäßige Überwachung der mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelten Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bei mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelten Patienten gab es Berichte von aplas­ti­scher An­ämie und Kno­chen­mark­in­suffizienz, davon einige mit töd­li­chem Ausgang.

Fälle von Ery­thro­blas­to­pe­nien (pure red cell aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Einzelfälle abnormaler Morphologie neutrophiler Granulozyten, wie die erworbene Pelger-Huët-Anomalie, wurden bei Patienten, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Diese Ver­än­de­run­gen sind nicht mit ei­ner Funktionseinschränkung der neu­tro­phi­len Granulozyten verbunden. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen bei Blutuntersuchungen eine „Links­ver­schiebung“ bei der Reifung der neu­tro­phi­len Granulozyten vermuten lassen, die bei immunsupprimierten Patienten, wie Patienten, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til erhalten, versehentlich als Infektion interpretiert werden kann.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Die schwerwiegendsten gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen waren Geschwüre und Blutungen. Hierbei handelt es sich um bekannte mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Verbindung stehende Risiken. Geschwüre an Mund, Ösophagus, Duodenum und Darm, die oft mit Blutungen als Kom­plikation verbunden sind, genauso wie Hämatemese, Melaena und hämorrhagische Formen von Gas­tri­tis und Kolitis wurden während der klinischen Zulassungsstudien häufig berichtet. Die häufigsten gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden waren jedoch Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Endoskopische Untersuchungen von Patienten mit Diarrhö, die mit der Anwendung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Zusammenhang steht, haben einzelne Fälle von in­tes­ti­naler villöser Atrophie gezeigt (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keit
Es wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich angioneurotischem Ödem und ana­phy­laktischer Reaktion, gemeldet.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Er­krankungen
Bei Patienten, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til an­ge­wendet haben, wurden Fälle von Fehlgeburten berichtet, die haupt­säch­lich im ersten Trimenon auftraten, siehe Abschnitt 4.6.

Kongenitale Er­krankungen
Nach der Markteinführung wurden bei Kindern von mit Mycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelten Patienten kongenitale Missbildungen be­ob­ach­tet, siehe Abschnitt 4.6.

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til mit anderen Immunsuppressiva erhielten, gab es Einzelfallberichte über interstitielle Lungenerkrankungen und Lun­gen­fi­bro­sen, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Bei Kindern und Erwachsenen ist auch Bronchiektasie berichtet worden.

Er­krankungen des Immunsystems
Bei Patienten, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie berichtet worden.

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Ödeme, einschließlich periphere, Gesichts- und Scrotalödeme wurden während der Zulassungsstudien sehr häufig berichtet. Schmerzen der Skelettmuskulatur, darunter Myalgie und Nacken- und Rü­cken­schmerzen, wurden ebenfalls sehr häufig berichtet.

Ein De-novo-Purinsynthesehemmer assoziiertes aku­tes inflammatorisches Syn­drom wurde aus Er­fahrungen nach der Markteinführung als paradoxe proinflammatorische Reaktion beschrieben, die mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und My­co­phe­nol­säu­re assoziiert und durch Fieber, Ar­thral­gie, Ar­thri­tis, Muskelschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker charakterisiert ist. Fallberichte aus der Literatur zeigten eine rasche Verbesserung nach Absetzen des Arzneimit­tels.

Besondere Patientengruppen

Ältere Men­schen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) kön­nen grundsätzlich ei­nem hö­he­ren Risiko für Nebenwirkungen aufgrund von Immunsuppression unterliegen. Für ältere Patienten, die My­co­phe­no­lat­mo­fe­til als Teil ei­ner immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten, kann im Vergleich zu jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschließlich ei­nes invasiven Ge­we­bebefalls durch das Zytome­galie-Vi­rus) und möglicherweise für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen und Lungenödeme be­stehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Berichte zu Überdosierungen von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til gingen während klinischer Prüfungen und nach der Markteinführung ein. In vielen dieser Fälle wurden keine Nebenwirkungen gemeldet. In den Fällen von Überdosierung, in denen Nebenwirkungen gemeldet wurden, fallen die Er­eignisse in das bekannte Sicherheitsprofil des Arzneimit­tels.

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosis My­co­phe­no­lat­mo­fe­til möglicherweise zu ei­ner übermäßigen Unterdrückung des Immunsystems führt und die Infektionsanfälligkeit und die Suppression des Knochenmarks erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich eine Neu­tro­pe­nie entwickelt, muss die Ver­ab­rei­chung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til unterbrochen oder die Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht zu erwarten, dass durch Hämodialyse klinisch signifikante Men­gen MPA oder MPAG eliminiert werden kön­nen. Gallen­säu­rebindende Sub­stan­zen wie Co­les­tyra­min kön­nen MPA durch eine Verminderung der Wiederaufnahme des Arzneimit­tels in den enterohepatischen Kreislauf eliminieren (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA06

Wirkmechanismus

My­co­phe­no­lat­mo­fe­til ist der 2-Morpholinoethylester von MPA. MPA ist ein selektiver, nicht kompetitiver und reversibler IMPDH-Hem­mer und hemmt daher den De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese, ohne in die DNA eingebaut zu werden. Da für die Proliferation von T- und B-Lym­pho­zy­ten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benutzen kön­nen, wirkt MPA stärker zytos­tatisch auf Lym­pho­zy­ten als auf andere Zel­len.
Neben der Hemmung von IMPDH und dem da­raus resultierenden Mangel an Lym­pho­zy­ten beeinflusst MPA auch entscheidende zelluläre Kontrollpunkte (Checkpoints), die für die metabolische Programmierung der Lym­pho­zy­ten verantwortlich sind. Anhand von hu­manen CD4+ T-Zel­len wurde gezeigt, dass MPA die Transkriptionsaktivitäten in Lym­pho­zy­ten von ei­nem proliferativen Zustand auf katabole Prozesse verschiebt, die für den Stoffwechsel und das Überleben relevant sind, was zu ei­nem anergischen Zustand der T-Zel­len führt. Dabei re­agieren die Zel­len nicht mehr auf ihr spezifisches Anti­gen.

Verteilung

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung wird My­co­phe­no­lat­mo­fe­til schnell und vollständig in MPA, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Die Muttersubstanz My­co­phe­no­lat­mo­fe­til kann während ei­ner intravenösen Infusion systemisch ge­mes­sen werden. In klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ist My­co­phe­nol­säu­re zu 97 % an Plasmaal­bumin ge­bun­den.
Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs be­ob­ach­tet man im Allgemeinen 6 ‑ 12 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung einen sekundären Anstieg der Plasmakon­zentration von MPA. Die AUC von MPA geht um ca. 40 % zurück, wenn My­co­phe­no­lat­mo­fe­til gleichzeitig mit Co­les­tyra­min (4 g dreimal täglich) verabreicht wird, was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist.
In der frühen Posttransplantationsphase (< 40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten um ca. 30 % und die C_max um ca. 40 % unter den ent­sprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3 - 6 Monate nach Transplantation).

Biotransformation

MPA wird haupt­säch­lich durch Glucuronyltransferase (Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über den enterohepatischen Kreislauf wieder in freies MPA umgewandelt. Acylglucuronid (AcMPAG) wird ebenfalls geringfügig gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch wirksam und steht im Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til verantwortlich zu sein (Diarrhö, Leukopenie).

Elimination

Vernachlässigbare Men­gen der Substanz werden als MPA (< 1 % der Dosis) mit dem Urin ausgeschieden. Nach oraler Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem My­co­phe­no­lat­mo­fe­til wurde die verabreichte Dosis vollständig ausgeschieden, wobei 93 % der verabreichten Dosis mit dem Urin und 6 % mit den Fäzes eliminiert wurden. Der größte Teil (ca. 87 %) der verabreichten Dosis wird als MPAG mit dem Urin ausgeschieden.

Bei den üblichen klinischen Kon­zen­tra­tio­nen werden MPA und MPAG nicht durch Dialyse entfernt. Bei hohen MPAG-Plasmakon­zentrationen (> 100 μg/ml) werden jedoch geringe Men­gen MPAG entfernt. Durch die Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs des Wirk­stof­fes verringern gallen­säu­rebindende Sub­stan­zen wie Co­les­tyra­min die MPA-AUC (siehe Abschnitt 4.9).
Die Verteilung von MPA ist von ver­schie­de­nen Transportern abhängig. Organo-Anion-Transporter-Poly­pep­tide (OATPs) und das multidrug resistance associated protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Verteilung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und breast cancer resistance protein (BCRP) sind Transporter, die mit der Gallenausscheidung der Glucuronide in Verbindung gebracht werden. Das multidrug resistance protein 1 (MDR1) kann auch MPA transportieren, aber dessen Einfluss scheint auf den Resorptionsprozess be­schränkt zu sein. In der Niere interagieren MPA und deren Metabolite wirksam mit den Organo-Anion-Transportern der Niere.

Der enterohepatische Kreislauf stört die genaue Bestimmung der Dispositionsparameter von MPA; es kön­nen nur scheinbare Werte angegeben werden. Bei gesunden Probanden und Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden ungefähre Clearance-Werte von 10,6 l/h bzw. 8,27 l/h und Halbwertszeiten von 17 h be­ob­ach­tet. Bei Transplantationspatienten waren die mittleren Clearance-Werte höher (Bereich 11,9 - 34,9 l/h) und die mittleren Halbwertszeiten kürzer (5 – 11 h), wobei es kaum Unterschiede zwischen Nieren-, Le­ber- oder Herztransplantationspatienten gab. Bei den einzelnen Patienten variieren diese Eliminationsparameter abhängig von der Art der gleichzeitigen Be­handlung mit anderen Immunsuppressiva, Zeit nach der Transplantation, Plasmaal­bumin-Kon­zen­tra­tion und Nierenfunktion. Diese Faktoren erklären, warum bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til mit Ci­clo­spo­rin eine re­du­zierte Exposition ge­genüber Mycophenolat be­ob­ach­tet wird (siehe Abschnitt 4.5) und warum die Plasmakon­zentrationen im Laufe der Zeit tendenziell ansteigen, verglichen mit den Kon­zen­tra­tio­nen, die unmit­telbar nach der Transplantation be­ob­ach­tet werden.

Gleichwertigkeit mit oralen Darreichungsformen

Die MPA‑AUC-Werte der Nie­ren­trans­plan­tationspatienten, die eine Infusion von zweimal 1 g My­co­phe­no­lat­mo­fe­til intravenös pro Tag in der unmit­telbaren Posttransplantationsphase erhielten, sind vergleichbar mit den Werten, die nach oraler Gabe von zweimal täglich 1 g My­co­phe­no­lat­mo­fe­til be­ob­ach­tet werden. Bei lebertransplantierten Patienten waren die MPA-AUC nach intravenöser Gabe von zweimal täglich 1 g My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und nachfol­gen­der oraler Ver­ab­rei­chung von zweimal täglich 1,5 g My­co­phe­no­lat­mo­fe­til denen nierentransplantierter Patienten vergleichbar, die zweimal täglich 1 g My­co­phe­no­lat­mo­fe­til erhalten hatten.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz
In ei­ner Einzeldosisstudie (6 Probanden/Grup­pe) waren die mittleren AUC von MPA im Plasma bei Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) um 28 % ‑ 75 % höher als die mittleren AUC gesunder Personen oder von Patienten mit Niereninsuffizienz geringeren Schwe­re­gra­des. Die mittlere MPAG-AUC nach Einzeldosen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz 3- bis 6-mal größer als bei solchen mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder gesunden Probanden, was mit der bekannten renalen Elimination von MPAG in Einklang steht. Die Ver­ab­rei­chung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til in Mehrfachdosen an Patienten mit schweren chronischen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist nicht untersucht worden. Für lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Verzögerte renale Transplantatfunktion
Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA‑AUC_0‑12h vergleichbar mit derjenigen von Patienten nach der Transplantation, bei denen die Organfunktion nicht verzögert einsetzte. Die durchschnittliche Plasma-MPAG-AUC_0‑12h war 2‑ bis 3‑mal größer als bei Patienten nach der Transplantation, bei denen die Organfunktion nicht verzögert war. Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfunktion kann ein vo­rü­ber­ge­hend­er Anstieg des freien MPA und der MPA‑Plasmakon­zentration auftreten. Eine Dosis­an­pas­sung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til scheint nicht erforderlich zu sein.

Le­berinsuffizienz
Bei Probanden mit Al­ko­holzirrhose waren die Glucuronidierungsprozesse von MPA in der Le­ber durch die Er­krankung des Le­berparenchyms relativ wenig beeinträchtigt. Der Einfluss der Le­bererkrankung auf diese Prozesse hängt wahrscheinlich von der jeweiligen Krankheit ab. Le­bererkrankungen mit vorwiegender Schädigung der Galle, wie zum Beispiel die primäre biliäre Zirrhose, kön­nen sich anders auswirken.

Ältere Men­schen
In der Pharmakokinetik von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und dessen Metaboliten wurde bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten keine Veränderung festgestellt.

Patienten, die orale Kon­tra­zep­ti­va einnehmen
Eine Studie, in der gleichzeitig My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (zweimal täglich 1 g) und orale Kon­tra­zep­ti­va, welche Ethinyl­es­tra­diol (0,02 mg bis 0,04 mg) und Le­vo­nor­ges­trel (0,05 mg bis 0,20 mg), Des­oges­trel (0,15 mg) oder Ges­to­den (0,05 mg bis 0,10 mg) enthalten, verabreicht wurden und welche bei 18 Frauen ohne Transplantat (die keine anderen Immunsuppressiva einnahmen) während 3 aufeinanderfolgenden Mens­tru­a­tionszyklen durchgeführt wurde, zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til auf die ovulationshemmende Wirkung von oralen Kon­tra­zep­ti­va. Die Serumspiegel von LH, FSH und Pro­ges­te­ron wurden nicht signifikant beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kon­tra­zep­ti­va wurde durch gleichzeitige Anwendung von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til nicht in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß beeinflusst (siehe Abschnitt 4.5).

In experimentellen Modellen war My­co­phe­no­lat­mo­fe­til nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2‑ bis 3‑fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder C_max) dessen, was bei Nie­ren­trans­plan­tationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag gefunden wurde.

Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (der In-vitro-Maus-Lymphom-Test und der In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronu­cleustest) deuteten darauf hin, dass My­co­phe­no­lat­mo­fe­til ein Potenzial aufweist, chromosomale Aberrationen zu bewirken. Diese Effekte kön­nen mit der pharmakodynamischen Wirkungsweise in Verbindung gebracht werden, d. h. mit der Inhibition der Nucleotidsynthese in sensitiven Zel­len. Andere In-vitro-Untersuchungen zur Detektion von Genmutationen ergaben keinen Hinweis auf Genotoxizität.

In teratologischen Studien an Ratten und Ka­nin­chen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten bzw. 90 mg/kg/Tag bei Ka­nin­chen zu fe­taler Resorption und zu Missbildungen (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und Hy­drocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z. B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia um­bi­li­calis [bei Ka­nin­chen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosen ent­spricht ungefähr dem 0,5-Fachen oder weni­ger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag (siehe Abschnitt 4.6).

Das blutbildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei ei­ner systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag ent­sprach oder nied­ri­ger war. Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen wurden bei Hunden bei ei­ner systemischen Verfügbarkeit be­ob­ach­tet, die der empfohlenen klinischen Dosis ent­sprach bzw. nied­ri­ger war. Gastroin­tes­ti­nale und renale Nebenwirkungen in Verbindung mit De­hy­dra­ta­tion wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis be­ob­ach­tet (die systemische Verfügbarkeit ent­sprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war größer). Das präklinische Toxizitätsprofil von My­co­phe­no­lat­mo­fe­til scheint mit den Nebenwirkungen übereinzustimmen, die bei klinischen Studien beim Men­schen be­ob­ach­tet wurden. Dadurch liegen nun für die Patienten maßgebliche Ergebnisse zur Sicherheit vor (siehe Abschnitt 4.8).

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])
Studien zur Beurteilung der Risiken für de Umwelt haben gezeigt, dass der Wirkstoff MPA durch Uferfiltration ein Risiko für das Grundwasser darstellen kann.

CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats
Poly­sor­bat 80
Ci­tro­nen­säu­re
Salz­säu­re
Na­tri­um­chlo­rid

Die Infusionslösung von CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats darf nicht mit anderen intravenös zu verabreichenden Arzneimit­teln oder Infusionszusätzen gemischt oder mit diesen gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung infundiert werden.

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats: 3 Jahre.

Rekonstituierte Lö­sung und Infusionslösung: Wenn die Infusionslösung nicht unmit­telbar vor Ver­ab­rei­chung her­ge­stellt wird, ist die Infusion innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels zu beginnen.

Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats: Nicht über 30 °C lagern.

Rekonstituierte Lö­sung und Infusionslösung: Bei 15 °C bis 30 °C lagern.

20-ml-Durchstechflaschen Glasart I, farblos mit grauen Butylgummistopfen sowie Alu­mi­ni­umversiegelung mit abnehmbaren Kunststoffkappen. CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats ist in Packungen zu 4 Durchstechflaschen erhältlich.

Zu­be­reitung der Infusionslösung (6 mg/ml)

CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats enthält kein antimikrobielles Kon­ser­vie­rungs­mit­tel; daher müssen Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats muss in zwei Schritten her­ge­stellt werden: der erste Herstellungsschritt ist die Rekonstitution mit 5%iger Glu­co­se-Infusionslösung, der zweite Herstellungsschritt ist die Verdünnung mit 5%iger Glu­co­se-Infusionslösung. Eine detaillierte Beschreibung der Herstellung ist unten angeführt:

Schritt 1

1. Für die Herstellung ei­ner 1-g-Dosis sind zwei Durchstechflaschen CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats erforderlich. Der Inhalt je ei­ner Durchstechflasche von CellCept 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats wird durch Einspritzung von 14 ml 5%iger Glu­co­se-Infusionslösung rekonstituiert.

2. Zur Lö­sung des Arzneimit­tels die Durchstechflaschen vorsichtig schüt­teln, wobei eine schwach gelbe Lö­sung entsteht.

3. Vor der wei­te­ren Verdünnung muss überprüft werden, ob die erhaltene Lö­sung klar und nicht verfärbt ist. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn Trübungen oder Verfärbungen auftreten.

Schritt 2

1. Die rekonstituierten Lö­sungen von 2 Durchstechflaschen (ungefähr 2 x 15 ml) sind mit 140 ml 5%iger Glu­co­se-Infusionslösung weiter zu verdünnen. Die Endkon­zentration der Lö­sung ist 6 mg/ml My­co­phe­no­lat­mo­fe­til.

2. Es ist zu prüfen, ob die her­ge­stellte Lö­sung klar und nicht verfärbt ist. Die Infusionslösung ist zu verwerfen, wenn Trübungen oder Verfärbungen auftreten.

Wenn die Infusionslösung nicht unmit­telbar vor Ver­ab­rei­chung her­ge­stellt wird, ist die Infusion spätestens 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels zu beginnen. Bei 15 °C bis 30 °C lagern.

Dieses Arzneimit­tel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.