Metrocreme^® 0,75 %

Zur Anwendung auf der Haut bei mäßig ausgeprägter entzündlicher papulopustulöser Rosazea

Dosierung
Zweimal täglich (morgens und abends) auf die betroffenen Hautbereiche auftragen.

Klinisch signifikante Ergebnisse, d. h. eine Linderung ei­ner mäßig ausgeprägten Rosazea, werden nach dreiwöchiger Therapiedauer be­ob­ach­tet. Entsprechend der Ausprägung der Rosazea und des Krankheitsverlaufes wird die wei­te­re Be­hand­lungs­dauer vom Arzt bestimmt. Die durchschnittliche Be­hand­lungs­dauer beträgt 12 Wochen. Sollte sich in dieser Zeit keine deutliche Besserung einstellen, ist die Be­handlung mit Metrocreme zu beenden. Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer sollte nicht überschritten werden. Wenn jedoch ein eindeutiger Nutzen erkennbar ist, kann vom verordnenden Arzt je nach Schweregrad der Er­krankung eine Fortsetzung der Therapie für wei­te­re 3 bis 4 Monate in Erwägung gezogen werden. In klinischen Studien wurde eine topische Therapie mit Me­tro­ni­da­zol bei Rosazea bis zu 2 Jahre lang fortgeführt.

Eine unnötige und längere Anwendung von Metrocreme sollte vermieden werden.

Ältere Patienten
Die Dosierung muss bei älteren Patienten nicht angepasst werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Metrocreme bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Die Anwendung von Metrocreme bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Zur Anwendung auf der Haut.

Metrocreme dünn auf die betroffenen Hautstellen auftragen.
Die Haut sollte vor der Anwendung von Metrocreme mit ei­nem milden Mittel ge­rei­nigt werden. Die Patienten kön­nen nach dem Auftragen nicht komedogene und nicht adstringierende Kosmetika anwenden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Der Wirkstoff Me­tro­ni­da­zol ist ein Nitroimidazolabkömmling. Daher sollte bei Patienten mit schweren Le­berschäden, Störungen der Blutbildung sowie Er­krankungen des Zentral- oder peripheren Nervensystems vor der Be­handlung mit Metrocreme eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.

Jeder Kontakt von Metrocreme mit den Augen und Schleimhäuten ist zu vermeiden.

Während der Be­handlung mit Metrocreme sollte eine Sonnen- und UV-Lichtbestrahlung der betroffenen Haut vermieden werden. Da Me­tro­ni­da­zol bei UV-Exposition zu ei­nem inaktiven Metaboliten umgewandelt wird, nimmt die Wirk­samkeit signifikant ab. Phototoxische Nebenwirkungen hinge­gen wurden in klinischen Prüfungen nicht be­ob­ach­tet.

Beim Auftreten von lokalen Reizerscheinungen sollte Metrocreme weni­ger häufig an­ge­wendet oder abgesetzt werden. Nach dem Abklingen dieser Hautreaktionen kann auf Anweisung des Arztes ein erneuter Be­handlungsversuch erfolgen.

Die Evidenz lässt darauf schließen, dass Me­tro­ni­da­zol bei bestimmten Tierspezies kanzerogen ist. Bisher gibt es keine Evidenz für eine kanzerogene Wirkung beim Men­schen (siehe Abschnitt 5.3).

Hepatotoxizität in Patienten mit Cockayne-Syn­drom
Fälle mit schwerer Hepatoxizität/aku­tem Le­berversagen einschließlich Fälle mit töd­li­chem Ausgang und ei­nem sehr schnellen Einsetzen nach der Be­handlungseinleitung bei Patienten mit Cockayne-Syn­drom wurden bei Arzneimit­teln be­ob­ach­tet, die Me­tro­ni­da­zol für die systemische Anwendung enthalten. Obwohl die systemische Exposition nach topischer Anwendung voraussichtlich gering ist, ist bei der Be­handlung von Patienten mit Cockayne-Syn­drom mit Metrocreme Vorsicht geboten.

Ce­tyl­stea­ryl­al­ko­hol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.
Ben­zyl­al­ko­hol (E 1519) kann allergische Reaktionen und leichte lokale Rei­zun­gen hervorrufen.
Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Wechselwirkungen mit anderen topisch applizierten Präparaten sind nicht bekannt.

Da die systemische Verfügbarkeit von Me­tro­ni­da­zol nach topischer Ap­pli­kation gering ist, ist eine Wechselwirkung mit systemisch verabreichten Medikamenten unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nach oraler Gabe von Me­tro­ni­da­zol wurden Wechselwirkungen mit Di­sulfi­ram und mit Al­ko­hol (Antabus-Effekt) sowie War­farin und anderen Cumarin-verwandten Antikoagulanzien (Verlängerung der Pro­throm­bin­zeit) be­ob­ach­tet. Eine gleichzeitige Anwendung von Metrocreme mit Antikoagulanzien sollte daher vermieden werden.

Schwangerschaft
Die Sicherheit ei­ner Anwendung von Me­tro­ni­da­zol in der Schwangerschaft ist nicht aus­reichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.

Im Falle ei­ner uneingeschränkten Anwendung von Ni­tro­imida­zo­len durch die Mutter be­steht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko ei­ner Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht. In tierexperimentellen Studien zeigte Me­tro­ni­da­zol keine teratogenen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft sollte Metrocreme nur eingesetzt werden, wenn andere Therapiemöglichkeiten keinen Erfolg bringen.

Stillzeit
Nach oraler Gabe erreicht Me­tro­ni­da­zol in der Muttermilch Kon­zen­tra­tio­nen, die mit denen im mütterlichen Plasma vergleichbar sind. Obwohl die Blutspiegel bei kutaner Ap­pli­kation von Metrocreme signifikant nied­ri­ger sind als solche, die durch orale Einnahme von Me­tro­ni­da­zol erreicht werden, sollte bei stillenden Müttern eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Be­handlung mit Metrocreme abzubrechen ist. Dabei sollte die Wichtigkeit der Be­handlung für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten vor.

Nicht zutreffend.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden spontan gemeldet und sind innerhalb jeder Systemor­ganklasse in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit nach fol­gen­der Konvention angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: tro­ckene Haut, Ery­them, Pruritus, Hautbeschwerden (Brennen, Schmerzen an der Haut/Stechen), Hautreizung, Verschlechterung der Rosazea
Häufigkeit nicht bekannt: Kontaktdermatitis, Hautabschuppung, Schwellung des Gesichts

Er­krankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Hypästhesie, Par­äs­the­sie, Dys­geusie (me­tallischer Geschmack)
Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Gelegentlich: Übelkeit

Nach topischer Anwendung von Metrocreme kann sich im Bereich der Auftragsstelle eine Kontaktdermatitis entwickeln, die sich als Brennen, Prickeln und Rötung äußert.

Eine Kontaktallergie auf den Wirkstoff und die sonstigen Be­stand­tei­le kann sich in Form von Juckreiz, Rötung und Blasenbildung im gesamten Bereich und darüber hinaus (sog. Streureaktionen) entwickeln, der mit der Creme in Kontakt war.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei sachgemäßer Anwendung von Metrocreme ist keine Überdosierung möglich.

Es wurden keine toxischen Wirkungen nach oraler Gabe am Tier gefunden in Dosierungen, die mit der Einnahme des Inhaltes von 2 Tuben durch ein 12 kg schwe­res Kind bzw. von 12 Tuben durch einen Erwachsenen mit 72 kg Körpergewicht vergleichbar sind.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Chemotherapeutika zur topischen Anwendung, ATC-Code: D06BX01

Wirkmechanismus
Me­tro­ni­da­zol gehört zur Stoffgruppe der Ni­tro­imida­zo­le. In empfindlichen Protozoen und strikt anaerob wachsenden Bak­te­rien wird es re­du­ziert, wobei Acetamid und N-(2-Hy­dro­xyethyl)-oxamidsäure gebildet werden. Durch Interaktion mit der DNA kommt es zur Hemmung der Nukleinsäure-Synthese der betroffenen Mikroor­ganismen, was zum Absterben dieser Erreger führt. Es be­steht keine Parallelresistenz zu anderen antibakteriellen Wirk­stof­fen.

Bioverfügbarkeitsstudien an Patienten, die wegen Rosazea mit Metrocreme behandelt wurden, zeigten, dass die systemische Wirkstoffbelastung gering ist. Nach einmaliger topischer Anwendung von 7,5 mg Me­tro­ni­da­zol (ent­sprechend 1 g Metrocreme) im gesamtem Gesichtsbereich liegen die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen zwischen 14,8 - 54,4 ng/ml (mittlerer maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion 32,9 ng/ml). Die mittleren maximalen Kon­zen­tra­tio­nen ent­sprechen weni­ger als 0,5 % der mittleren maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion, die nach oraler Aufnahme von 250 mg Me­tro­ni­da­zol (c_max = 7 248 ng/ml, Bereich 4 270 – 13 970 ng/ml) gefunden wurde. Me­tro­ni­da­zol wird kaum an Serumprotein ge­bun­den und verteilt sich gut in alle Körper-Kompartimente. Die nied­rigste Kon­zen­tra­tion findet sich im Fettgewebe. Me­tro­ni­da­zol wird zum größten Teil über die Niere ausgeschieden, teils unverändert, teils nach metabolischer Oxidation und Konjugation.

Nach oraler Ap­pli­kation wird Me­tro­ni­da­zol rasch und nahezu vollständig resorbiert mit maximalen Serumspiegeln nach 1 bis 2 Stunden. Bei rektaler Ap­pli­kation stehen ca. 80 % der Substanz systemisch zur Verfügung, wobei das Maximum im Serum nach ca. 4 Stunden erreicht wird. Nach vaginaler Ap­pli­kation kön­nen nur ca. 20 % im Serum gefunden werden, wobei das Maximum hier noch später, nach 8 bis 24 Stunden, erreicht wird. Die Serumhalbwertszeit beträgt ca. 8 (6 bis 10) Stunden. Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metaboliten gebildet. Hauptmetaboliten sind der Hy­dro­xymetabolit (1-(2-Hy­dro­xyethyl)-2-hy­dro­xy­me­thyl-5-nitroimidazol) und der „saure" Metabolit (2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl-essigsäure).

Ca. 80 % der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte An­teil weni­ger als 10 % ausmacht. Geringe Men­gen (ca. 6 %) werden auch über die Le­ber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Le­berinsuffizienz ist mit ei­ner verzögerten Elimination zu rechnen. Die Halbwertszeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion bis auf 30 Stunden verlängert sein. Die Pro­te­inbindung liegt unter 20 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt et­wa 36 l.

Akute Toxizität
Die aku­te Toxizität ist an Mäusen bei zwei Ap­pli­kationsarten geprüft worden. Die LD₅₀-Werte betragen bei oraler Zufuhr 3 800 mg/kg Körpergewicht, bei intraperitonealer Zufuhr 3 950 mg/kg Körpergewicht. Die aku­te Toxizität ist danach sehr gering.

Akute Vergiftungen beim Men­schen sind nicht bekannt geworden. Der toxische Blutspiegel wird mit 200 µg/ml angegeben, das ist zehnfach höher als bei bestimmungsgemäßer oraler Therapie.

Am Ka­nin­chen ließen sich nach einmaliger kutaner Ap­pli­kation von Metrocreme auf normale und abradierte Haut unter Okklusivbedingungen über 24 Stunden keine hautreizenden Eigenschaften nachweisen.

Subaku­te Toxizität
Nach kutaner Ap­pli­kation von Metrogel am Ka­nin­chen über einen Zeitraum von 13 Wochen mit der bis zu 100‑fachen therapeutischen Humandosis (13 mg/kg KG/Tag) wurden keine toxischen Effekte nachgewiesen. Mit Metrocreme wurden keine wei­te­ren präklinischen Studien durchgeführt, da pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse beim Men­schen belegten, dass die Bioverfügbarkeit nach kutaner Ap­pli­kation für die Creme- und Gel-Formulierung vergleichbar ist.

Nach kutaner Ap­pli­kation von Metrogel (2 ml/kg KG/Tag auf 10 % der Körperoberfläche) und vergleichbaren Formulierungen an der Ratte über 4 Wochen fand man bei männlichen Tieren eine klinisch nicht relevante Abnahme wei­ßer Blutzellen. Weitere Laborwertänderungen wie leichte Abnahme der Ka­li­umwerte und leichte Zunahme der Na­tri­um­werte wurden ebenfalls als toxikologisch unbedeutend eingestuft. Makroskopisch und histologisch wurden keine präparatbezogenen Ver­än­de­run­gen nachgewiesen.

In chronischen Toxizitätsstudien konnten bei Gabe von Me­tro­ni­da­zol über 26 bis 80 Wochen bei Ratten keine Nebenwirkungen festgestellt werden. Erst bei Dosen von 300 bis 600 mg/kg Körpergewicht und Tag traten Tes­tisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden bei Gabe von 75 mg/kg Körpergewicht und Tag äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach ei­ner einjährigen Gabe von 45, 100 bzw. 225 mg/kg Körpergewicht und Tag eine dosis­ab­hängige Zunahme von Le­berzelldegenerationen.

Als nied­rigste toxische Dosis bei 8 Wochen langer kontinuierlicher, oraler Zufuhr bei Men­schen wurden 18 mg/kg/Tag angegeben. Insgesamt seltene Nebenwirkungen sind cholestatische Hepatose und periphere Neu­ropathien.

Mutagenität
Me­tro­ni­da­zol wirkt in Bak­te­rien nach Nitroreduktion mutagen. Methodisch valide Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung in Säugerzellen in vitro und in vivo. Untersuchungen an Lym­pho­zy­ten von Patienten, die mit Me­tro­ni­da­zol behandelt wurden, erbrachten keine relevanten Hinweise auf DNA-schädigende Wirkungen.

Kanzerogenität
Zu Me­tro­ni­da­zol liegen Hinweise auf tumorigene Wirkungen an Ratten und Mäusen vor. Erwähnenswert ist insbesondere die erhöhte Rate an Lungentumoren nach oraler Gabe an Mäusen. Ein Zusammenhang mit ei­nem genotoxischen Wirkmechanismus scheint nicht gegeben, da nach Gabe hoher Me­tro­ni­da­zoldosen in transgenen Mäusen in ver­schie­de­nen Organen inklusive der Lunge keine erhöhten Mutationsraten festgestellt wurden.

Nach intraperitonealer Gabe von Me­tro­ni­da­zol (15 µg/g Körpergewicht) über 4 Wochen an der haarlosen Maus wurde eine Zunahme von UV-induzierten Hauttumoren be­ob­ach­tet.

Die Aussagekraft dieser Befunde zur Kanzerogenität für die kutane Rosazea-Be­handlung mit Metrocreme beim Men­schen ist unklar, zumal es beim Men­schen nach jahrzehntelanger systemischer Me­tro­ni­da­zol-Anwendung keine Hinweise für ein erhöhtes Krebsrisiko gibt. Dennoch sollten die Patienten angewiesen werden, eine direkte Sonnenlichteinstrahlung auf die behandelten Hautareale möglichst zu vermeiden.

Reproduktionstoxizität
Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Ka­nin­chen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere em­bryotoxische Wirkungen ergeben.

Emulgierendes Wachs (Ce­tyl­stea­ryl­al­ko­hol (Ph.Eur.), Poly­sor­bat 60 (E 435))
Sor­bi­tol-Lö­sung 70 % (nicht kris­tal­li­sie­rend) (Ph.Eur.)
Gly­ce­rol
Iso­pro­pyl­pal­mi­tat
Ben­zyl­al­ko­hol (E 1519)
Milch­säu­re (20%ige Lö­sung) (zur pH-Werteinstellung)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

Im unversehrten Behältnis
5 g: 2 Jahre
15 g, 30 g und 50 g: 3 Jahre

Nach Anbruch des Behältnisses
3 Monate

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Tube fest verschlossen halten.

Versiegelte Alu­mi­ni­umtuben mit Schraubkappen aus Polypropylen

Packungsgrößen:
Tuben zu 5 g, 15 g, 30 g und 50 g Creme.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.