Ventavis® 10 Mikrogramm/ml / 20 Mikrogramm/ml

Be­handlung erwachsener Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie im funktionellen Schweregrad NYHA III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Symptomatik.

Die Anwendung von Ventavis sollte nur von ei­nem in der Be­handlung der pulmonalen Hypertonie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Dosierung pro Einzelinhalation
Die Be­handlung mit Ventavis ist mit ei­ner inhalierten Erstdosis von 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost als am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis einzuleiten. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost zu erhöhen und auf diesem Niveau zu halten. Im Falle ei­ner schlechten Verträglichkeit der 5-Mi­kro­gramm-Dosis, sollte die Dosis auf 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost re­du­ziert werden.

Tagesdosis
Pro Tag sollten 6 bis 9 Einzelinhalationsdosen an­ge­wendet werden, je nach individuellem Bedarf und Verträglichkeit.

Be­hand­lungs­dauer
Die Dauer der Be­handlung richtet sich nach dem klinischen Zustand und unterliegt der Entscheidung des Arztes. Sollte es unter dieser Be­handlung zu ei­ner Verschlechterung kommen, sollte eine intravenöse Prostacyclinbehandlung in Erwägung gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Elimination von Ilo­prost ist bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen herabgesetzt (siehe Abschnitt 5.2).

Um eine unerwünschte Akkumulation im Tagesverlauf zu vermeiden, ist bei diesen Patienten während der anfänglichen Dosistitration besonders vorsichtig vorzugehen. Zunächst sollten Dosen von 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost unter Anwendung von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml in ei­nem Intervall von 3 - 4 Stunden an­ge­wendet werden (ent­spricht ei­ner Anwendung von max. 6 Dosen pro Tag). Anschließend können die Dosierintervalle vorsichtig je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit verkürzt werden. Wenn eine Dosis von bis zu 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost angezeigt ist, sollten auch hier zunächst wieder Dosierintervalle von 3 - 4 Stunden gewählt werden, die später je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit verkürzt werden können. Eine Akkumulation von Ilo­prost nach mehrtägiger Be­handlung ist aufgrund der nächtlichen Anwendungspause nicht wahrscheinlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es be­steht keine Notwendigkeit zur Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance > 30 ml/min (Bestimmung des Serum-Krea­tinins nach der Formel von Cockroft und Gault). Patienten mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance von ≤ 30 ml/min wurden in den klinischen Prüfungen nicht untersucht. Daten mit intravenös verabreichtem Ilo­prost weisen darauf hin, dass die Ausscheidung bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz herabgesetzt ist. Daher gelten die glei­chen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit Le­berfunktionsstörung (siehe vorheriger Abschnitt).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ventavis bei Kindern im Alter von bis zu 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Art der Anwendung

Ventavis ist zur Inhalation der vernebelten Lösung bestimmt.

Es wird empfohlen, die Räumlichkeiten gut zu belüften, um eine versehentliche Exposition zu minimieren.

Die gebrauchsfertige Ventavis Lösung für einen Vernebler wird mit ei­nem geeigneten Inhalationsgerät (Vernebler) an­ge­wendet (siehe unten und Abschnitt 6.6).
Patienten, die auf einen Vernebler eingestellt sind, sollten nicht ohne ärztliche Überwachung zu ei­nem anderen Vernebler wechseln, da sich gezeigt hat, dass sich die physikalischen Eigenschaften des Aerosols unterschiedlicher Vernebler leicht unterscheiden und möglicherweise die Lösung schneller freigesetzt wird (siehe Abschnitt 5.2).

• Breelib

Breelib ist ein klei­nes, batteriebetriebenes, durch Atmen ak­ti­viertes System mit „Vibrating-mesh“-Tech­no­lo­gie.

Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml (1 ml Ampulle) und Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml Lösung für einen Vernebler

Am Mundstück des Breelib-Verneblers setzt Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml Lösung für einen Vernebler (1 ml Ampulle) 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost frei, und Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml Lösung für einen Vernebler setzt 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost frei.

Zu Beginn der Ventavis-Be­handlung oder beim Wechsel des Patienten auf ein anderes Gerät sollte die erste Inhalation mit der 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Inhalation von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml gut vertragen wird, ist die Dosierung zu erhöhen, indem Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml an­ge­wendet wird. Die Dosis ist beizubehalten. Im Falle ei­ner schlechten Verträglichkeit von Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml sollte die Dosis durch die Anwendung der 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dauer ei­ner Einzelinhalation mit dem Breelib-Vernebler beträgt ca. 3 Minuten, was die schnellere Freisetzungsrate von Breelib im Vergleich zu anderen Verneblern widerspiegelt.

Patienten, die mit der Be­handlung mit Ventavis beginnen oder von ei­nem anderen Gerät auf Breelib wechseln, müssen durch den behandelnden Arzt engmaschig überwacht werden, um sicher zu stellen, dass die Dosierung und Geschwindigkeit der Inhaltion gut vertragen werden.

Beim Gebrauch des Breelib-Verneblers ist die dem Gerät beiliegende Gebrauchsanleitung zu beachten.
Die Verneblerkammer ist erst unmit­telbar vor der Anwendung mit Ventavis zu füllen.

• I‑Neb AAD

Das I‑Neb-AAD-System ist ein tragbares Handverneblersystem mit „Vibrating-mesh“-Tech­no­lo­gie. Bei diesem System werden Tröpfchen durch Ultraschall-Technik erzeugt, wobei die Lösung durch ein Maschengeflecht gedrückt wird. Der I‑Neb-AAD-Vernebler hat sich als geeignet für die Gabe von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml (1 ml Ampulle) und 20 Mi­kro­gramm/ml Lösung für einen Vernebler erwiesen. Die mittlere Tröpfchengröße (MMAD) des Aerosols, ge­mes­sen an ei­nem I‑Neb-Verneblungssystem ausgestattet mit ei­nem Power Level 10 Chip, war zwischen Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml (goldener Programmchip) und Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml (lilafarbener Programmchip) gleich (z. B.: ca. 2 Mikrometer). Bei Anwendung von Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml ist die Freisetzung jedoch schneller.

Die abgegebene Dosis des I‑Neb-AAD-Systems wird gemeinsam durch die Verneblerkammer und einen Programmchip gesteuert. Jede Verneblerkammer ist farbkodiert und verfügt über einen ent­sprechenden farbkodierten Programmchip.

Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml Lösung für einen Vernebler (1 ml Ampulle)

Zu Beginn der Ventavis-Be­handlung mit dem I-Neb-System ist eine inhalierte Erstdosis von 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost (am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis) mit der 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml anzuwenden. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost zu erhöhen, indem die 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml an­ge­wendet und die Dosis beibehalten wird. Im Falle ei­ner schlechten Verträglichkeit der 5‑Mi­kro­gramm-Dosis, sollte die Dosis auf 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost re­du­ziert werden.

Dieser Vernebler überwacht das Atemmuster, um die Aerosolimpulszeit zu ermit­teln, die für eine Abgabe der vorein­ge­stel­lten Dosis von 2,5 oder 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost erforderlich ist.
Für die 2,5‑Mi­kro­gramm-Dosis von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml wird die Verneblerkammer mit dem ro­ten Verschluss zusammen mit dem ro­ten Programmchip verwendet.
Für die 5‑Mi­kro­gramm-Dosis von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml wird die Verneblerkammer mit dem lilafarbenen Verschluss zusammen mit dem lilafarbenen Programmchip verwendet.

Für jede Einzelinhalation mit dem I‑Neb-AAD muss der Inhalt ei­ner 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml, die mit zwei farbigen Ringen (weiß ‑ gelb) gekennzeichnet ist, erst unmit­telbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden.

Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml Lösung für einen Vernebler

Ausschließlich für Patienten, die mit ei­ner Erhaltungsdosis von 5 Mi­kro­gramm behandelt werden und bei denen es unter Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml wiederholt zu verlängerten Inhalationszeiten kam, was zu ei­ner unvollständigen Inhalation führen könnte, darf ein Wechsel zu Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml in Betracht gezogen werden.

Bei ei­nem Wechsel von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml zu Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml ist eine engmaschige Überwachung durch den behandelnden Arzt erforderlich, um die aku­te Verträglichkeit in Bezug auf die schnellere Freisetzungsrate von Ilo­prost bei doppelter Kon­zen­tra­tion zu kontrollieren.
Dieser Vernebler überwacht das Atemmuster, um die Aerosolimpulszeit zu ermit­teln, die für eine Abgabe der vorein­ge­stel­lten Dosis von 5 Mi­kro­gramm erforderlich ist.
Für die 5‑Mi­kro­gramm-Dosis von Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml wird die Verneblerkammer mit dem goldenen Verschluss zusammen mit dem goldenen Programmchip verwendet.
Für jede Einzelinhalation mit dem I‑Neb-AAD muss der Inhalt ei­ner 1 ml Ampulle Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml, die mit zwei farbigen Ringen (gelb ‑ rot) gekennzeichnet ist, erst unmit­telbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden.

• Venta‑Neb

Venta-Neb, ein tragbarer, batteriebetriebener Ultraschall-Vernebler, hat sich als geeignet für die Gabe von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml Lösung für einen Vernebler (Ampulle mit 2 ml Lösung) erwiesen. Die ge­mes­sene MMAD der Aerosol-Tröpfchen betrug 2,6 Mikrometer.

Zu Beginn der Ventavis Be­handlung mit dem Venta-Neb ist eine inhalierte Erstdosis von 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost (am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis) mit der Ampulle mit 2 ml Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml anzuwenden. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost zu erhöhen, indem die Ampulle mit 2 ml Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml an­ge­wendet und die Dosis beibehalten wird. Im Falle ei­ner schlechten Verträglichkeit der 5‑Mi­kro­gramm-Dosis, sollte die Dosis auf 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost re­du­ziert werden.

Für jede Einzelinhalation mit dem Venta‑Neb muss der Inhalt ei­ner Ampulle mit 2 ml Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml, die mit zwei farbigen Ringen (weiß ‑  pink) gekennzeichnet ist, erst unmit­telbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden.

Es können zwei Programme verwendet werden:
P1 Programm 1: 5 Mi­kro­gramm Wirkstoff am Mundstück, 25 Inhalationszyklen.
P2 Programm 2: 2,5 Mi­kro­gramm Wirkstoff am Mundstück, 10 Inhalationszyklen.
Die Auswahl des vorein­ge­stel­lten Programms wird vom Arzt vorgenommen.

Venta-Neb fordert den Patienten durch ein optisches und ein akustisches Signal zum Einatmen auf. Nach Freisetzung der vorein­ge­stel­lten Dosis wird eine wei­te­re Wirk­stoff­frei­set­zung unterbunden.
Um die für die Anwendung von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml Lösung für einen Vernebler optimale Tröpfchengröße zu erhalten, muss die grüne Ablenkplatte verwendet werden. Einzelheiten hierzu sind in der Gebrauchsanleitung des Venta-Neb Verneblers zu finden.

Andere Verneblersysteme

Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von inhaliertem Ilo­prost bei Anwendung mit anderen Verneblersystemen, die eine andere Vernebelungscharakteristik von Ilo­prost-Lösung zeigen, wurde bislang nicht untersucht.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Situationen, in denen die Wirkung von Ventavis auf die Thrombozyten das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen kann (z. B. floride Ulkuskrankheit, Trauma, in­tra­kra­ni­el­le Blutungen).

• Schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina pectoris.

• Myo­kard­infarkt innerhalb der letzten sechs Monate.

• Dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle steht.

• Schwere Arrhythmien.

• Zerebrovaskuläre Er­eignisse (z. B. transiente ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten 3 Monate.

• Pulmonale Hypertonie aufgrund ei­ner pulmonalen veno‑okklusiven Er­krankung.

• Angeborene oder erworbene Klappendefekte mit klinisch relevanten myokardialen Funk­tions­störungen, die nicht mit ei­ner pulmonalen Hypertonie assoziiert sind.

Die Anwendung von Ventavis wird nicht empfohlen bei Patienten mit instabiler pulmonaler Hypertonie und mit fortgeschrittener Rechtsherzinsuffizienz. Im Fall klinischer Verschlechterung oder Zunahme der Rechtsherzinsuffizienz sollte der Wechsel zu anderen Arzneimit­teln in Erwägung gezogen werden.

Hypotonie

Der Blutdruck ist während der Einleitung der Ventavis-Therapie zu überwachen. Bei Patienten mit nied­rigem systemischen Blutdruck und bei Patienten mit posturaler Hypotonie oder bei Patienten, die Arzneimit­tel anwenden, die bekanntermaßen den Blutdruck senken, ist dafür zu sorgen, dass eine wei­te­re Blutdrucksenkung vermieden wird. Bei Patienten mit ei­nem systolischen Blutdruck unter 85 mmHg ist von der Einleitung ei­ner Be­handlung mit Ventavis abzusehen.
Der Arzt sollte aufmerksam auf Begleiterkrankungen oder gleichzeitig verabreichte Arzneimit­tel achten, die das Risiko ei­ner Hypotonie und von Synkopen steigern könnten (siehe Abschnitt 4.5).

Synkope

Die pulmonal-vasodilatatorische Wirkung von inhaliertem Ilo­prost ist von kurzer Dauer (im Bereich von 1 bis 2 Stunden).
Eine Synkope ist ein häufiges Symptom der Er­krankung selbst und kann auch unter der Therapie auftreten. Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der pulmonalen Hypertonie Synkopen auftreten, sollten jede außergewöhnliche Belastung, z. B. durch körperliche Anstrengung, vermeiden. Vor ei­ner körperlichen Anstrengung könnte es nützlich sein zu inhalieren. Das verstärkte Auftreten von Synkopen kann therapeutische Lücken, unzureichende Wirk­samkeit und/oder eine Verschlechterung der Krankheit widerspiegeln. Die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung und/oder Therapieänderung ist in diesen Fällen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Atem­wegs­er­krankungen

Die Inhalation von Ventavis kann möglicherweise Bronchospasmen verursachen, insbesondere bei Patienten mit bronchialer Hyperaktivität (siehe Abschnitt 4.8). Zudem ist der Nutzen von Ventavis bei Patienten mit gleichzeitiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und schwerem Asthma bislang nicht belegt. Patienten mit gleichzeitigen aku­ten pulmonalen Infektionen, COPD und schwerem Asthma sollten sorgfältig überwacht werden.

Pulmonal veno‑okklusive Er­krankung

Pulmonale Vasodilatatoren kön­nen den kardiovaskulären Zustand von Patienten mit pulmonal veno‑okklusiver Er­krankung signifikant verschlechtern. Sollten Anzeichen ei­nes Lungenödems auftreten, ist an die Möglichkeit ei­ner assoziierten pulmonal veno‑okklusiven Er­krankung zu denken und die Be­handlung mit Ventavis abzubrechen.

Unterbrechung der Therapie

Für den Fall ei­ner Unterbrechung der Therapie mit Ventavis kann das Risiko ei­nes Rebound-Effektes formal nicht ausgeschlossen werden. Bei Beendigung der inhalativen Be­handlung mit Ilo­prost sollte der Patient sorgfältig überwacht und eine Alterna­tivbehandlung bei kritisch kranken Patienten in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion

Daten zur intravenösen Gabe von Ilo­prost zufolge ist bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung und bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz die Elimination von Ilo­prost re­du­ziert (siehe Abschnitt 5.2). Eine behutsame anfängliche Dosistitration mit Dosierintervallen von 3 - 4 Stunden wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Blutzuckerspiegel

Eine längere orale Be­handlung mit Ilo­prost-Clathrat bis zu ei­nem Jahr war bei Hunden mit geringfügig erhöhten Nüchternblutzuckerspiegeln assoziiert. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass dies bei längerer Ventavis-Therapie beim Men­schen ebenfalls der Fall ist.

Unbeabsichtigte Exposition mit Ventavis

Zur Minimierung ei­ner versehentlichen Exposition wird die Anwendung von Ventavis mit atemzuggetriggerten Verneblersystemen (z. B. Breelib oder I-Neb) empfohlen. Die Räumlichkeiten sollten gut belüftet werden.
Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder und Schwangere sollten nicht in der Raumluft befindlichem Ventavis ausgesetzt sein.

Haut- und Augenkontakt, orale Einnahme

Ventavis-Lö­sung für einen Vernebler sollte nicht mit der Haut und den Augen in Kontakt kommen. Auch eine orale Aufnahme von Ventavis-Lö­sung sollte vermieden werden. Während der Anwendung muss eine Gesichtsmaske vermieden und nur ein Mundstück verwendet werden.

Ventavis enthält Al­ko­hol

Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml enthält 0,81 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro ml, ent­sprechend 0,081 % (w/v). Die Men­ge von 0,81 mg Al­ko­hol in 1 ml dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder Wein.

Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml enthält 1,62 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro ml, ent­sprechend 0,162 % (w/v). Die Men­ge von 1,62 mg Al­ko­hol in 1 ml dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder Wein.

Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Wechsel auf den Breelib-Vernebler

Es liegen nur begrenzte Daten mit der Anwendung des Breelib-Verneblers vor. Bei Patienten, die von ei­nem anderen Verneblertyp auf den Breelib-Vernebler wechseln, sollte die erste Inhalation unter engmaschiger ärztlicher Überwachung und mit Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml (1 ml Ampulle) erfolgen, wobei 2,5 Mi­kro­gramm Ilo­prost am Mundstück des Verneblers freigesetzt werden, um sicherzustellen, dass die schnellere Inhalation, die der Breelib ermöglicht, gut vertragen wird. Eine erste Dosierung mit 2,5 Mi­kro­gramm sollte auch vorgenommen werden, wenn Patienten bereits eine Erhaltungsdosis von 5 Mi­kro­gramm mit ei­nem anderen Verneblertyp erhalten haben (siehe Abschnitt 4.2).

Ilo­prost kann die Wirkung von Vasodilatatoren und Antihypertonika verstärken und damit das Risiko ei­ner Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ventavis und anderen Antihypertonika oder Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten; Dosis­an­pas­sun­gen könnten erforderlich werden.

Da Ilo­prost die Thrombozytenfunktion hemmt, kann seine Anwendung zusammen mit den folgenden Sub­stan­zen die Ilo­prost-vermit­telte Thrombozytenhemmung verstärken und dadurch das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen:

• Antikoagulanzien wie

  • He­pa­rin,

  • orale Antikoagulanzien (entweder vom Cumarin-Typ oder direkt wirkende),

• oder sonstigen In­hi­bi­toren der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion wie

  • Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re,

  • nicht-steroidale Antiphlogistika,

  • nicht-selektive Phosphodiesterase-Hem­mer wie Pen­to­xi­fyl­lin,

  • selektive Phosphodiesterase‑3(PDE3)-Hem­mer wie Ci­los­ta­zol oder Ana­gre­lid,

  • Ti­clo­pi­din,

  • Clo­pi­do­grel,

  • Glykoprotein‑IIb/IIIa-Antagonisten wie

    • Ab­ci­xi­mab,

    • Ep­ti­fi­ba­tid,

    • Ti­ro­fi­ban,

  • Defibrotid.

Bei Patienten, die Antikoagulanzien oder andere Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer anwenden, wird eine sorgfältige Überwachung gemäß der allgemeinen me­di­zi­ni­schen Praxis empfohlen.

Die intravenöse Infusion von Ilo­prost hat beim Men­schen weder eine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften mehr­facher oraler Dosen von Di­go­xin noch auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von gleichzeitig an­ge­wendetem Ge­we­beplasminogenaktivator (t‑PA).
Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, zeigten in-vitro-Studien zum Hemmpotenzial von Ilo­prost auf die Wirkung von Cytochrom P450‑En­zy­men, dass keine relevante Hemmung der Wirkstoffmetabolisierung über diese En­zy­me durch Ilo­prost zu erwarten ist.

Gebährfä­hi­ge Frauen

Gebährfä­hi­ge Frauen sollen während der Be­handlung mit Ventavis wirksame Verhütungsmethoden einsetzen.

Schwangerschaft

Frauen mit pulmonaler Hypertonie (PH) sollen eine Schwangerschaft vermeiden, da sie zu ei­ner le­bens­be­droh­li­ch­en Verschlechterung der Er­krankung führen kann.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionseffekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ilo­prost bei Schwangeren vor. Im Falle ei­ner Schangerschaft und in Anbetracht des po­ten­ziellen Nutzens für die Mutter kann die Anwendung von Ventavis während der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung, bei solchen Frauen in Betracht gezogen werden, die sich trotz der bekannten Risiken ei­ner pulmonalen Hypertonie während der Schwangerschaft für die Fortsetzung ihrer Schwangerschaft entschieden haben.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ilo­prost/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurde Ilo­prost in sehr geringen Men­gen in der Milch nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3.). Ein po­ten­zie­lles Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden; daher ist auf das Stillen während der Be­handlung mit Ventavis vorzugsweise zu verzichten.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben keine schädigende Wirkung von Ilo­prost auf die Fertilität gezeigt.

Bei Patienten mit Symptomen ei­ner Hypotonie, wie z. B. Schwindel, hat Ventavis einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zu Beginn der Therapie sollte jegliche Wirkung auf den einzelnen Patienten sorgfältig ermit­telt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Neben lokalen Wirkungen, die auf die inhalative Anwendung von Ilo­prost zurückzuführen sind, wie z. B. Husten, hängen Nebenwirkungen von Ilo­prost mit den pharmakologischen Eigenschaften von Prostacyclinen zusammen.

Die in klinischen Studien am häufigsten (≥ 20 %) be­ob­ach­teten Nebenwirkungen schließen Vasodilatation (einschließlich Hypotonie), Kopf­schmerzen und Husten ein. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Hypotonie, Blu­tungs­er­eig­nis­se und Bronchospasmen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die nachstehenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf zusammengefassten Daten aus klinischen Studien der Phase II und III, in denen 131 Patienten das Arzneimit­tel an­ge­wendet hatten, sowie auf Daten, die nach der Markteinführung gewonnen wurden. Die Häufigkeitskategorien, in denen das Auftreten von Nebenwirkungen beschrieben wird, sind fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100, < 1/10). Nebenwirkungen, die lediglich im Rahmen des fortlaufenden Sicherheitsmonitorings nach der Markteinführung gemeldet wurden und deren Häufigkeit anhand von klinischen Studien nicht abzuschätzen war, sind mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Von le­bens­be­droh­li­ch­en und/oder fatal verlaufenden Fällen wurde berichtet.
^§ Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen”

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Wie zu erwarten traten Blu­tungs­er­eig­nis­se (hauptsächlich Epistaxis und Hämoptysis) in dieser Patientenpopulation mit ei­nem hohen An­teil an antikoagulierten Patienten sehr häufig auf. Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei Patienten, die zusätzlich mit po­ten­ziellen Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder Antikoagulanzien behandelt werden, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Fatal verlaufende Fälle schlossen ze­re­brale und in­tra­kra­ni­el­le Blutungen ein.

Synkopen sind ein häufiges Symptom der Er­krankung selbst, können aber auch unter der Therapie auftreten. Das ver­mehrte Auftreten von Synkopen kann mit ei­ner Verschlechterung der Er­krankung oder mit ei­ner unzureichenden Wirkung des Präparates zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurden periphere Ödeme bei 12,2 % der Patienten unter Ilo­prost und bei 16,2 % der Patienten unter Placebo berichtet. Das periphere Ödem ist ein sehr häufig vorkommendes Symptom der Er­krankung selbst, aber es kann auch unter der Therapie auftreten. Das Auftreten ei­nes peripheren Ödems kann mit der Verschlechterung der Er­krankung oder ei­ner unzureichenden Wirk­samkeit des Produktes zusammenhängen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Symptome

Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Symptome bei Überdosierungen sind haupt­säch­lich Folge der vasodilatatorischen Wirkung von Ilo­prost. Häufig be­ob­ach­tete Symptome ei­ner Überdosierung sind Schwindel, Kopf­schmerzen, Gesichtrötung, Übelkeit, Schmerzen im Kie­fer oder Rü­cken­schmerzen. Hypotonie, ein Anstieg des Blutdrucks, Bradykardie oder Tachykardie, Erbrechen, Diarrhoe und Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten sind ebenfalls möglich.

Management

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei Überdosierungserscheinungen wird empfohlen, die Inhalation abzubrechen, den Patienten zu beobachten und symptomatische Maßnahmen zu ergreifen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer exklusive He­pa­rin, ATC-Code: B01AC11

Ilo­prost, der Wirkstoff in Ventavis, ist ein syn­the­ti­sches Prostacyclin-Analogon. Folgende pharmakologische Wirkungen wurden in-vitro be­ob­ach­tet:

• Hemmung der Aggregation, Adhäsion und Freisetzungsreaktion von Thrombozyten

• Dilatation von Arteriolen und Venolen

• Erhöhung der Kapillardichte und Reduktion ei­ner erhöhten Gefäßpermeabilität durch Mediatoren wie Se­ro­to­nin oder Hist­amin in der Mikrozirkulation

• Stimulation des endogenen fibrinolytischen Potenzials

Die pharmakologischen Wirkungen nach der Inhalation von Ventavis sind:

Direkte Vasodilatation der ar­te­ri­ellen pulmonalen Strombahn mit an­schlie­ßen­der signifikanter Verbesserung von pulmonalar­te­ri­ellem Druck, pulmonalvaskulärem Widerstand und Herzzeitvolumen sowie gemischtvenöser Sauer­stoffsättigung.

In ei­ner kleinen, ran­do­mi­sier­ten, 12 Wochen dauernden, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (STEP-Studie) konnte gezeigt werden, dass 34 Patienten, die 125 mg Bo­sen­tan zweimal täglich über mindestens 16 Wochen erhalten hatten und die vor Beginn der Studie in ei­nem stabilen hämodynamischen Zustand waren, die zusätzliche Gabe von inhaliertem Ilo­prost in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 10 Mi­kro­gramm/ml (bis zu 5 Mi­kro­gramm 6- bis 9-mal am Tag während der Stunden des Wach­seins) gut vertrugen. Die durchschnittliche täglich inhalierte Dosis betrug 27 Mi­kro­gramm und die durchschnittliche Anzahl an Inhalationen pro Tag 5,6. Die aku­ten Nebenwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig Bo­sen­tan und Ilo­prost erhielten, stimmten mit denen überein, die durch umfassendere Er­fahrungen aus der Phase-III-Studie an mit Ilo­prost allein behandelten Patienten berichtet wurden. Über die Wirk­samkeit der Kombinationstherapie konnte keine verlässliche Aussage gemacht werden, da die Stichprobe begrenzt und die Studie von kurzer Dauer war.

Es sind keine Daten aus klinischen Prüfungen verfügbar, in denen intraindividuell die aku­te hämodynamische Reaktion nach intravenöser Anwendung direkt mit der nach inhalativer Aufnahme von Ilo­prost verglichen wurde. Die be­ob­ach­teten hämodynamischen Reaktionen deuten auf einen sofortigen Wirkeintritt mit bevorzugter Wirkung der inhalativen Be­handlung auf die pulmonalen Gefäße hin. Die pulmonal-vasodilatatorische Wirkung jeder Einzelinhalation lässt innerhalb von ein bis zwei Stunden nach.

Jedoch wird dem prädiktiven Wert dieser Daten zur aku­ten Hämodynamik nur begrenzte Aussagekraft zugeschrieben, da die aku­te Reaktion nicht in allen Fällen mit dem Langzeitnutzen der Be­handlung mit inhaliertem Ilo­prost korreliert.

Wirk­samkeit bei Erwachsenen mit pulmonaler Hypertonie

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multizentrische, placebo-kontrollierte Phase III Studie (Studie RRA 02997) wurde bei 203 erwachsenen Patienten mit stabiler pulmonaler Hypertonie durchgeführt (inhaliertes Ilo­prost in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 10 Mi­kro­gramm/ml: n = 101; Placebo: n = 102). Inhaliertes Ilo­prost (oder Placebo) wurde zusätzlich zu der aktuellen Be­handlung des Patienten gegeben, welche die Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. B. Cal­cium­an­ta­go­nist­en), Diuretika, Sauer­stofftherapie und Di­gi­ta­lis einschließen konnte, jedoch nicht PGI2 (Prostacyclin oder seine Ana­lo­ga). Von den Patienten hatten 108 eine primäre pulmonale Hypertonie, 95 eine sekundäre pulmonale Hypertonie von denen 56 auf eine chronisch thromboembolische Er­krankung zurückzuführen waren, 34 auf Bindegewebserkrankungen beruhten (einschließlich CREST und Sklerodermie) und 4 mit der Einnahme von Appetitzüglern assoziiert waren. Die Ausgangswerte des 6-Minuten-Gehstrecken-Tests spiegelten eine mit­tel­schwe­re Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit wider: In der Ilo­prost-Grup­pe war der Mittelwert 332 Meter (Median: 340 Meter) und in der Placebo-Grup­pe war der Mittelwert 315 Meter (Median: 321 Meter). Die mediane täglich inhalierte Dosis betrug in der Ilo­prost-Grup­pe 30 Mi­kro­gramm (12,5 bis 45 Mi­kro­gramm/Tag). In dieser Studie war der primäre klinische Endpunkt definiert als ein kombinierter Endpunkt, be­ste­hend aus der Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecken-Test) nach 12 Wochen um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert und der Verbesserung von mindestens ei­nem NYHA-Stadium nach 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert und keine Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie oder Tod innerhalb der ersten 12 Wochen. Bei Ilo­prost betrug die Ansprechrate 16,8 % (17/101) und in der Placebo-Grup­pe 4,9 % (5/102) (p = 0,007).

Nach 12 Wochen Be­handlung betrug die mittlere Verbesserung der Gehstrecke bestimmt im 6‑Minuten-Gehstrecken-Test im Vergleich zum Ausgangswert in der Ilo­prost-Grup­pe 22 Meter (‑3,3 Meter in der Placebo-Grup­pe, ohne Bereinigung der Daten für Tod oder fehlende Werte).

In der Ilo­prost-Grup­pe verbesserte sich das NYHA-Stadium bei 26 % der Patienten (Placebo: 15 %) (p = 0,032), blieb bei 67,7 % der Patienten unverändert (Placebo: 76 %) und verschlechterte sich bei 6,3 % der Patienten (Placebo: 9 %). Invasive hämodynamische Parameter wurden zu Beginn und nach 12 Wochen der Be­handlung ermit­telt.

Die Analyse der Subgruppe der Patienten mit sekundärer pulmonaler Hypertonie zeigte beim 6‑Minuten-Gehstrecken-Test keinen Be­handlungseffekt im Sinne ei­nes statistisch signifikanten Unterschiedes der Gehstreckenveränderung zwischen der Ilo­prost-Grup­pe und der Placebo-Grup­pe.
In der Subgruppe der 49 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, die eine 12-wöchige Be­handlung mit inhaliertem Ilo­prost erhielten (46 Patienten in der Placebogruppe), wurde eine mittlere Verbesserung von 44,7 Metern bei ei­nem mittleren Ausgangswert von 329 Metern beim 6‑Minuten-Gehstrecken-Test be­ob­ach­tet im Vergleich zu ei­ner Verschlechterung von –7,4 Metern bei ei­nem mittleren Ausgangswert von 324 Metern in der Placebo-Grup­pe (ohne Bereinigung der Daten für Tod oder fehlende Werte).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern mit pulmonaler Hypertonie wurden keine Studien mit Ventavis durchgeführt.

Resorption

Bei inhalativer Anwendung von Ilo­prost in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 10 Mi­kro­gramm/ml bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie oder gesunden Probanden (Ilo­prost-Dosis am Mundstück: 5 Mi­kro­gramm: Inhalationsdauer zwischen 4,6 und 10,6 Minuten), wurden mittlere maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von et­wa 100 bis 200 Pikogramm/ml am Ende der Inhalation be­ob­ach­tet. Diese Kon­zen­tra­tio­nen sinken mit Halbwertszeiten zwischen ca. 5 und 25 Minuten wieder ab. Innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Ende der Inhalation lässt sich Ilo­prost im zen­tra­len Kompartiment nicht mehr nachweisen (Grenze der quantitativen Bestimmbarkeit: 25 Pikogramm/ml).

Verteilung

Zur Verteilung von Ilo­prost nach Inhalation wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Nach intravenöser Infusion bei gesunden Probanden lag das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-state bei 0,6 bis 0,8 l/kg. Die Gesamtplasmaproteinbindung von Ilo­prost ist im Bereich von 30 bis 3.000 Pikogramm/ml kon­zentrationsunabhängig und beträgt ca. 60 %, von denen 75 % an Al­bu­min ge­bun­den sind.

Biotransformation

Zur Biotransformation von Ilo­prost nach Inhalation von Ventavis wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Nach intravenöser Gabe wird Ilo­prost vollständig über die ß-Oxidation der Car­boxyl-Seitenkette metabolisiert. Es wird keine unveränderte Substanz ausgeschieden. Der Hauptmetabolit ist Tetranoriloprost, das im Urin in freier und konjugierter Form nachweisbar ist. Tetranoriloprost ist pharmakologisch inaktiv, wie in tierexperimentellen Untersuchungen gezeigt wurde. Ergebnisse von in-vitro-Studien zeigen, dass die CYP‑450-abhängige Metabolisierung eine untergeordnete Rolle in der Biotransformation von Ilo­prost spielt. In-vitro-Untersuchungen lassen vermuten, dass die Metabolisierung von Ilo­prost in den Lungen nach intravenöser Gabe oder Inhalation ähnlich ist.

Elimination

Zur Elimination von Ilo­prost nach Inhalation wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Bei Probanden mit normaler Nieren- und Le­berfunktion verläuft der Abbau von Ilo­prost nach intravenöser Infusion in den meisten Fällen zweiphasig mit mittleren Halbwertszeiten von 3 bis 5 Minuten und 15 bis 30 Minuten. Die Gesamt-Clearance von Ilo­prost beträgt 20 ml/kg/min, was auf einen extrahepatischen Beitrag zur Metabolisierung von Ilo­prost hindeutet.

Eine Untersuchung zur Massenbilanz wurde anhand von ³H-Ilo­prost bei gesunden Probanden durchgeführt. Nach intravenöser Infusion betrug die Wiederfindungsrate der Gesamtradioaktivität 81 % und die ent­sprechenden Wiederfindungsraten im Urin und Stuhl 68 % und 12 %. Die Metaboliten werden aus Plasma und Urin in 2 Phasen eliminiert, wobei Halbwertszeiten von ca. 2 und 5 Stunden (Plasma) bzw. 2 und 18 Stunden (Urin) berechnet wurden.

Pharmakokinetik nach Anwendung von un­ter­schied­lichen Verneblern

Breelib Vernebler:
Die Pharmakokinetik von Ilo­prost wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten Crossover-Studie mit 27 Patienten, die stabil auf Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml inhaliert mit dem I-Neb eingestellt waren, nach der Inhalation ei­ner Einzeldosis von 2,5 oder 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost unter Anwendung des Breelib- oder des I-Neb-AAD-Verneblers untersucht. Nach der Inhalation dieser Dosen mit dem Breelib-Vernebler nahmen die maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) und systemischen Expositionen (AUC (0–t_last)) dosisproportional zu.
Die C_max und AUC (0–t_last) nach Inhalation von 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost, die als Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml unter Anwendung von Breelib-Verneblers gegeben wurden, waren 77% bzw. 42% höher im Vergleich zur Inhalation derselben Dosis unter Anwendung von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml und dem I‑Neb-AAD-System. Nach Inhalation von Ilo­prost mit dem Breelib lagen die C_max und AUC (0–t_last) jedoch noch im Bereich der Werte, die mit Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml mit anderen Verneblern in ver­schie­de­nen Studien festgestellt wurden.

I-Neb AAD Vernebler:
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Crossover‑Studie mit 19 gesunden, männlichen Erwachsenen wurde die Pharmakokinetik nach ei­ner Inhalation ei­ner Einzeldosis von Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml bzw. Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml (Dosis von 5 Mi­kro­gramm Ilo­prost am Mundstück) unter den spezifischen Studienbedingungen der verlängerten Inhalationszeit untersucht. Nach der Inhalation von Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml wurden vergleichbare Werte für die systemischen Expositionen (AUC (0‑t_last)) und um ungefähr 30% hö­he­re maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen (C_max) als bei Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml festgestellt, was mit der be­ob­ach­teten kür­ze­ren Inhalationszeit bei Anwendung von Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml im Einklang stand.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
In ei­ner Untersuchung mit intravenöser Infusion von Ilo­prost konnte gezeigt werden, dass Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen, die intermittierend dialysiert wurden, eine signifikant geringere Clearance (mittlere CL = 5 ± 2 ml/min/kg) aufwiesen als Patienten mit Niereninsuffizienz, die keine intermittierende Dialyse erhielten (mittlere CL = 18 ± 2 ml/min/kg).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Da Ilo­prost überwiegend in der Le­ber metabolisiert wird, werden die Plasmaspiegel des Wirk­stoffs durch Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktion beeinflusst. In ei­ner Untersuchung zur intravenösen Anwendung wurden Ergebnisse von 8 Patienten mit Le­berzirrhose gewonnen. Die mittlere Clearance von Ilo­prost wird auf 10 ml/min/kg geschätzt.

Geschlecht
Das Geschlecht ist nicht von klinischer Relevanz für die Pharmakokinetik von Ilo­prost.

Altere Patienten
Bei älteren Patienten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Systemische Toxizität

In Untersuchungen am Tier zur aku­ten Toxizität führten einmalige intravenöse und orale Ver­ab­rei­chungen von Ilo­prost zu schweren Intoxikationserscheinungen oder Tod (intravenös) in Dosen, die et­wa zwei Größenordnung über der intravenösen therapeutischen Dosis lagen. Angesichts des hohen pharmakologischen Potenzials von Ilo­prost und der absoluten Dosen, die für therapeutische Zwecke erforderlich sind, deuten die Ergebnisse, die in Untersuchungen zur aku­ten Toxizität gewonnen wurden, nicht auf ein Risiko aku­ter unerwünschter Wirkungen beim Men­schen hin. Wie für ein Prostacyclin-Analogon zu erwarten, rief Ilo­prost hämodynamische Wirkungen (Vasodilatation, Hautrötung, Hypotonie, Hemmung der Thrombozytenfunktion, Atemnot) und allgemeine Zeichen ei­ner Intoxikation wie Apathie, Gang­stö­run­gen und Haltungsveränderungen hervor.

Intravenöse/subkutane Dauerinfusionen von Ilo­prost bis zu 26 Wochen bei Nagern und Nicht-Nagern in Wirkstärken, die die therapeutische systemische Exposition beim Men­schen um das 14fache und 47fache überschritten (basierend auf den Plasmaspiegeln), verursachten keine Organtoxizität. Es wurden lediglich zu erwartende pharmakologische Wirkungen wie Hypotonie, Hautrötung, Dyspnoe, gesteigerte in­tes­ti­nale Motilität be­ob­ach­tet.

In ei­ner Studie zur chronischen Inhalation bei Ratten über 26 Wochen wurde die maximal erreichbare Dosis von 48,7 Mi­kro­gramm/kg/Tag als Wert definiert, bei dem keine schädlichen Wirkungen zu beobachten sind (NOAEL = “no observed adverse effect level”). Die systemischen Expositionen waren um mehr als das 10‑Fache höher als die ent­sprechenden therapeutischen Expositionen beim Men­schen (C_max, kumulative AUC).

Genotoxisches Potenzial, Kanzerogenität

In-vitro- (Bak­te­rien, Säugetierzellen, hu­mane Lym­pho­zy­ten) und in-vivo-Studien (Mikronukleus-Test) zur Beurteilung der Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf mutagenes Potenzial.
In Untersuchungen zur Kanzerogenität bei Ratten und Mäusen war für Ilo­prost kein kanzerogenes Potenzial zu beobachten.

Reproduktionstoxikologie

In Untersuchungen zur em­bryonalen und fe­talen Toxizität bei Ratten hatte die intravenöse Dauerinfusion von Ilo­prost unabhängig von der verabreichten Dosis bei einigen wenigen Feten/Jungtieren Missbildungen an einzelnen Phalangen der Vorderpfoten zur Folge.

Diese Ver­än­de­run­gen werden nicht als teratogene Wirkungen aufgefasst, sondern sind höchstwahrscheinlich auf eine Ilo­prost-induzierte Wachstumsstörung in der späten Organogenese aufgrund von hämodynamischen Ver­än­de­run­gen in der fetoplazentaren Einheit zurückzuführen. Beim aufgezogenen Nachwuchs waren keine Störungen der postnatalen Entwicklung oder der Fortpflanzungsfähigkeit zu beobachten, was darauf hindeutet, dass die bei Ratten be­ob­ach­tete Wachstumsverzögerung im Laufe der postnatalen Entwicklung kompensiert wurde. In vergleichbaren Untersuchungen zur Embryotoxizität bei Ka­nin­chen und Affen konnten keine solchen digitale Anomalien oder sonstige makroskopische Auffälligkeiten be­ob­ach­tet werden, auch nicht nach beträchtlich hö­he­ren Dosen, die die hu­mantherapeutische Dosis um ein Vielfaches übertrafen.
Bei Ratten wurde ein Übertritt von nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen von Ilo­prost und/oder Metaboliten in die Milch be­ob­ach­tet (weni­ger als 1 % der intravenös verabreichten Ilo­prost-Dosis). Bei Tieren, die dem Wirkstoff während der Stillzeit ausgesetzt waren, wurden keine Störungen der postnatalen Entwicklung oder der Fortpflanzungsfähigkeit be­ob­ach­tet.

Lokale Verträglichkeit, Kontaktsensibilisierung und antigenes Potenzial

In Untersuchungen zur Inhalation bei Ratten führte die Ver­ab­rei­chung ei­ner Ilo­prost-Formulierung mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von 20 Mi­kro­gramm/ml bis zu 26 Wochen zu kei­nerlei lokaler Reizung der oberen und unteren Atemwege.

Eine dermale Sensibilisierung (Maximierungstest) und eine Untersuchung zur Anti­genität bei Meerschweinchen ergab kein sensibilisierendes Potenzial.

Tro­me­ta­mol
Etha­nol 96 %
Na­tri­um­chlo­rid
Salz­säu­re (zur pH-Werteinstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml Lö­sung für einen Vernebler
4 Jahre.

Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml Lö­sung für einen Vernebler
5 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Ventavis 10 Mi­kro­gramm/ml Lö­sung für einen Vernebler

• 1 ml Ampullen, farblos, Glas Typ I; sie enthalten 1 ml Lö­sung für einen Vernebler und sind mit zwei farbigen Ringen (weiß – gelb) gekennzeichnet.

• 3 ml Ampullen, farblos, Glas Typ I; sie enthalten 2 ml Lö­sung für einen Vernebler und sind mit zwei farbigen Ringen (weiß – pink) gekennzeichnet.

Ampullen zu 1 ml Lö­sung für einen Vernebler (zur Anwendung mit Breelib oder I‑Neb AAD):

Packungen mit

• 30 Ampullen

• 42 Ampullen.

Bündelpackungen mit

• 168 (4 x 42) Ampullen

• 168 (4 x 42) Ampullen mit Verbrauchsmaterialien für den Breelib-Vernebler in der Packung (enthält 1 Mundstück und 1 Verneblerkammer).

Ampullen zu 2 ml Lö­sung für einen Vernebler (zur Anwendung mit Venta‑Neb):

Packungen mit

• 30 Ampullen

• 90 Ampullen

• 100 Ampullen

• 300 Ampullen.

Bündelpackungen mit

• 90 (3 x 30) Ampullen

• 300 (10 x 30) Ampullen.

Ventavis 20 Mi­kro­gramm/ml Lö­sung für einen Vernebler

• 1 ml Ampullen, farblos, Glas Typ I; sie enthalten 1 ml Lö­sung für einen Vernebler und sind mit zwei farbigen Ringen (gelb – rot) gekennzeichnet.

Ampullen zu 1 ml Lö­sung für einen Vernebler (zur Anwendung mit Breelib oder I‑Neb AAD):

Packungen mit

• 30 Ampullen

• 42 Ampullen.

Bündelpackungen mit

• 168 (4 x 42) Ampullen

• 168 (4 x 42) Ampullen mit Verbrauchsmaterialien für den Breelib-Vernebler in der Packung (enthält 1 Mundstück und 1 Verneblerkammer).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Für jede Einzelinhalation muss der Inhalt ei­ner aufgebrochenen Ampulle Ventavis erst unmit­telbar vor der Anwendung vollständig in die Arzneimit­telkammer gegeben werden.

Nach jeder Inhalation sind im Vernebler verbliebene Lö­sungsreste zu verwerfen. Zusätzlich sind jegliche Anweisungen der Gerätehersteller zur Hygiene und Reinigung der Vernebler streng zu befolgen.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.