Tegretal^® Suspension

Zur Be­handlung von

• Epilepsien:

  • Einfache par­tielle Anfälle (fokale Anfälle);

  • Kom­plexe par­tielle Anfälle (psychomo­to­ri­sche Anfälle);

  • Grand mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal);

  • gemischte Epilepsieformen.

• Trigeminus-Neuralgie.

• Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie.

• Schmerzhafte diabetische Neu­ropathie.

• Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose, wie z. B. Trigeminus-Neuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dys­ar­thrie und Ataxie, paroxysmale Par­äs­the­sien und Schmerzanfälle.

• Anfallsverhütung beim Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom.

Vor der Entscheidung zur Be­handlung mit Car­bama­ze­pin sollten Patienten han-chi­nesischer oder thailändischer Abstammung auf die Genvariante HLA-B*1502 hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens des Stevens-Johnson-Syn­droms bei ei­ner Be­handlung mit Car­bama­ze­pin (siehe Hinweise zu Gen­tests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).

Dosierung
Die Be­handlung mit Tegretal Suspension wird einschleichend, in ei­ner nied­rigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes, individuell begonnen, danach wird die Do­sis langsam bis zur am besten wirksamen Erhaltungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in mehreren Einzelgaben verabreicht.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400 und 1 200 mg Car­bama­ze­pin.
Eine Gesamttagesdosis von 1 600 mg Car­bama­ze­pin sollte in der Regel nicht überschritten werden, da in höherer Dosierung ver­mehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Do­sis sollte, insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirk­samkeit erfolgen. Der therapeutische Car­bama­ze­pin-Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 Mi­kro­gramm/ml.

Im Einzelfall kann die erforderliche Do­sis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z. B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch En­zym­in­duk­tion oder wegen Arzneimittel-Interaktionen bei eventuell kombinierter Me­di­kation).

Tegretal Suspension sollte zur Be­handlung der Epilepsie bevorzugt allein (Mo­notherapie) an­ge­wendet werden. Die Be­handlung ist von ei­nem in der Epilepsie-Be­handlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Be­handlung mit Tegretal Suspension ist die Do­sis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Epilepsien:
Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 200 bis 400 mg/Tag langsam auf die Erhaltungsdosis von 800 bis 1 200 mg/Tag gesteigert.
Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Folgendes Dosierschema wird empfohlen:

*  1 Messlöffel enthält in 5 ml Suspension 100 mg Car­bama­ze­pin.

** Hinweise:
Bei Kindern unter 4 Jahren wird aufgrund klinischer Er­fahrungen empfohlen, bevorzugt mit ei­ner Tagesdosis von 20 bis 60 mg zu beginnen. Bis zum Erreichen der therapeutisch notwendigen Do­sis kann diese Tagesdosis um 20 bis 60 mg Car­bama­ze­pin jeden zweiten Tag gesteigert werden. Jedoch sollten die oben genannten Dosierungsbereiche nicht überschritten werden.

Bei Kindern über 4 Jahren kann die Anfangsdosis 100 mg Car­bama­ze­pin pro Tag betragen. Diese Tagesdosis kann jeden zweiten Tag oder wöchentlich um bis zu 100 mg Car­bama­ze­pin pro Tag bis zur erforderlichen Do­sis gesteigert werden. Jedoch sollten die oben genannten Dosierungsbereiche nicht überschritten werden.

Empfohlene Maximaldosis:
bis zu 6 Jahren: 35 mg/kg/Tag
6 bis 15 Jahre: 1 000 mg/Tag
> 15 Jahre: 1 200 mg/Tag


Trigeminus-Neuralgie, genuine Glossopharyngeus-Neuralgie:
Die Tagesdosis wird von ei­ner Anfangsdosis von 1- bis 2-mal 2 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 200 bis 400 mg Car­bama­ze­pin) bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 2- bis 4-mal 2 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 400 bis 800 mg Car­bama­ze­pin pro Tag) erhöht. Im Anschluss daran ist es bei ei­nem Teil der Fälle möglich, die Be­handlung mit ei­ner geringeren Erhaltungsdosis von 2-mal 2 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 400 mg Car­bama­ze­pin pro Tag) fortzusetzen. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 1 200 mg/Tag. Wenn eine Schmerzlinderung erreicht wurde, sollte versucht werden, die Therapie schrittweise abzusetzen, bis eine wei­te­re Schmerzattacke auftritt.

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 2-mal 1 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 200 mg Car­bama­ze­pin pro Tag) aus­reichend.

Schmerzzustände bei diabetischer Neu­ropathie:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 3-mal 2 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 600 mg Car­bama­ze­pin), in Ausnahmefällen bis zu 3-mal täglich 4 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 1 200 mg Car­bama­ze­pin).

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2- bis 4-mal 2 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 400 bis 800 mg Car­bama­ze­pin).

Anfallsverhütung während der stationären Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom-Be­handlung:
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 3-mal 2 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 600 mg Car­bama­ze­pin).

In schweren Fällen kann die Do­sis in den ersten Tagen bis auf 3-mal täglich 4 Messlöffel Tegretal Suspension (ent­sprechend 1 200 mg Car­bama­ze­pin) erhöht werden.

Die Kombination von Tegretal Suspension mit sedativ-hypnotischen Mitteln wird nicht empfohlen. Entsprechend den klinischen Erfordernissen kann Tegretal Suspension jedoch mit anderen in der Al­ko­ho­lentzugsbehandlung eingesetzten Sub­stan­zen bei Bedarf kombiniert werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Car­bama­ze­pin-Spiegels vorzunehmen. Wegen der zen­tral­nervösen und vegetativen Nebenwirkungen (siehe zu Ent­zugs­er­schei­nun­gen unter Abschnitt 4.8) wird eine sorgfältige klinische Beobachtung empfohlen.

Hinweis:
Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Er­krankungen, bei Le­ber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine nied­ri­gere Dosierung angezeigt.

Art der Anwendung
Die Suspension wird während oder nach den Mahlzeiten mit aus­reichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Was­ser) eingenommen. Die Flasche mit der Suspension vor Gebrauch gut schütteln!

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4 bis 5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach der jeweiligen Indikation und der individuellen Reaktion des Patienten. In jedem Fall darf das Arzneimittel durch den Patienten nicht eigenmächtig abgesetzt werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Be­hand­lungs­dauer und das Absetzen von Tegretal Suspension sollte im Einzelfall ein in der Epilepsie-Be­handlung erfahrener Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Do­sisreduktion und ein Absetzen der Me­di­kation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Do­sisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen; Kinder können der Do­sis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosis­an­pas­sung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Be­handlung hat es sich bewährt, die Therapie mit ei­ner für die Schmerzfreiheit gerade noch aus­rei­chen­den Erhaltungsdosis über einige Wochen durchzuführen. Durch vorsichtige Do­sisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu ei­ner Spontanremission gekommen ist.

Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiterzubehandeln.

Für die Be­hand­lungs­dauer der Schmerzzustände bei diabetischer Neu­ropathie und der nichtepileptischen Anfälle bei Multipler Sklerose gilt das Gleiche.

Zur Anfallsverhütung bei der Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom-Be­handlung sollte die Therapie mit Tegretal Suspension unter ausschleichender Dosierung nach 7 bis 10 Tagen beendet werden.

Kinder
Bei Kindern unter 6 Jahren darf die Anwendung von Car­bama­ze­pin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Tegretal Suspension darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Car­bama­ze­pin oder strukturell verwandte Medikamente (z. B. trizyklische Antidepressiva), Methyl(4-hy­dro­xy­ben­zo­at), Pro­pyl(4-hy­dro­xy­ben­zo­at) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le;

• Vorliegen ei­ner Knochenmarkschädigung, Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte;

• atrioven­trikulärem Block;

• hepatischer Porphyrie, auch in der Vorgeschichte (z. B. aku­te intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda);

• gleichzeitiger Be­handlung mit ei­nem Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mer;

• gleichzeitiger Be­handlung mit Vo­ri­co­na­zol, da es zum Therapieversagen dieses Medikamentes kommen kann;

• bei termingerecht geborenen Neugeborenen bis zu ei­nem Alter von 4 Wochen (bzw. bei Frühgeborenen bis zu ei­nem Alter von 44 Wochen nach der letzten Mens­tru­a­tion), es sei denn, es gibt keine andere Be­handlungsmöglichkeit und der erwartete Nutzen überwiegt die Risiken, auch unter Berücksichtigung der mit den Hilfsstoffen verbundenen Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Tegretal Suspension darf nur unter ärztlicher Überwachung und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter ent­sprechendem engmaschigem Monitoring an­ge­wendet werden bei:

• früheren oder be­ste­henden hämatologischen Er­krankungen, hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte;

• gestörtem Na­tri­um-Stoffwechsel;

• Herz-, Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, auch in der Vorgeschichte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8);

• Patienten, die bereits einmal eine Be­handlung mit Car­bama­ze­pin abgebrochen haben;

• Patienten mit myotoner Dystrophie, da bei dieser Patientengruppe häufig kardiale Über­lei­tungs­stö­run­gen auftreten.

Hämatologische Er­eignisse
Ein Auftreten von Agra­nu­lo­zy­to­se und aplas­ti­scher An­ämie wurde mit Car­bama­ze­pin in Verbindung gebracht; eine Abschätzung des Risikos ist jedoch aufgrund der sehr geringen Häufigkeit schwierig. In der unbehandelten Bevölkerung beträgt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Mio/Jahr für Agra­nu­lo­zy­to­se und 2,0 Fälle/Mio/Jahr für aplas­ti­sche An­ämie.
Eine vorübergehende oder dauerhafte Verminderung der Blutplättchenzahl oder der Zahl wei­ßer Blutkörperchen tritt unter Car­bama­ze­pin ge­le­gentlich bis häufig auf. In der Mehrzahl der Fälle ist dies vorübergehend und prognostiziert nicht den Beginn ei­ner Agra­nu­lo­zy­to­se oder aplas­ti­schen An­ämie. Trotzdem sollte das Blutbild (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen) zunächst vor der Be­handlung mit Tegretal Suspension, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Be­handlung, danach in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Nach 6-monatiger Be­handlung reichen teil­weise 2- bis 4-malige Kontrollen im Jahr aus.
Patienten sollten auf frühe Anzeichen po­ten­zieller hämatologischer Probleme und ebenso auf Symptome dermatologischer und hepatischer Reaktionen aufmerksam gemacht werden. Treten Reaktionen wie Fieber, Halsschmerzen, allergische Hautreaktionen wie Haut­aus­schlag mit Lymphknotenschwellungen und/oder grippeähnliche Krankheitsbeschwerden, Geschwüre im Mund, Hämatomneigung, petechiale oder Purpurablutungen unter der Be­handlung mit Tegretal Suspension auf, sollte der Patient sofort den Arzt aufsuchen und das Blutbild bestimmt werden. Beim Auftreten bestimmter Blutbildveränderungen (insbesondere Leukozytopenien und Throm­bo­zyto­pe­nien) kann das Absetzen von Tegretal Suspension erforderlich sein; dies ist immer der Fall, wenn gleichzeitig Beschwerden wie allergische Symptome, Fieber, Halsschmerzen oder Hautblutungen auftreten. Anhaltspunkte geben die folgenden Aufstellungen:

Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) erforderlich bei:

• Fieber, Infekt;

• Haut­aus­schlag;

• allgemei­nem Schwächegefühl;

• Halsentzündung, Mundulzera;

• rascher Ausbildung blauer Flecken;

• Anstieg der Transaminasen;

• Abfall der Leukozyten unter 3 000/mm³ bzw. der Granulozyten unter 1 500/mm³;

• Abfall der Thrombozyten unter 125 000/mm³;

• Abfall der Retikulozyten unter 0,3 % = 20 000/mm³;

• Anstieg des Serumeisen über 150 Mi­kro­gramm %.

Absetzen von Car­bama­ze­pin erforderlich bei:

• petechialen oder Purpura-Blutungen;

• Abfall der Ery­thro­zy­ten unter 4 Mio/mm³;

• Abfall des Hämatokrits unter 32 %;

• Abfall des Hämoglobins unter 11 g %;

• Abfall der Leukozyten unter 2 000/mm³ bzw. der Granulozyten unter 1 000/mm³ bzw. der Thrombozyten unter
  80 000/mm³;

• symptomatischen Blutbildungsstörungen.

Schwere Hautreaktionen
Fälle von le­bens­be­droh­li­ch­en Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom [SJS] und toxische epidermale Nekrolyse [TEN]) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Tegretal Suspension berichtet. Weitere schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich ge­ne­ra­li­sier­tem bullösen fixen Arz­nei­mit­tel­ex­an­them (GBFDE) und aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustulose (AGEP), wurden ebenfalls unter Tegretal berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Be­handlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Haut­aus­schlag, oft mit Blasenbildung oder be­glei­ten­den Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Tegretal Suspension beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h., frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten ei­nes SJS oder ei­ner TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Tegretal Suspension darf der Patient nie wieder mit Tegretal Suspension behandelt werden.

Schwere und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), treten bei schätzungsweise 1 bis 6 von 10 000 neuen Anwendern in Ländern mit haupt­säch­lich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asi­atischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach et­wa 10-mal höher. Es liegen ver­mehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prä­dis­po­sition von Patienten für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).

Allel HLA-A*3101– Personen eu­ropäischer und japanischer Abstammung
Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit eu­ropäischer Abstammung sowie bei Japanern mit ei­nem erhöhten Risiko von Car­bama­ze­pin-induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) oder weni­ger schwerer aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustolose (AGEP) und makulopapulösem Arz­nei­mit­tel­ex­an­them (siehe Abschnitt 4.8).
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den ver­schie­de­nen Bevölkerungsgruppen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % in der eu­ropäischen Bevölkerung und von et­wa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.
Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Car­bama­ze­pin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten eu­ropäischer Abstammung steigern, wohinge­gen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten für die Empfehlung ei­ner Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Car­bama­ze­pin vor.
Ist bei Patienten eu­ropäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Car­bama­ze­pin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen
Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syn­droms, verbunden ist. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern et­wa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Car­bama­ze­pin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Be­handlung mit Car­bama­ze­pin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine Be­handlungsalterna­ti­ve zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B*1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syn­droms; dennoch kön­nen diese Reaktionen selten auftreten.

Einige Daten weisen bei anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen auf ein erhöhtes Risiko von schweren Car­bama­ze­pin-assoziierten TEN-/SJS-Fällen hin. Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Phillipinen und in Malaysia) kann erwogen werden, Patienten aus genetisch besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.
Die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 ist zu vernachlässigen bei Personen eu­ropäischer Abstammung, in getesteten afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerungs-gruppen sowie bei Japanern und Koreanern (< 1 %).

Die Identifizierung Einzelner, die HLA-B*1502-Allel-positiv sind und deshalb nicht mit Car­bama­ze­pin therapiert wurden, re­du­zierte das Auftreten von Car­bama­ze­pin-induziertem SJS/TEN.

Limitierung der genetischen Tests
Genetische Tests kön­nen niemals eine sorgsame me­di­zinische Betreuung ersetzen. Viele asi­atische Patienten, die für HLA-B*1502 positiv sind und mit Tegretal behandelt werden, entwickeln kein SJS/TEN und Patienten, die für HLA-B*1502 negativ sind, kön­nen dennoch SJS/TEN entwickeln. Ebenso werden viele HLA-A*3101-positive Patienten trotz Be­handlung mit Tegretal kein SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösen Ausschlag entwickeln und Patienten aus jeder ethnischen Grup­pe, die HLA-A*3101-negativ getestet sind, kön­nen trotzdem diese schweren Hautreaktionen entwickeln. Die Rolle möglicher anderer Faktoren zur Entwicklung und Morbidität dieser schweren Hautreaktion wie AED-Dosierung, Compliance, gleichzeitige Anwendung wei­te­rer Arzneimittel und der Grad an dermatologischer Überwachung wurden nicht untersucht.

Andere Hautreaktionen
Leichte Hautreaktionen, z. B. isolierte makuläre oder makulopapulöse Exantheme, kön­nen ebenfalls auftreten und sind meist vorübergehend und nicht gefährlich. Sie verschwinden gewöhnlich innerhalb weni­ger Tage oder Wochen, entweder bei unveränderter Fortsetzung der Therapie oder nach Do­sisreduktion. Da es jedoch schwierig sein kann, die frühen Anzeichen schwerer Hautreaktionen von denen leichter und vo­rü­ber­ge­hend­er Hautreaktionen zu unterscheiden, sollte der Patient unter engmaschiger Beobachtung bleiben und ein sofortiges Absetzen in Betracht gezogen werden, sollten sich die Hautreaktionen bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.
Es wurde be­ob­ach­tet, dass das HLA-A*3101-Allel mit weni­ger schweren durch Car­bama­ze­pin verursachten Hautreaktionen assoziiert ist und möglicherweise das Risiko für Car­bama­ze­pin-Nebenwirkungen wie Antikonvulsiva-Hypersensitivität-Syn­drom oder nicht schwerwiegenden Ausschlag (makulopapulösen Haut­aus­schlag) vorhersagbar macht. Das HLA-B*1502-Allel ist nicht prädiktiv für das Auftreten der oben aufgeführten Hautreaktionen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Unter Car­bama­ze­pin wurde über Über­emp­find­lich­keitsreaktionen der Klasse I (Sofortreaktionen) einschließlich Haut­aus­schlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Berichte über Anaphylaxie berichtet. Wenn ein Patient diese Reaktionen nach der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin entwickelt, muss Car­bama­ze­pin abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung begonnen werden.
Car­bama­ze­pin kann Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auslösen, einschließlich Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), eine verzögerte, mehrere Organe betreffende Über­emp­find­lich­keitsreaktion mit Fieber, Haut­aus­schlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwellung, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Le­ber und Milz, veränderten Le­ber­funk­tions­wer­ten und Vanishing Bile Duct Syn­drom (Zerstörung und Verlust der intra­hepatischen Gallengänge), die in ver­schie­de­nen Kombinationen auftreten kön­nen. Andere Organe kön­nen ebenfalls betroffen sein (z. B. Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel, Dickdarm) (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Es wurde be­ob­ach­tet, dass das HLA-A*3101-Allel mit dem Auftreten des Hypersensitivität-Syn­droms, inkl. makulopapulösem Haut­aus­schlag, assoziiert ist.

Patienten, die auf Car­bama­ze­pin Über­emp­find­lich­keitsreaktionen gezeigt haben, sollten informiert werden, dass et­wa 25 bis 30 % dieser Patienten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Ox­car­ba­ze­pin (Trileptal) zeigen kön­nen.

Eine Kreuzreaktion kann bei Car­bama­ze­pin und aromatischen Antiepileptika (z. B. Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Phe­no­bar­bi­tal) auftreten.

Wenn Anzeichen oder Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftreten, sollte Car­bama­ze­pin sofort abgesetzt werden.

Krampfanfälle
Da Car­bama­ze­pin Absencen hervorrufen bzw. bereits be­ste­hende verstärken kann, sollte Tegretal Suspension bei Patienten, die unter Absencen bzw. gemischten Epilepsieformen, die solche beinhalten, leiden, nicht an­ge­wendet werden. In diesen Konstellationen könnte Tegretal Suspension zu ei­ner Anfallsverschlimmerung führen.

Falls es zur Exazerbation von Krampfanfällen kommt, sollte Car­bama­ze­pin abgesetzt werden.

Le­berfunktion
Vor und während der Be­handlung mit Tegretal Suspension müssen die Le­berwerte kontrolliert werden; es wird eine Bestimmung vor Be­handlungsbeginn, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Be­handlung, danach in monatlichen Abständen empfohlen. Das gilt insbesondere für Patienten mit ei­ner Le­bererkrankung in der Anamnese oder für ältere Patienten. Nach 6-monatiger Be­handlung reichen teil­weise 2- bis 4-malige Kontrollen im Jahr aus.
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ei­ner He­pa­ti­tis wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrößerung der Le­ber umgehend den Arzt aufzusuchen.
Wenn sich eine Le­berfunktionsstörung verschlechtert oder eine floride Le­bererkrankung auftritt, sollte Car­bama­ze­pin sofort abgesetzt werden.

Nierenfunktion
Es wird empfohlen, vor und regelmäßig während der Be­handlung mit Tegretal Suspension einen Harnstatus und den Harnstoff-Stick­stoff zu bestimmen.

Hypo­na­tri­ämie
Unter Einnahme von Car­bama­ze­pin kommt es bekanntermaßen zu ei­ner Hypo­na­tri­ämie. Bei Patienten mit vorbe­ste­henden Nierenerkrankungen, die mit ei­ner nied­rigen Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion einhergehen, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion senkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Arzneimittel, die mit ei­ner inadäquaten ADH-Se­kre­tion in Verbindung stehen) behandelt werden, sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion vor der Be­handlung bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion zunächst nach et­wa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Be­handlung in monatlichen Abständen oder ent­sprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofak­toren treten besonders bei älteren Patienten auf. Wenn eine Hypo­na­tri­ämie festgestellt wird, ist eine Flüs­sig­keitsrestriktion eine wichtige Gegenmaßnahme, falls dies klinisch indiziert ist.

Hypothyreose
Car­bama­ze­pin kann durch En­zym­in­duk­tion die Serum-Kon­zen­tra­tion von Schilddrüsenhormonen reduzieren, wodurch eine Erhöhung der Do­sis ei­ner Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Hypothyreose erforderlich wird. Daher ist eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, um die Dosierung ei­ner Schilddrüsenhormonersatztherapie anzupassen.

Anticho­linerge Effekte
Car­bama­ze­pin hat eine schwache anticho­linerge Ak­ti­vi­tät. Patienten mit Glaukom (grü­ner Star) und Harnretention sollten daher während der Be­handlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Psychiatrische Reaktionen
Die Möglichkeit ei­ner Aktivierung latenter Psychosen und, v. a. bei älteren Patienten, des Auftretens von Verwirrungs- oder Erregungszuständen sollte stets bedacht werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Tegretal Suspension nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Car­bama­ze­pin kann zu fe­talen Schäden führen, wenn es während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird. Eine pränatale Exposition ge­genüber Car­bama­ze­pin kann das Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).

Car­bama­ze­pin sollte bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsoptionen die Risiken.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten umfassend über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn sie während der Schwangerschaft Car­bama­ze­pin einnehmen.

Vor Beginn der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte ein Schwangerschaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der En­zym­in­duk­tion kann Car­bama­ze­pin zu ei­nem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va führen; daher sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden (siehe unten im Absatz „Hormonale Kon­tra­zep­ti­va“ und Abschnitte 4.5 und 4.6).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie ihren Arzt konsultieren müssen, sobald sie eine Schwangerschaft planen, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kon­tra­zep­ti­on über einen Wechsel zu ei­ner alterna­ti­ven Be­handlung zu sprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, und Car­bama­ze­pin einnehmen.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va
Bei mit Tegretal Suspension behandelten Patientinnen, die gleichzeitig hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (die „Pille“) verwendeten, wurde über Durchbruchblutungen berichtet. Die Zuverlässigkeit der hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­on mit Östrogen- und/oder Pro­ges­te­ron-derivaten kann aufgrund der en­zym­in­du­zierenden Eigenschaften von Tegretal Suspension negativ beeinflusst oder sogar aufgehoben werden. Deshalb sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter andere, nicht hor­mo­na­le Verhütungsmethoden empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Plasmaspiegel-Monitoring
Obwohl die Korrelation zwischen Do­sis von Car­bama­ze­pin und Plasmaspiegel ei­nerseits und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirk­samkeit bzw. Verträglichkeit andererseits sehr zweifelhaft ist, kann ein Plasmaspiegel-Monitoring in den folgenden Fällen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallshäufigkeit, Überprüfung der Patienten-Compliance, während der Schwangerschaft, bei der Be­handlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Re­sorp­tions­störungen, bei Verdacht auf toxische Effekte, wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom
Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Al­ko­hol­ent­zugs­syn­drom darf Tegretal Suspension nur unter stationären Bedingungen an­ge­wendet werden.
Zu beachten ist, dass die auftretenden Nebenwirkungen von Car­bama­ze­pin bei der Be­handlung des Al­ko­hol­ent­zugs­syn­droms den Ent­zugs­er­schei­nun­gen ähnlich sein bzw. mit ihnen verwechselt werden kön­nen.

Gabe zusammen mit Li­thi­um
Wenn Tegretal Suspension zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei unzureichender Wirk­samkeit von Li­thi­um alleine in Ausnahmefällen zusammen mit Li­thi­um gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von unerwünschten Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasmakon­zentration von Car­bama­ze­pin nicht überschritten wird (8 Mi­kro­gramm/ml), der Li­thi­umspiegel in ei­nem nied­rigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3 bis 0,8 mval/l) und eine Be­handlung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig erfolgt.

Photosensibilisierung
Aufgrund der Möglichkeit ei­ner Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin vor starker Sonnenbestrahlung schützen.

Do­sisreduktion und Entzugseffekte
Ein abruptes Absetzen von Car­bama­ze­pin kann zu Anfällen führen. Daher sollte Car­bama­ze­pin schrittweise über einen Zeitraum von 6 Monaten abgesetzt werden. Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit Tegretal Suspension behandelt werden, erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss ausschleichend auf die Be­handlung mit ei­nem anderen Antiepileptikum umgestellt werden. Falls bei Epilepsiepatienten eine abrupte Umstellung von Car­bama­ze­pin auf ein anderes Antiepileptikum erforderlich ist, sollte diese unter Abdeckung mit geeigneten Medikamenten erfolgen.

Laborkontrollen
Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sind, insbesondere bei Langzeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Le­berfunktion und der Car­bama­ze­pin-Spiegel sowie bei Kombinationstherapie die Plasmakon­zentrationen der anderen Antiepileptika zu kontrollieren, gegebenenfalls sind die Tagesdosen zu reduzieren.

Stürze
Eine Tegretal-Be­handlung kann mit Ataxie, Schwindel, Som­no­lenz, Hypotonie, Ver­wirrt­heits­zu­stän­den und Sedierung (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) verbunden sein. Dies kann zu Stürzen und damit zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen. Bei Patienten mit Krankheiten, Beschwerden oder Me­di­kationen, die diese Auswirkungen verstärken könnten, sollte eine umfassende Beurteilung des Sturzrisikos in Betracht gezogen werden. Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Tegretal Suspension sollte dies wiederholt erfolgen.

Tegretal Suspension enthält Pro­py­len­gly­col
Tegretal Suspension enthält 125 mg Pro­py­len­gly­col pro 5 ml Tegretal Suspension zum Einnehmen, ent­sprechend 25 mg pro ml. Tegretal Suspension darf bei termingerecht geborenen Neugeborenen bis zu ei­nem Alter von 4 Wochen (bzw. bei Frühgeborenen bis zu ei­nem Alter von 44 Wochen nach der letzten Mens­tru­a­tion) nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es gibt keine andere Be­handlungsmöglichkeit (siehe Abschnitt 4.3).

Dosen von Pro­py­len­gly­kol ≥ 1 mg/kg/Tag erhöhen das Risiko ei­ner Akkumulation von Pro­py­len­gly­kol bei Neugeborenen aufgrund der Unreife der metabolischen und renalen Clearance in dieser Altersgruppe. Dies kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie metabolischer Azidose, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (aku­te tubuläre Ne­kro­se), aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen führen. Bei Neugeborenen unter 4 Wochen wird eine me­di­zinische Überwachung, einschließlich der Messung der osmolaren und/oder anio­nischen Lücke, empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die Pro­py­len­gly­kol enthalten, oder mit ei­nem Substrat der Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase wie Etha­nol erhöht das Risiko der Akkumulation von Pro­py­len­gly­kol und der Toxizität. Die in dem Produkt enthaltenen Ethylen- und Di­ethy­lenglykole (siehe unten) sind ebenfalls Substrate der Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase.

Tegretal Suspension enthält Sor­bi­tol.
Tegretal Suspension enthält 875 mg Sor­bi­tol pro 5 ml Tegretal Suspension zum Einnehmen, ent­sprechend 175 mg pro ml. Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die additive Wirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Sor­bi­tol- (oder Fruc­to­se) haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Sor­bi­tol und Pro­py­len­gly­kol enthalten als Lö­sungs­mit­telrückstände Ethylen- und Di­ethy­lenglykol. Metaboliten von Ethylenglykol kön­nen eine metabolische Azidose und Nierenschäden verursachen. Sor­bi­tol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und kann eine leicht laxierende Wirkung haben.

Tegretal Suspension enthält Na­tri­um
Tegretal Suspension enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro 1 ml, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Tegretal Suspension enthält Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at
Methyl(4-hxdroxybenzoat) und Pro­pyl(4-hy­dro­xy­ben­zo­at) kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Die Anwendung von Car­bama­ze­pin in Kombination mit Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern (MAO-Hem­mern) wird nicht empfohlen. Daher muss eine Be­handlung mit MAO-Hem­mern mindestens zwei Wochen vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Tegretal Suspension beendet worden sein.

Beeinflussung der Plasmakon­zentration anderer Arzneimittel durch Car­bama­ze­pin
Car­bama­ze­pin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4) und andere Phase-I- und Phase-II-Enzymsysteme in der Le­ber, so dass die Plasmakon­zentrationen von Sub­stan­zen, die hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut werden, verringert und diese unter Umständen unwirksam werden können. Ihre Do­sis ist gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen anzupassen.

Dies gilt beispielsweise für:

• An­alge­ti­ka, entzündungshemmende Sub­stan­zen: Bu­pre­nor­phin, Fen­ta­nyl, Methadon, Pa­ra­ceta­mol (Langzeitanwendung von Car­bama­ze­pin und Pa­ra­ceta­mol (Acetaminophen) kann zu ei­ner Hepatotoxizität führen), Phe­na­zon, Tra­ma­dol

• Anthelmintika: Pra­zi­quan­tel, Al­ben­da­zol

• Antikoagulantien: War­farin, Phen­pro­cou­mon, Dicumarol, Acenocumarol, Ri­va­ro­xa­ban, Da­bi­ga­tran, Api­xa­ban, Edoxaban

• Antidepressiva: Bu­pro­pion, Cita­lo­pram, Mian­se­rin, Nefazodon, Ser­tra­lin, Tra­zo­don (anscheinend jedoch Verstärkung des antidepressiven Effekts von Tra­zo­don)

• Trizyklische Antidepressiva: Imi­pra­min, Amitryptilin, Nortryptilin, Clo­mi­pra­min

• Antimimetika: Apre­pi­tant

• Andere Antikonvulsiva: Clo­na­ze­pam, Etho­su­xi­mid, Fel­ba­mat, La­mo­tri­gin, Eslicarbazepin, Ox­car­ba­ze­pin, Pri­mi­don, Tiagabin, To­pi­ra­mat, Valproinsäure, Zo­ni­sa­mid. Um eine Phe­ny­toin-Intoxikation und subtherapeutische Kon­zen­tra­tio­nen von Car­bama­ze­pin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin auf 13 Mi­kro­gramm/ml einzustellen, bevor die zusätzliche Be­handlung mit Car­bama­ze­pin aufgenommen wird.

• Antimykotika: Cas­po­fun­gin, Antimykotika vom Azoltyp: z. B. Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol. Für Patienten, die mit Vo­ri­co­na­zol oder Itra­cona­zol behandelt werden, sind alterna­ti­ve Antikonvulsiva zu empfehlen.

• Antivirale Sub­stan­zen: Pro­te­aseinhibitoren zur Be­handlung von HIV, z. B. Indinavir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir

• Anxiolytika: Al­pra­zo­lam, Mi­da­zo­lam, Clobazam

• Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theo­phyl­lin

• Immunsuppressiva: Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus

• Herz-Kreislauf-Medikamente: Kalzium-Antagonisten (vom Dihydropyridin-Typ, z. B. Fe­lo­di­pin), Di­go­xin, Sim­va­sta­tin, Ator­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin, Ce­ri­va­sta­tin, Iva­bra­din

• Hormonale Kon­tra­zep­ti­va

• Kor­ti­ko­ste­ro­i­de: z. B. Pred­ni­so­lon, Dexa­me­tha­son

• Typische Neuroleptika: Ha­lo­pe­ri­dol, Bromperidol

• Atypische Neuroleptika: Clo­za­pin, Olan­za­pin, Que­tia­pin, Ris­peri­don, Ziprasonid, Ari­pi­pra­zol, Paliperidon

• Schilddrüsenhormone: Le­vo­thy­ro­xin

• Tetrazykline: z. B. Do­xy­cyc­lin

• Zytos­tatika: Ima­ti­nib, Cy­clo­phos­pha­mid, Lapatinib, Tem­si­ro­li­mus

• Sonstige: Chinidin, Östrogene, Me­thyl­phe­ni­dat, Pro­ges­te­ronderivate, Pro­pra­no­lol, Flu­na­ri­zin, Rifabutin

• Arzneimittel zur Therapie der erektilen Dysfunktion: Ta­da­la­fil

Bei Einnahme der „Pille“ können, zusätzlich zur Wirkungsabschwächung der hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollten andere, nicht hor­mo­na­le Verhütungsmethoden empfohlen werden.

Die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin kann durch Car­bama­ze­pin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahmefällen Ver­wirrt­heits­zustände bis hin zum Koma auftreten können.
Car­bama­ze­pin kann den Plasmaspiegel von Bu­pro­pion senken und den des Metaboliten Hy­dro­xybupropion erhöhen und somit die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Bu­pro­pion verringern.

Car­bama­ze­pin kann den Plasmaspiegel von Tra­zo­don senken, scheint jedoch den antidepressiven Effekt von Tra­zo­don zu verstärken.

Car­bama­ze­pin kann möglicherweise die Metabolisierung von Zotepin beschleunigen.

Verminderte Plasmakon­zentration von Car­bama­ze­pin
Car­bama­ze­pin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Induktoren von CYP3A4 könnten daher den Car­bama­ze­pin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu ei­ner Verringerung der Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration und der therapeutischen Wirkung führen. Umgekehrt könnte es nach Absetzen ei­nes CYP3A4-Induktors zu ei­nem verringerten Metabolismus von Car­bama­ze­pin kommen und in der Folge zu ei­nem Anstieg der Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration. Eine Verringerung der Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration ist z. B. möglich durch die folgenden Sub­stan­zen (nach Substanzklassen geordnet):

• Andere Antikonvulsiva: Fel­ba­mat, Methosuximid, Ox­car­ba­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phensuximid, Phe­ny­toin (um eine Phe­ny­toin-Intoxikation und subtherapeutische Kon­zen­tra­tio­nen von Car­bama­ze­pin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin auf 13 Mi­kro­gramm/ml einzustellen, bevor die zusätzliche Be­handlung mit Car­bama­ze­pin aufgenommen wird), Fosphenytoin, Pri­mi­don, Progabid und möglicherweise (hier sind die Daten teil­weise widersprüchlich) Clo­na­ze­pam, Valproinsäure, Valpromid

• Tu­berkulosemittel: Rifam­pi­cin

• Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theo­phyl­lin, Ami­no­phyl­lin

• Dermatika: Iso­tre­ti­no­in

• Zytos­tatika: Cis­pla­tin, Do­xo­ru­bi­cin

• Sonstige: Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)

Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid durch Valproinsäure sowie Pri­mi­don erhöht werden.

Durch Gabe von Fel­ba­mat kann der Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin vermindert und der von Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Fel­ba­mat-Spiegel gesenkt werden.

Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbesondere bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mehre­rer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von Tegretal Suspension gegebenenfalls anzupassen.

Erhöhte Plasmakon­zentration von Car­bama­ze­pin und/oder Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid
Car­bama­ze­pin wird hauptsächlich durch Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) zu dem aktiven Metaboliten Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von In­hi­bi­toren von CYP3A4 kann daher zu ei­nem Anstieg der Car­bama­ze­pin-Plasmakon­zentration führen, die Nebenwirkungen zur Folge haben kann.

Erhöhte Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin können zu den unter Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Be­nom­men­heit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Car­bama­ze­pin‑Plasmakon­zentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Do­sis nötigenfalls verringert werden.

Die Plasmakon­zentration an Car­bama­ze­pin kann z. B. durch die folgenden Sub­stan­zen (geordnet nach Substanzklassen) erhöht werden:

• An­alge­ti­ka, entzündungshemmende Sub­stan­zen: Dextroprop­oxyphen/Propoxyphen, Ibu­pro­fen

• An­dro­gene: Danazol

• Antibiotika: Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka (z. B. Ery­thro­my­cin, Troleandomycin, Josamycin, Clari­thro­mycin, Ci­pro­flo­xa­cin)

• Antidepressiva: Fluo­xe­tin, Fluvoxamin, Nefazodon, Pa­ro­xe­tin, Tra­zo­don, Viloxazin, möglicherweise auch Desipramin

• Andere Antikonvulsiva: Sti­ri­pen­tol, Vi­ga­ba­trin

• Antimykotika: vom Azoltyp (wie z. B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Flu­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol). Für Patienten, die mit Vo­ri­co­na­zol oder Itra­cona­zol behandelt werden, sind alterna­ti­ve Antikonvulsiva zu empfehlen.

• Antihistaminika: Terfenadin

• Tu­berkulosemittel: Iso­ni­azid

• Antivirale Sub­stan­zen: Pro­te­aseinhibitoren zur Be­handlung von HIV, z. B. Ri­to­na­vir

• Car­boanhydrasehemmer (Diuretika): Ace­ta­zo­la­mid

• Kalzium-Antagonisten: Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil

• Muskelrelaxanzien: Oxy­bu­ty­nin, Dan­tro­len

• Neuroleptika: Lo­xa­pin, Olan­za­pin, Que­tia­pin

• Plättchenaggregationshemmer: Ti­clo­pi­din

• Ulcustherapeutika: Ome­pra­zol, möglicherweise Ci­me­ti­din

• Sonstige: Gra­pe­fruitsaft, Ni­co­tin­amid (in hoher Dosierung)

Erhöhte Plasmakon­zentration des aktiven Metaboliten Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid
Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hy­drolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid bewirkt. Die gleichzeitige Gabe von In­hi­bi­toren der menschlichen mi­kro­so­ma­len Epoxid-Hy­drolase kann daher zu erhöhten Plasmakon­zentrationen an Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid führen.

Erhöhte Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid können zu den in Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Be­nom­men­heit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Plasmakon­zentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Do­sis nötigenfalls angepasst werden, wenn folgende Sub­stan­zen gleichzeitig gegeben werden:

Lo­xa­pin, Que­tia­pin, Pri­mi­don, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid, Valpromid und Bri­va­ra­ce­tam.

Weitere Wechselwirkungen, die besonderer Aufmerksamkeit bedürfen
Die gleichzeitige Anwendung von Car­bama­ze­pin und Le­ve­tir­ace­tam kann die Toxizität von Car­bama­ze­pin erhöhen.

Die Le­berschädlichkeit von Iso­ni­azid kann durch Car­bama­ze­pin erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Car­bama­ze­pin und Li­thi­um oder Me­to­clo­pra­mid ei­nerseits und von Neuroleptika (Ha­lo­pe­ri­dol, Thio­ri­da­zin) andererseits kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Car­bama­ze­pin den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosis­an­pas­sung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Li­thi­um und Car­bama­ze­pin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe, auch bei Vorliegen therapeutischer Li­thi­um-Spiegel, verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Blutspiegel von beiden notwendig. Eine vorherige Be­handlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: Unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikulationen).

Die kombinierte Gabe von Car­bama­ze­pin und einigen Diuretika (Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, Fu­ro­se­mid) kann zu ei­ner symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die Wirk­samkeit nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien, wie z. B. Pancuronium, kann durch Car­bama­ze­pin beeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhebung der neuromuskulären Blockade möglich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten diesbezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arzneimittel gegebenenfalls erhöht werden.

Car­bama­ze­pin kann, wie andere psychoaktive Stoffe, die Al­ko­holtoleranz der Patienten vermindern. Die Patienten sollten daher während der Be­handlung keinen Al­ko­hol trinken.

Die gleichzeitige Gabe von Car­bama­ze­pin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (Ri­va­ro­xa­ban, Da­bi­ga­tran, Api­xa­ban und Edoxaban) kann zu re­du­zierten Plasmaspiegeln der direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien führen. Weitere Details entnehmen Sie bitte der folgenden Tabelle:

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Car­bama­ze­pin bei vorbe­ste­hen­der Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten ei­nes malignen neuroleptischen Syn­droms oder ei­nes Stevens-Johnson-Syn­droms erhöht.

Bei gleichzeitiger Gabe von Iso­tre­ti­no­in (Wirkstoff zur Akne-Be­handlung) und Tegretal Suspension sollten die Car­bama­ze­pin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Tegretal Suspension mit Pa­ra­ceta­mol kann die Bioverfügbarkeit von Pa­ra­ceta­mol vermindern.

Car­bama­ze­pin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende ei­ner Therapie mit Tegretal Suspension die Schilddrüsenparameter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung der Schilddrüsenhormon-Präparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Be­handlung mit Car­bama­ze­pin und anderen Antikonvulsiva (z. B. Phe­no­bar­bi­tal) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mer (z. B. Fluo­xe­tin) kann zu ei­nem toxischen Se­ro­to­nin-Syn­drom führen.

Es wird empfohlen, Tegretal Suspension nicht in Kombination mit Nefazodon (depressionslösendes Mittel) anzuwenden, da Tegretal Suspension zu ei­ner deutlichen Reduktion des Nefazodon-Plasmaspiegels bis hin zum Wirkungsverlust führen kann. Darüber hinaus wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nefazodon und Tegretal Suspension der Car­bama­ze­pin-Plasmaspiegel erhöht und der sei­nes aktiven Abbauproduktes Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid ernied­rigt.

Durch gleichzeitige Einnahme von Car­bama­ze­pin und Anti­ar­rhyth­mika, zyklischen Antidepressiva oder Ery­thro­my­cin erhöht sich das Risiko für kardiale Überleitungsstörungen.

Beeinträchtigung se­rologischer Untersuchungen
Durch Interferenz bei der HPLC-Analyse kann Car­bama­ze­pin zu falsch positiven Per­phe­na­zin-Kon­zen­tra­tio­nen führen.

Car­bama­ze­pin und sein 10,11-Epoxid-Metabolit können bei Fluoreszenzpolarisations-Immunoassays zu falsch positiven Kon­zen­tra­tio­nen von trizyklischen Antidepressiva führen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Car­bama­ze­pin sollte bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsoptionen die Risiken. Die Frau sollte umfassend über die Risiken ei­ner möglichen Schädigung des Fötus informiert werden, wenn Car­bama­ze­pin während der Schwangerschaft eingenommen wird, und verstehen, wie wichtig es ist, eine Schwangerschaft zu planen. Vor Beginn der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte ein Schwangerschaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der En­zym­in­duk­tion kann Car­bama­ze­pin zu ei­nem Versagen der therapeutischen Wirkung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhütungsmethoden beraten werden. Es sollten mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (wie ein In­tra­ute­rin­pes­sar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden einschließlich ei­ner Barrieremethode an­ge­wendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Schwangerschaft
Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen
Alle Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die eine antiepileptische Be­handlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind, sollten fachärztlich über die po­ten­ziellen Risiken für den Fötus beraten werden, welche sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Be­handlung verursacht werden.

Ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben könnten.

Zur Be­handlung der Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, die Mo­notherapie bevorzugt, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika, insbesondere bei ei­ner Polytherapie mit Valproat, mit ei­nem hö­he­ren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als die Mo­notherapie, abhängig vom jeweiligen Antiepileptikum.

Risiken im Zusammenhang mit Car­bama­ze­pin
Beim Men­schen passiert Tegretal Suspension die Plazenta. Eine pränatale Exposition ge­genüber Car­bama­ze­pin kann das Risiko für angeborene Fehlbildungen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen. Beim Men­schen ist die Car­bama­ze­pin-Exposition während der Schwangerschaft mit ei­ner 2- bis 3-mal hö­he­ren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen assoziiert als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit 2 bis 3 % beträgt. Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekte (Spina bifida), kraniofaziale Defekte wie Lippen-/Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie, Hypoplasien der Finger, Mikrozephalie und andere Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen, wurden bei den Nachkommen von Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft Car­bama­ze­pin eingenommen haben. Daten aus ei­ner bevölkerungsbasierten Register-Beobachtungsstudie in den nordischen Ländern deuten auf ein erhöhtes Risiko für Kinder hin, zu klein bezogen auf ihr Gestationsalter geboren zu werden (SGA, Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht unter dem 10. Perzentil nach Berichtigung gemäß des Gestationsalters und stratifiziert nach Geschlecht), nach pränataler Exposition ge­genüber Car­bama­ze­pin. Das Risiko für SGA bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Car­bama­ze­pin erhielten, lag bei 12,8 %, verglichen mit 10,9 % bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die keine Antiepileptika erhielten. Für diese Fehlbildungen und Wachstumsstörungen wird eine spezielle pränatale Überwachung empfohlen. Bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Car­bama­ze­pin allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft anwendeten, wurde über neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen berichtet. Studien zum Risiko für neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Car­bama­ze­pin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich, und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.

Car­bama­ze­pin sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsoptionen der Nutzen die Risiken überwiegt. Die Frau sollte umfassend über die Risiken der Einnahme von Car­bama­ze­pin während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstehen.

Die Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für Fehlbildungen unter Car­bama­ze­pin dosis­ab­hängig sein könnte. Wenn nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung keine alterna­ti­ve Be­handlungsoption geeignet ist und die Be­handlung mit Car­bama­ze­pin fortgesetzt wird, sollten eine Mo­notherapie und die nied­rigste wirksame Do­sis von Car­bama­ze­pin an­ge­wendet werden, eine Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakon­zentration könnte am unteren Rand des therapeutischen Bereichs von 4 bis 12 Mi­kro­gramm/ml gehalten werden, sofern die Anfallskontrolle aufrechterhalten wird.

Es wurde berichtet, dass einige Antiepileptika wie Car­bama­ze­pin die Serumfolatspiegel senken. Dieser Mangel kann zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Geburtsfehlern bei den Nachkommen behandelter Frauen mit Epilepsie beitragen. Eine Fol­säu­re-Supplementierung vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. Zur Vorbeugung von Blu­tungs­störungen bei den Nachkommen wird außerdem empfohlen, der Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Phy­to­me­na­dion (Vi­ta­min K1) zu geben.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kon­tra­zep­ti­on auf eine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung umzustellen. Wenn eine Frau während der Be­handlung mit Car­bama­ze­pin schwanger wird, sollte sie an einen Spe­zialisten überwiesen werden, der die Be­handlung mit Car­bama­ze­pin neu bewertet und alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen in Erwägung zieht.

Während der für Fehlbildungen besonders anfälligen ersten drei Monate der Schwangerschaft und besonders zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung soll die nied­rigste wirksame Do­sis an­ge­wendet werden, da Fehlbildungen wahrscheinlich durch hohe Plasmakon­zentrationen hervorgerufen werden. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel wird empfohlen. Sie sollten im unteren Bereich des therapeutischen Berei­ches (3 bis 7 Mi­kro­gramm/ml) liegen. Bei ei­ner Do­sis von < 400 mg Car­bama­ze­pin pro Tag sind die Fehlbildungsraten nied­ri­ger als bei hö­he­ren Dosen.

In Zusammenhang mit der Einnahme von Tegretal Suspension und anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atem­de­pression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhö und/oder verminderter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen ei­nes Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Stillzeit
Car­bama­ze­pin und sein wirksamer Metabolit treten in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Kon­zen­tra­tionsverhältnisse von 0,24 bis 0,69). Der Nutzen des Stillens sollte jedoch ge­gen das geringe Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Tegretal Suspension darf in der Stillzeit eingenommen werden, vorausgesetzt, der gestillte Säugling wird bezüglich des Auftretens möglicher unerwünschter Wirkungen be­ob­ach­tet (verringerte Gewichtszunahme, Sedierung, allergische Hautreaktionen). Beim Auftreten solcher Subs­tanz­wir­kun­gen sollte abgestillt werden. Es liegen einige Berichte über cholestatische He­pa­ti­tis bei Neugeborenen vor, die pränatal oder während der Stillzeit Car­bama­ze­pin ausgesetzt waren. Daher sollten gestillte Kinder, deren Mütter mit Car­bama­ze­pin behandelt werden, sorgfältig auf hepatobiliäre Nebenwirkungen überwacht werden.

Fertilität
Es traten Einzelfälle sexueller Funk­tions­störungen auf, wie z. B. Impotenz oder verminderte Libido. Sehr selten wurde über verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermatogenese berichtet.

Durch das Auftreten zen­tral­ner­vöser Nebenwirkungen, wie z. B. Schwindel, Be­nom­men­heit, Müdigkeit, Ataxie, Doppeltsehen, Ak­kom­mo­da­ti­ons­störungen und verschwommenes Sehen, zu Beginn der Be­handlung oder in hö­he­ren Dosen und/oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel kann Tegretal Suspension auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen – unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens – so weit verändern, dass z. B. die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Die folgenden Nebenwirkungen sind wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (kann aufgrund der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen traten bei alleini­ger Ver­ab­rei­chung von Car­bama­ze­pin (Mo­notherapie) seltener als bei gleichzeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kombinationstherapie) auf.

Ein Teil der Nebenwirkungen tritt dosis­abhängig vor allem zu Beginn der Be­handlung, bei zu hoher Anfangsdosierung oder bei älteren Patienten sehr häufig oder häufig auf, so zen­tral­nervöse Störungen (Schwindel, Kopf­schmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Sedierung, Doppeltsehen), gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und allergische Hautreaktionen.

Do­sisabhängige Nebenwirkungen klingen meist innerhalb eini­ger Tage von selbst oder nach vorübergehender Do­sisreduktion ab. Daher sollte Tegretal Suspension möglichst einschleichend dosiert werden. Zentralnervöse Störungen können ein Zeichen ei­ner relativen Überdosierung oder starker Schwan­kun­gen der Plasmaspiegel sein; daher empfiehlt es sich in diesen Fällen, die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Die Nebenwirkungen sind gemäß der MedDRA-Terminologie ent­sprechend der Organklassen aufgeführt. Innerhalb der Organklassen sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Zusätzliche Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen (Häufigkeit nicht bekannt)
Im Rahmen von Er­fahrungen nach Markteinführung von Tegretal wurden Nebenwirkungen anhand von Spontanmeldungen und Literatur bekannt. Da die Meldungen freiwillig und von ei­ner unbekannten Populationsgröße erfolgten, ist die Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt­Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bei jeder Beurteilung ei­ner Intoxikation muss auch an die Möglichkeit ei­ner evtl. vorliegenden Mehrfachintoxikation durch mögliche Einnahme mehre­rer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Car­bama­ze­pin-Intoxikationen treten meist bei sehr hohen Dosen (4 bis 20 g) auf, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 Mi­kro­gramm/ml liegen. Akzidentelle oder suizidale Einnahmen mit Plasmakon­zentrationen von 38 Mi­kro­gramm/ml wurden überlebt.

In der Literatur wurde über Intoxikationen (nach Einnahme von Car­bama­ze­pin in suizidaler Absicht oder akzidenteller Einnahme) mit zum Teil le­talem Ausgang berichtet.

Symptome ei­ner Überdosierung
Bei ei­ner Überdosierung mit Tegretal Suspension kön­nen die unter Abschnitt 4.8 genannten Symptome verstärkt in Erscheinung treten. Normalerweise sind bei Überdosierungen das zen­tra­le Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System sowie das respiratorische System betroffen.

Zentrales Nervensystem
ZNS-De­pression, Be­wusst­seins­stö­run­gen (Be­nom­men­heit, Som­no­lenz, Stupor, Koma), Schwindel, Des­ori­en­tiert­heit, Unruhe, Erregung, Verwirrtheit, Halluzinationen, verschwommenes Sehen, verwaschene Sprache, Dys­ar­thrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesien, Reflexanomalien (zunächst gesteigerte, dann abgeschwächte Reflexe), tonisch-klonische Konvulsionen, Krampfanfälle, psychomo­to­ri­sche Störungen, Myoklonie, Opisthotonus, unwillkürliche Bewegungen, Tremor, Hypothermie, Flushing, My­dri­asis, EEG-Dysrhythmien.

Respiratorisches System
Atem­de­pression, Lungenödem, Zyanose, Atemstillstand.

Herz-Kreislauf-System
Meist hypotone Blutdruckwerte (evtl. auch Hypertonus), Über­lei­tungs­stö­run­gen, EKG-Ver­än­de­run­gen (Arrhythmien, Verlängerung des QRS-Kom­plexes), Tachykardie, Synkopen, AV-Block, Herzstillstand, Flush.

Magen-Darm-Trakt
Übelkeit, Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, re­du­zierte Darmmotilität.

Muskel-Skelett-System
Es gab einige Fälle, in denen von Rhabdomyolyse in Verbindung mit Car­bama­ze­pin-Toxizität berichtet wurde.

Renales System
Harnretention, Oligurie oder Anurie, Flüs­sig­keitsretention, Was­serintoxikation aufgrund ei­ner ADH-ähnlichen Wirkung.

Laborbefunde
Hypo­na­tri­ämie, möglicherweise metabolische Azidose, möglicherweise Hyper­gly­kä­mie, erhöhte Muskel-Krea­tin­phos­pho­ki­na­se, Leukozytose, Leukopenie, Neu­tro­pe­nie, Glykosurie, Azetonurie.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot bei Intoxikation mit Car­bama­ze­pin gibt es bislang nicht.

Die Be­handlung erfolgt daher symptomatisch: Stationäre Aufnahme, Bestimmung des Car­bama­ze­pinspiegel, um die Car­bama­ze­pin-Intoxikation zu bestätigen und das Ausmaß der Überdosierung festzustellen.

Möglichst schnelle Entfernung der Noxe (Magenentleerung, Magenspülungen) sowie Verminderung der Resorption (Ve­rabreichen von z. B. Ak­tiv­koh­le oder ei­nes Laxans). Eine verzögerte Magenentleerung kann zu ei­ner verzögerten Absorption führen. Dies kann zur Folge haben, dass sich der Zustand des Patienten während der Erholung von der Intoxikation wieder verschlechtert.

Die Vitalfunktionen müssen unter klinischen Bedingungen gesichert werden; die Plasmakon­zentration und Herzfunktion ist zu überprüfen, gegebenenfalls ist eine vorsichtige Korrektur von Elek­tro­lyt­ver­schiebungen notwendig.

Eine Hämoperfusion über Ak­tiv­koh­le wurde empfohlen. Eine Hämodialyse ist eine wirksame Möglichkeit zur Be­handlung ei­ner Car­bama­ze­pin-Überdosierung.

Eine mögliche Verschlechterung der Symptomatik am 2. und 3. Tag aufgrund von verzögerter Resorption sollte berücksichtigt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Car­bama­ze­pin ist ein Dibenzoazepin-Derivat. Pharmakologisch hat es Gemeinsamkeiten mit Phe­ny­toin. Der Wirkungsmechanismus ist bislang nicht geklärt.

ATC-Code: N03A F01

Ähnlich wie Phe­ny­toin hemmt Car­bama­ze­pin die synaptische Übertragung und re­du­ziert dadurch die Fortleitung von konvulsiven Entladungen. In hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen verursacht Car­bama­ze­pin eine Herabsetzung der posttetanischen Po­ten­zie­rung.

Die Schmerzlinderung bei der Trigeminus-Neuralgie kommt wahrscheinlich durch eine Hemmung der synaptischen Reizübertragung im spi­nalen Trigeminuskern zustande.

Resorption, Plasmakon­zentrationen
Car­bama­ze­pin wird (abhängig von der Darreichungsform) nach oraler Ver­ab­rei­chung relativ langsam und fast vollständig resorbiert.

Die Resorptionshalbwertszeit liegt durchschnittlich bei 8,5 h und zeigt große intra- und interindividuelle Unterschiede auf (ca. 1,72 bis 12 Stunden).

Die maximalen Plasmakon­zentrationen werden nach einmaliger Gabe (je nach Darreichungsformen) bei Erwachsenen nach 4 bis 16 Stunden (ganz selten bis 35 h), bei Kindern et­wa 4 bis 6 h erreicht. Die Plasmaspiegel hängen nicht linear von der Do­sis ab und zeigen im hö­he­ren Do­sisbereich einen flachen Kurvenverlauf.

Maximale Plasmakon­zentrationen werden bei Ver­ab­rei­chung der Suspension schneller erreicht als bei Gabe von Ta­blet­ten oder Re­tard­ta­blet­ten.

Die Plasmaspiegel sind nach Gabe von Re­tard­ta­blet­ten nied­ri­ger als bei nicht re­tardierten Ta­blet­ten.

Der Steady-State wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Es be­steht keine enge Korrelation zwischen der Do­sis von Car­bama­ze­pin und der Plasmakon­zentration im Steady-State.

Im Steady-State sind die Fluktuationen im Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin und sei­nes Metaboliten
Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid beim Dosierungsintervall von 8 bzw. 12 Stunden nur gering.

In Literaturberichten wird hinsichtlich therapeutischer und toxischer Plasmakon­zentrationen darauf hingewiesen, dass die Anfallsfreiheit bei Plasmaspiegeln von 4 bis 12 Mi­kro­gramm/ml erzielt werden kann. Eine Überschreitung des Plasmaspiegels von 20 Mi­kro­gramm/ml führte zur Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei Plasmakon­zentrationen von 5 bis 18 Mi­kro­gramm/ml wird eine
Schmerzlinderung bei Trigeminus-Neuralgie erreicht.

Die Schwellenkon­zentration für das Auftreten von Nebenwirkungen liegt bei ca. 8 bis 9 Mi­kro­gramm/ml.

Plas­ma­pro­teinbindung, Verteilung
Das Verteilungsvolumen beim Men­schen wird mit Werten zwischen 0,8 bis 1,9 l/kg angegeben.

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Car­bama­ze­pin liegt zwischen 70 und 80 %. Der An­teil an unge­bun­denem Car­bama­ze­pin ist bei ei­ner Kon­zen­tra­tion bis 50 Mi­kro­gramm/ml konstant. Der pharmakologisch aktive Metabolit Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid wird zu 48 bis 53 % (et­wa 0,74 l/kg) an das Plas­ma­pro­tein ge­bun­den.

Mit pharmakokinetischen Interaktionen ist zu rechnen, siehe Abschnitt 4.5.

Die Car­bama­ze­pin-Kon­zen­tra­tion im Liquor beträgt 33 % der jeweiligen Plasmakon­zentration.

Die Car­bama­ze­pin-Kon­zen­tra­tion im Speichel ent­spricht der Kon­zen­tra­tion freier Muttersubstanz und steht in guter Korrelation zum Plasmaspiegel (et­wa 20 bis 30 %). Sie lässt sich durch den Multiplikator 4 zur Plasmaspiegelschätzung im Rahmen der Therapie verwenden.

Car­bama­ze­pin durchdringt die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (Kon­zen­tra­tion et­wa 58 % derjenigen im Plasma). Beim gestillten Säugling kann dies zu Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma führen, die denen der Muttermilch ent­sprechen.

Metabolismus
Car­bama­ze­pin wird in der Le­ber oxidiert, desaminiert, hydroxiliert und anschließend mit Glukuronsäure ver­es­tert.

Bislang wurden 7 Metaboliten von Car­bama­ze­pin im Urin des Men­schen identifiziert. Davon hat der pharmakologisch nicht aktive Metabolit Trans-10,11-Dihydroxy-10,11-Dihydrocarbamazepin den größten Men­genanteil. Der Metabolit Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid wird zu et­wa 0,1 bis 2 % gefunden; er besitzt antikonvulsive Wirkungen. Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hy­drolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Car­bama­ze­pin-10,11-epoxid bewirkt.

Ausscheidung, Plasma-Clearance, Plasmahalbwertszeit
Nach Einzelgaben wird Car­bama­ze­pin mit ei­ner Halbwertszeit von ca. 36 Stunden (Bereich: 18 bis 65 h) aus dem Plasma eliminiert.

Bei Dauertherapie sinkt die Halbwertszeit infolge En­zym­in­duk­tion um et­wa 50 % (10 bis 20 h). Die Halbwertszeiten sind in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika kürzer (durchschnittlich 6 bis 10 h) als bei Mo­notherapie (11 bis 13 h); bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen, bei Neugeborenen sind sie länger als bei Säuglingen.

Die Plasma-Clearance beträgt bei Gesunden et­wa 19,8 ± 2,7 ml/h/kg, bei Patienten in Mo­notherapie et­wa 54,6 ± 6,7 ml/h/kg, bei Patienten in Kombinationstherapie et­wa 113,3 ± 33,4 ml/h/kg.
Nach einmaliger oraler Ap­pli­kation werden 72 % der Do­sis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Rest von et­wa 28 % wird über die Fäzes ausgeschieden, dabei teil­weise in unveränderter Form. Nur 2 bis 3 % der im Urin ausgeschiedenen Substanzmenge liegt als unverändertes Car­bama­ze­pin vor.

Präklinische Daten zeigen basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität mit Einmalgaben und mit wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial keine besondere Gefahr für Men­schen. Die Tierstudien waren jedoch unzureichend, um die teratogene Wirkung von Car­bama­ze­pin auszuschließen.

Kanzerogenität
In ei­ner Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Car­bama­ze­pin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weib­li­chen Tieren sowie benigne Testestumoren bei männlichen Tieren be­ob­ach­tet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung beim Men­schen von Bedeutung sind.

Genotoxizität
Verschiedenen Standard-Mutagenizitätsstudien an Bak­te­rien und Säugetieren ergaben keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Car­bama­ze­pin.

Reproduktionstoxizität
Kumulative Nachweise aus ver­schie­de­nen Tierstudien an Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen demonstrierten, dass Car­bama­ze­pin in 10- bis 20‑fach erhöhten Dosen ge­genüber der empfohlenen Do­sis beim Men­schen während der Organentwicklung zu ei­ner erhöhten em­bryonalen Letalität und zu Wachstumsverzögerungen führte. Bei Mäusen wurden em­bryonale Schädigungen (haupt­säch­lich der Hirnven­trikel) be­ob­ach­tet. In Reproduktionsstudien an Ratten zeigte der gestillte Nachwuchs eine re­du­zierte Gewichtszunahme bei ei­ner Do­sis von 192 mg/kg/Tag beim Muttertier.

Ca­ra­mel-Aro­ma, Car­mel­lose-Na­tri­um, mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Hye­tel­lo­se, Ma­cro­gol­ste­a­rat 400, Methyl(4-hy­dro­xy­ben­zo­at), Pro­pyl(4-hy­dro­xy­ben­zo­at), Pro­py­len­gly­col (Ph.Eur.), Sac­cha­rin-Na­tri­um (Ph.Eur.), Sor­bin­säu­re (Ph.Eur.), Sor­bi­tol 70 % nicht kris­tal­li­sie­rend (Ph.Eur.), ge­rei­nigtes Was­ser.

5 ml Suspension (= 1 Messlöffel) enthalten 0,875 g Sor­bi­tol, ent­sprechend 0,07 BE.

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche innerhalb von 7 Wochen aufbrauchen.

Nicht über 25 °C lagern, nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Braunglasflasche der Glasart III (Ph.Eur.) mit kindergesichertem Verschluss aus LDPE.
Originalpackungen zu 250 ml Suspension.
Klinikpackung mit 1 000 ml (4 x 250 ml) Suspension.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.