innohep multi 10.000 Anti-Xa I.E./ml

Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich ei­ner Operation unterziehen, insbesondere ei­ner orthopädischen, allgemein-chirurgischen oder onkologischen Operation.

Prophylaxe venöser Thromboembolien bei nicht-chirurgischen erwachsenen Patienten, die wegen ei­ner aku­ten internistischen Er­krankung immobilisiert sind, einschließlich aku­tem Herzversagen, aku­tem Atemversagen, schweren Infektionen, aktiver Tu­mor­er­kran­kung sowie der Verschlechterung rheumatischer Er­krankungen.

Ge­rinnungshemmung im ex­tra­kor­po­ra­len Kreislauf während der Hämodialyse und Hämofiltration bei Erwachsenen.

Dosierung
Thrombose-Prophylaxe bei Erwachsenen:
Die Anwendung erfolgt als subkutane In­jektion.

Chirurgische Patienten mit mittlerem thromboembolischen Risiko:
3.500 Anti-Xa I.E. subkutan 2 Stunden vor der Operation und anschließend einmal täglich solange für den Patienten ein VTE-Risiko be­steht.

Chirurgische Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko, z. B. wegen ei­ner orthopädischen oder onkologischen Operation:
4.500 Anti-Xa I.E. subkutan, 12 Stunden vor der Operation und anschließend einmal täglich solange für den Patienten ein VTE-Risiko be­steht.

Nicht-chirurgische Patienten, die wegen ei­ner aku­ten Er­krankung immobilisiert sind:
3.500 Anti-Xa I.E. subkutan einmal täglich bei Patienten mit mittlerem thromboembolischen Risiko und 4.500 Anti-Xa I.E. subkutan einmal täglich bei Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko. Die Anwendung erfolgt solange für den Patienten ein VTE-Risiko be­steht.

Neuroaxiale Anästhesie
Bei der Durchführung ei­ner neuroaxialen Anästhesie oder ei­ner Lumbalpunktion ist Vorsicht geboten, wenn der Patient pro­phy­laktische Dosen von innohep^® bekommt (siehe Abschnitt 4.4: Neuroaxiale Anästhesie). Wenn eine neuroaxiale Anästhesie geplant ist, soll ein zeitlicher Mindestabstand von 12 Stunden zwischen der letzten pro­phy­laktischen Dosis und dem Setzen der Nadel bzw. des Katheters eingehalten werden. Die Be­handlung mit innohep^® soll erst 4-6 Stunden nach Durchführung der Spi­nal­anästhesie oder nach Entfernen des Katheters fortgesetzt werden. Daher ist der prä­ope­ra­tive Beginn der Thromboseprophylaxe mit innohep^® 2 Stunden zuvor nicht kompatibel mit ei­ner neuroaxialen Anästhesie.

Hämodialyse und Hämofiltration bei Erwachsenen:
Dauer 4 Stunden oder weni­ger:
Eine Dosis von 2.000 bis 2.500 Anti-Xa I.E. als Bo­lusgabe zu Beginn der Dialyse.

Dauer mehr als 4 Stunden:
Eine Dosis von 2.500 Anti-Xa I.E. als Bo­lusgabe zu Beginn der Dialyse/Filtration, gefolgt von 750 Anti-Xa I.E. pro Stunde als Dauerinfusion.

Dosis­an­pas­sung:
Falls notwendig, kann die Bo­lusgabe jedes Mal in Schritten von 500 Anti-Xa I.E. erhöht oder ernied­rigt werden, bis eine zufriedenstellende Reaktion erreicht ist. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 2.000 – 4.500 Anti-Xa I.E.

Im Falle ei­ner be­glei­ten­den Bluttransfusion oder der Ver­ab­rei­chung ei­nes Ery­thro­zy­tenkon­zentrates kann eine In­jektion von 500 bis 1.000 Anti-Xa I.E. als Extra-Bo­lus verabreicht werden.

Überwachung der Dosis:
Die Bestimmung der Plasma-Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät kann zur Überwachung der innohep^® multi Dosierung während der Hämodialyse/Hämofiltration an­ge­wendet werden. Der Plasma-Anti-Xa-Wert sollte eine Stunde nach der Ver­ab­rei­chung ungefähr 0,5 Anti-Xa I.E./ml betragen.

Austauschbarkeit
Für die Austauschbarkeit mit anderen niedermolekularen He­pa­rinen (NMH) siehe Abschnitt 4.4.

Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von innohep^® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht belegt. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben. Es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Wird eine Beeinträchtigung der Nieren vermutet, soll die Nierenfunktion anhand der Krea­tinin-Clearance abgeschätzt werden (unter Verwendung ei­ner Formel auf Ba­sis des Serum-Krea­tinins). Die Anwendung von innohep^® bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Dosis ermit­telt wurde. Die vorhandene Datenlage belegt, dass bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance bis ≥ 20 ml/min keine Akkumulation stattfindet. Bei Bedarf kann bei diesen Patienten, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, die Be­handlung mit innohep^® mit ei­ner Anti-Xa-Überwachung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4, Eingeschränkte Nierenfunktion).

Ältere Patienten
innohep^® sollte bei älteren Patienten mit der Standard-Dosierung an­ge­wendet werden. Bei der Be­handlung von älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Bei Verdacht ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2: Eingeschränkte Nierenfunktion und Abschnitt 4.4: Eingeschränkte Nierenfunktion.

Gewicht
Für Patienten mit sehr geringem oder sehr hohem Körpergewicht kann alterna­tiv zur fixen Dosis eine Ap­pli­kation von einmal täglich 50 Anti-Xa I.E. pro kg Körpergewicht in Erwägung gezogen werden. Für chirurgische Patienten wird die erste Dosis 2 Stunden vor der Operation gegeben. Die Anwendung soll solange fortgesetzt werden, wie für den Patienten ein VTE-Risiko be­steht.

Art der Anwendung
Paren­te­ra­le Produkte sollten vor der Anwendung visuell inspiziert werden. Das Arzneimit­tel darf nicht an­ge­wendet werden, wenn Eintrübungen oder Niederschlag zu beobachten sind. Die Flüs­sig­keit kann sich während der Lagerung gelb verfärben, ist aber dennoch verwendbar.

Die Gabe zur Prophylaxe thromboembolischer Er­eignisse bei Erwachsenen erfolgt mit­tels subkutaner In­jektion. Dies kann in die Bauchhaut, in die Außenseite des Oberschenkels, den unteren Rückenbereich, den Oberschenkel oder den Oberarm erfolgen. Die In­jektion darf nicht im Bereich des Bauchnabels oder von Narben oder in Wunden erfolgen.
Bei In­jektionen in die Bauchhaut sollte der Patient auf dem Rücken liegen und die In­jektion alternierend auf der rechten und auf der linken Seite vorgenommen werden. Die Luftblase in der Spritze darf nicht herausgedrückt werden. Zur In­jektion sollte an der In­jektionsstelle eine Hautfalte gebildet werden.

Zur Hämodialyse wird die Dosis von innohep^® multi in die ar­te­ri­elle Seite des Dialy­sators oder intravenös verabreicht. Zur Vorbereitung kann der Dialy­sator mit 500 ‑ 1.000 ml isotonischer Kochsalzlösung (9 mg/ml) gespült werden, die 5.000 Anti-Xa I.E. innohep^® multi pro Liter enthält.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktuelle oder aus der Anamnese bekannte immunvermit­telte He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute schwere Blutungen oder Zustände, die schwere Blutungen begünstigen. Eine schwere Blutung ist dadurch definiert, dass ei­nes der drei nachfolgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Auftreten in ei­nem kritischen Bereich oder Organ (z. B. intrakranial, intraspi­nal, in­tra­oku­lar, retroperitoneal, intra­artikulär oder perikardial, intrauterin oder intramuskulär mit Kompartmentsyndrom),

2. Abfall des Hämoglobin Wertes um 20 g/l (1,24 mmol/l) oder mehr, oder

3. Transfusion von zwei oder mehr Ein­hei­ten von Vollblut oder ro­ten Blutkörperchen erforderlich.

Septische Endokarditis

innohep^® multi enthält 10 mg/ml Ben­zyl­al­ko­hol als Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Diese Formulierung darf aufgrund des Risikos der Schnappatmung nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen an­ge­wendet werden.

Neuroaxiale Anästhesie
Bei Patienten, die pro­phy­laktische Dosen von innohep^® bekommen, ist bei der Durchführung ei­ner neuroaxialen Anästhesie oder ei­ner Lumbalpunktion Vorsicht geboten, da das Risiko der Bildung ei­nes Spinalhämatoms mit der Folge ei­ner vorübergehenden oder permanenten Lähmung be­steht. Ein Mindestabstand von 12 Stunden sollte zwischen der letzten pro­phy­laktischen Dosis und dem Setzen der Nadel bzw. des Katheters eingehalten werden. Bei wei­ter­führenden Verfahren sollte ein ähnlicher Abstand vor Entfernen des Katheters eingehalten werden. Darüber hinaus sollte die Be­handlung mit innohep^® erst 4 ‑ 6 Stunden nach Durchführung der Spi­nal­anästhesie oder nach Entfernen des Katheters fortgeführt werden. Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Verletzungen überwacht werden.

Blu­tungs­nei­gung
innohep^® darf Patienten mit Blu­tungs­nei­gung nur mit Vorsicht verabreicht werden. Zu Patienten mit starker Blu­tungs­nei­gung siehe Abschnitt 4.3. Die Kombination mit Arzneimit­teln, die die Funktion der Blutplättchen oder die Ge­rinnung beeinflussen, soll vermieden oder aber engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Intramuskuläre In­jektionen
Aufgrund des Risikos von Hämatomen sollte innohep^® nicht intramuskulär verabreicht werden. Darüber hinaus sollten gleichzeitige intramuskuläre In­jektionen vermieden werden.

He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie
Aufgrund des Risikos immunvermit­telter, He­pa­rin-induzierter Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) soll die Thrombozytenzahl vor Beginn der Be­handlung und in regelmäßigen Abständen danach ge­mes­sen werden. Bei Patienten, die eine immunvermit­telte, He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) entwickeln, muss innohep^® abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). Die Thrombozytenzahl nor­ma­li­siert sich für gewöhnlich innerhalb von 2 ‑ 4 Wochen nach Absetzen.

Hyperkaliämie
He­pa­rin-Produkte kön­nen die adrenale Se­kre­tion von Aldosteron unterdrücken, was zu ei­ner Hyperkaliämie führt. Risikofak­toren schließen Diabetes mellitus, chronisches Nie­ren­ver­sa­gen, vorbe­ste­hende metabolische Azidose, erhöhte Plasma-Ka­li­umspiegel vor Be­handlungsbeginn, die gleichzeitige Therapie mit Arzneimit­teln, die den Plasma-Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen, sowie die langfristige Anwendung von innohep^® ein. Bei Risikopatienten sollte der Ka­li­umspiegel vor Beginn der Be­handlung mit innohep^® ge­mes­sen und dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Eine He­pa­rin-bedingte Hyperkaliämie ist nor­mal­erweise nach Beenden der Be­handlung reversibel, allerdings sollten andere Therapieansätze in Betracht gezogen werden, wenn die Be­handlung mit innohep^® als lebensrettend eingestuft wird (z. B. Verringerung der Ka­li­um-Einnahme, Absetzen anderer Arzneimit­tel, die das Ka­li­um-Gleichgewicht beeinflussen kön­nen).

Herzklappenprothesen
Über therapeutische Misserfolge wurde bei Patienten mit Herzklappenprothesen berichtet, die eine volle gerinnungshemmende Dosis von innohep^® oder anderen niedermolekularen He­pa­rinen erhalten haben. Die Anwendung von innohep^® wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anwendung von innohep^® bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Dosis ermit­telt wurde. Die vorhandene Datenlage belegt, dass bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance bis ≥ 20 ml/min keine Akkumulation stattfindet. Bei Bedarf kann bei diesen Patienten, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, die Be­handlung mit innohep^® mit Vorsicht unter ei­ner Anti-Xa-Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl eine Anti-Xa-Überwachung zur Vorhersage ei­nes Blu­tungs­ri­si­kos nur bedingt geeignet ist, ist sie die am besten geeignete Methode zur Messung der pharmakodynamischen Wirkung von innohep^®.

Ältere Patienten
Bei älteren Men­schen ist die Wahrscheinlichkeit ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion erhöht (siehe Abschnitt 4.4: Eingeschränkte Nierenfunktion). Deshalb sollte innohep^® an älteren Patienten nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Austauschbarkeit
Niedermolekulare He­pa­rine sind aufgrund ihrer un­ter­schied­lichen pharmakokinetischen Eigenschaften und biologischen Ak­ti­vi­tät nicht austauschbar. Die Umstellung auf ein anderes niedermolekulares He­pa­rin muss, insbesondere während der Langzeitbehandlung, mit besonderer Vorsicht erfolgen. Hierbei sind die spezifischen Dosierungsanleitungen des jeweiligen Produkts zu befolgen.

Hinweise zu sonstigen Be­stand­tei­len
innohep^® multi enthält 10 mg/ml des Kon­ser­vie­rungs­mit­tels Ben­zyl­al­ko­hol. Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Ben­zyl­al­ko­hol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und ana­phy­laktische Reaktionen hervorrufen. Große Men­gen Ben­zyl­al­ko­hol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig an­ge­wendet werden,
insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Le­ber- und Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Der gerinnungshemmende Effekt von innohep^® kann durch andere, das Ge­rinnungssystem beeinflussende Arzneimit­tel verstärkt werden, z. B. solche, die die Thrombozytenfunktion inhibieren (z. B. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und andere nicht-steroidale Entzündungshemmer), thrombolytisch wirksame Mittel, Vi­ta­min K-Antagonisten, ak­ti­viertes C-Pro­te­in, direkte Faktor Xa- und IIa-In­hi­bi­toren und hochdosierte Penicillin-Therapie. Solche Kombinationen sollen vermieden oder nur unter engmaschiger Überwachung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Die Be­handlung schwangerer Frauen mit Antikoagulanzien sollte durch einen ent­sprechend erfahrenen Arzt erfolgen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Weitergehende Er­fahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 2.200 Schwangerschaftsverläufe) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität von Tin­za­pa­rin hin. Tin­za­pa­rin ist nicht plazentagängig. innohep^® kann während aller Trimester der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Epidurale Anästhesie
Bei Patienten, die eine neuroaxiale Anästhesie erhalten, sind therapeutische Dosen von innohep^® (175 I.E./kg) aufgrund des Risikos von Spinalhämatomen kon­tra­in­di­ziert. Deshalb sollte eine epidurale Anästhesie bei schwangeren Frauen immer bis mindestens 24 Stunden nach Gabe der letzten therapeutischen Dosis von innohep^® verschoben werden. Prophylaktische Dosen kön­nen an­ge­wendet werden, solange ein Abstand von mindestens 12 Stunden zwischen der letzten innohep^®-Gabe und dem Setzen der Kanüle bzw. des Katheters eingehalten wird.

Schwangere Frauen mit Herzklappenprothese:
Bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese wurde über Therapieversagen bei vollen gerinnungshemmenden Dosen von innohep^® oder anderen niedermolekularen He­pa­rinen berichtet. innohep^® kann für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le
innohep^® multi enthält Ben­zyl­al­ko­hol. Da dieses Kon­ser­vie­rungs­mit­tel die Plazenta passieren und zu Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) führen kann, soll während der Schwangerschaft die innohep^®-Darreichungsform ohne Ben­zyl­al­ko­hol (die Fertigspritze) verwendet werden.

Stillzeit
Tierexperimentelle Studien belegen, dass Tin­za­pa­rin minimal über die Muttermilch ausgeschieden wird.

Es ist nicht bekannt, ob Tin­za­pa­rin beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Obwohl die orale Aufnahme von niedermolekularen He­pa­rinen unwahrscheinlich ist, kann ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden. Bei Risikopatientinnen ist die Gefahr von venösen Thromboembolien während der ersten 6 Wochen nach der Geburt des Kindes besonders hoch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit innohep^® zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen.

Sonstige Be­stand­tei­le:
innohep^®multi enthält Ben­zyl­al­ko­hol. Aufgrund des Risikos der Akkumulation und Toxizität
(metabolische Azidose), sollte in der Stillzeit die innohep^® Darreichungsform ohne Ben­zyl­al­ko­hol (Fertigspritzen) verabreicht werden.

Fertilität
Hinsichtlich der Fertilität liegen keine klinischen Studien mit innohep^® vor.

innohep^® hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blu­tungs­er­eig­nis­se, An­ämie aufgrund von Blutungen und Reaktionen an der Einstichstelle.

Blutungen kön­nen in ver­schie­de­nen Schweregraden in allen Organen auftreten. Kom­plikationen kön­nen vor allem bei Ver­ab­rei­chung hoher Dosen auftreten. Obwohl schwere Blutungen nur ge­le­gentlich auftreten, wurde in einigen Fällen über Todesfälle oder anhaltende Behinderung berichtet.

Eine immunvermit­telte, He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) manifestiert sich weitgehend innerhalb von 5 bis 14 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die im Vorfeld mit He­pa­rin behandelt wurden, eine rasch einsetzende Form beschrieben. Eine immunvermit­telte, He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) kann mit ei­ner ar­te­ri­ellen und venösen Thrombose assoziiert sein. Die Gabe von innohep^® muss in allen Fällen von immunvermit­telter, He­pa­rin-induzierter Throm­bo­zyto­pe­nie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In seltenen Fällen kann innohep^® eine Hyperkaliämie aufgrund von Hypoaldosteronismus hervorrufen. Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion haben ein erhöhtes Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

In manchen Fällen kön­nen schwere allergische Reaktionen auftreten. Diese beinhalten seltene Fälle von Hautnekrosen, toxische Haut­aus­schläge (z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom), Angio­ödeme und Anaphylaxien. Die Be­handlung sollte beim geringsten Verdacht auf solch schwere Reaktionen sofort abgebrochen werden.

Die Abschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf ei­ner zusammengefassten Analyse von Daten aus klinischen Studien und Spontanberichten.

Die unerwünschten Wirkungen sind anhand des MedDRA System Organklassen (SOC) aufgelistet, wobei die einzelnen unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit der am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkung, aufgelistet werden. Innerhalb ei­ner Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Sehr häufig ≥1/10
Häufig ≥1/100, <1/10
Gelegentlich ≥1/1.000, <1/100
Selten ≥1/10.000, <1/1.000
Sehr selten <1/10.000

Kinder und Jugendliche
Begrenzte Informationen aus ei­ner Studie und Markterfahrungen weisen darauf hin, dass das Nebenwirkungs-Profil bei Kindern und Jugendlichen dem von Erwachsenen gleicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung beim Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Blutungen stellen die Hauptkomplikation ei­ner Überdosierung dar. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von innohep^® (siehe Abschnitt 5.2) kön­nen klei­nere Blutungen durch Abbruch der Be­handlung konservativ behandelt werden. Schwere Blutungen kön­nen die Gabe des Antidots Pro­ta­min­sul­fat notwendig machen. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, He­pa­ringruppe, ATC-Code: B01AB10

Wirkmechanismus
Tin­za­pa­rin-Na­tri­um ist ein niedermolekulares He­pa­rin vom Schwein mit ei­nem Anti-Xa-/Anti-IIa-Verhältnis zwischen 1,5 und 2,5. Tin­za­pa­rin-Na­tri­um wird durch enzymatische Depolymerisation von konventionellem un­fraktionierten He­pa­rin her­ge­stellt. Wie konventionelles He­pa­rin, wirkt Tin­za­pa­rin-Na­tri­um als Antikoagulans durch Verstärkung der Anti­throm­bin-III-Inhibition von ak­ti­vierten Koagulationsfak­toren, in erster Linie Faktor Xa.

Die biologische Ak­ti­vi­tät von Tin­za­pa­rin-Na­tri­um ist ge­gen den aktuellen „In­ter­na­tio­nalen Standard für He­pa­rin nied­ri­ger Molekülmasse“ standardisiert, ausgedrückt in Anti-Xa In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (I.E.).

Die Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät von Tin­za­pa­rin-Na­tri­um liegt zwischen 70 und 120 I.E./mg. Die Anti-IIa-Ak­ti­vi­tät von Tin­za­pa­rin-Na­tri­um ist et­wa 55 I.E./mg. Der charakteristische Wert für die mittlere Molekülmasse von Tin­za­pa­rin-Na­tri­um liegt bei 6.500 Dalton.

Pharmakodynamische Wirkungen
Tin­za­pa­rin verfügt über eine hohe Anti­throm­bin-Ak­ti­vi­tät (Anti-IIa), ein nied­riges Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis und hemmt die Throm­binbildung mit fast der glei­chen Wirk­samkeit wie un­fraktioniertes He­pa­rin. Zusätzlich zur Anti-Xa/IIa-Ak­ti­vi­tät wurde bei Patienten eine Induktion von TFPI (Tissue Factor Pathway In­hi­bi­tor) festgestellt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Prophylaxe venöser Thromboembolien bei operativen Eingriffen mit mittlerem Risiko
In ei­ner dop­pel­blinden, multizentrischen Studie mit 1.290 Patienten, die sich ei­nem allgemeinchirurgischen Eingriff unterzogen, wurden die Patienten in Grup­pen randomisiert, die entweder eine von zwei Dosierungen Tin­za­pa­rin (2.500 I.E.; n = 431 oder 3.500 I.E.; n = 430) oder eine He­pa­rin-Bo­lusdosis von 5.000 I.E. (n = 429) zur Prophylaxe ei­ner tiefen Ve­nen­throm­bo­se (TVT) erhielten. Die Art des operativen Eingriffs war in den meisten Fällen abdominal (71 %), gynäkologisch (13 %) und urologisch (10 %). 57 % aller Patienten waren > 60 Jahre alt. Die Be­handlungen wurden 2 Stunden vor dem operativen Eingriff subkutan verabreicht und 7 bis 10 Tage lang fortgesetzt; bei Patienten, die eine Langzeitprophylaxe benötigten, wurde die Be­handlung nach 10 Tagen mit He­pa­rin fortgesetzt. Die Inzidenz von TVT vor Tag 8 betrug 3,7 % (2.500 I.E.), 1,6 % (3.500 I.E.) und 1,6 % (He­pa­rin). Während des 1-monatigen Nachbeobachtungszeitraums kam es in der Grup­pe mit 2.500 I.E. Tin­za­pa­rin zu ei­ner signifikant hö­he­ren Inzidenz von oberflächlichen und/oder tiefen Ve­nen­throm­bo­sen (6 %) als in der Grup­pe mit 3.500 I.E. (2,6 %) und der Grup­pe mit He­pa­rin (3,5 %). Blutungen aller Art traten zu et­wa 10 % in den einzelnen Grup­pen während des Krankenhausaufenthalts und zu 3 % nach der Entlassung und nach ei­nem Monat auf, ohne dass es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den drei Grup­pen gab.

Prophylaxe venöser Thromboembolien bei operativen Eingriffen mit hohem Risiko
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie mit 440 Patienten, die sich ei­ner vollständigen Hüftgelenksersatzoperation unterzogen, wurden die Patienten zufällig verteilt und erhielten 15 Tage lang entweder Eno­xa­pa­rin (4.000 I.E. einmal täglich) oder Tin­za­pa­rin (4.500 I.E. einmal täglich), wobei die erste In­jektion 12 Stunden vor dem operativen Eingriff erfolgte. Die Inzidenz von TVT betrug 20,1 % (44/219) bei den Eno­xa­pa­rin-Patienten und 21,7 % (48/221) bei den Tin­za­pa­rin-Patienten. Eine proximale TVT trat bei 10,5 % (23/219) der Eno­xa­pa­rin-Patienten und bei 9,5 % (21/221) der Tin­za­pa­rin-Patienten auf. Schwerwiegende Blutungen wurden nur im Zusammenhang mit der Operationswunde be­ob­ach­tet (4 Patienten in der Eno­xa­pa­rin-Grup­pe und 2 Patienten in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe). Nicht schwerwiegende Blutungen traten bei 21 Patienten in der Eno­xa­pa­rin-Grup­pe und bei 13 Patienten in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe auf.

Prophylaxe bei Hämodialysepatienten
In ei­ner unverblindeten Langzeitstudie, die 1.429 Hämodialysesitzungen bei 52 Patienten umfasste, wurde bei 92,8 % der Sitzungen (1.326/1.429) keine oder nur eine minimale Thrombose und bei 96 % (1.370/1.427) der Sitzungen eine zufriedenstellende Antikoagulationswirkung festgestellt, wenn Tin­za­pa­rin als einmalige Bo­lusgabe verabreicht wurde. Die durchschnittliche Tin­za­pa­rin-Dosis betrug 2.139 I.E. bei den ersten Sitzungen und 2.186 I.E. bei den letzten Sitzungen der Studie. Blutungen der Haut oder der Schleimhäute wurden bei 27/1.408 (1,9 %) der Dialysesitzungen be­ob­ach­tet.

Die absolute Bioverfügbarkeit, die auf der Anti-Xa Ak­ti­vi­tät nach subkutaner Ver­ab­rei­chung beruht, beträgt ungefähr 90 % und die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Ak­ti­vi­tät liegt bei 4 ‑ 6 Stunden. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit liegt bei circa 3,7 Stunden.

Tin­za­pa­rin-Na­tri­um wird in der Le­ber durch Depolymerisation geringfügig metabolisiert und über die Nieren in unveränderter oder nahezu unveränderter Form ausgeschieden.

Besondere Patientenpopulationen
Schwangere Frauen
Die pharmakokinetische Ak­ti­vi­tät von Tin­za­pa­rin wurde an schwangeren Frauen untersucht. Daten sequentieller pharmakokinetischer Überwachungen an 55 schwangeren Frauen legen den Schluss nahe, dass sich die pharmakokinetischen Eigenschaften bei Schwangeren im Vergleich zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von nicht schwangeren Frauen nicht unterscheiden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Tin­za­pa­rin hat ein hohes durchschnittliches Molekulargewicht, und es gibt klinische und präklinische Hinweise auf eine signifikante nicht-renale Elimination von Tin­za­pa­rin.
Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner intravenösen Bo­lus­in­jektion bei Dialysepatienten ist die be­ob­ach­tete Halbwertszeit kürzer als nach subkutaner Ver­ab­rei­chung bei gesunden Freiwilligen (et­wa 2,5 Stunden ge­genüber et­wa 3,7 Stunden).

In ei­ner unverblindeten, ran­do­mi­sier­ten, pharmakokinetischen Vergleichsstudie wurde untersucht, ob nach wiederholten täglichen pro­phy­laktischen Dosen Tin­za­pa­rin (4.500 I.E.) oder Eno­xa­pa­rin (4.000 I.E.) über 8 Tage bei älteren Patienten (> 75 Jahre) mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance (KrCl): 20 bis 50 ml/min) und ei­nem Körpergewicht < 65 kg eine Akkumulation auftritt. In die Analyse wurden 55 Patienten einbezogen. Die durchschnittliche Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät stieg in der Eno­xa­pa­rin-Grup­pe signifikant an (von 0,55 an Tag 1 auf 0,67 an Tag 8; p < 0,001), aber nicht in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe (von 0,44 an Tag 1 auf 0,46 an Tag 8; p = 0,296). Es traten keine VTE-Er­eignisse auf. In der Tin­za­pa­rin-Grup­pe kam es zu fünf Blutungen, von denen zwei schwerwiegend waren; in der Eno­xa­pa­rin-Grup­pe kam es zu vier Blutungen, von denen eine schwerwiegend war.

In ei­ner prospektiven Beobachtungs- und Mehrfachdosisstudie wurde die Bioakkumulation von Tin­za­pa­rin untersucht. In die Studie wurden 28 stationäre Patienten aufgenommen, denen Tin­za­pa­rin zur nicht-operativen Thromboseprophylaxe verordnet wurde und die eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von ≤ 30 ml/min/1,73 m² aufwiesen (mittlere eGFR bei Baseline 20 ml/min/1,73 m²). Die Patienten erhielten 3.500 I.E. einmal täglich, wobei die Dosis auf 2.500 I.E. einmal täglich gesenkt wurde, wenn das Körpergewicht < 40 kg betrug, oder auf 4.500 I.E. einmal täglich erhöht wurde, wenn der BMI ≥ 30 kg/m² betrug. Die Messungen des medianen Spitzenwertes des Anti-Xa-Spiegels (Bereich) betrugen in Stunde 4 an Tag 2 0,07 (0 – 0,24) I.E./ml, an Tag 5 0,11 (0,07 – 0,25) I.E./ml und an Tag 8 0,09 (0,07 – 0,31) I.E./ml. Zwischen Tag 2 und Tag 5 war kein statistisch signifikanter Anstieg der Anti-Xa-Spitzenspiegel zu verzeichnen. Die Schwankungsbreite der Anti-Xa-Spitzenspiegel war vergleichbar mit zuvor veröffentlichten Daten chirurgischer Patienten mit normaler Nierenfunktion, die 3.500 I.E. Tin­za­pa­rin erhalten hatten. Alle Anti-Xa-Spitzenspiegel blieben unter 0,4 I.E./ml und es konnten keine Anti-Xa-Talspiegel nachgewiesen werden, was auf eine ausbleibende Bioakkumulation hindeutet. Bei kei­nem Patienten traten thrombotische Kom­plikationen oder schwerwiegende Blutungen auf.

Kinder und Jugendliche
Vorläufige Daten vom Gebrauch von Tin­za­pa­rin weisen darauf hin, dass jüngere Kinder einschließlich Neugeborenen und Kleinkindern Tin­za­pa­rin schneller abbauen und deshalb hö­he­re Dosen benötigen als ältere Kinder. Dennoch reichen die Daten nicht aus, um Dosierungsempfehlungen zu geben, siehe Abschnitt 4.2.

He­pa­rine und niedermolekulare He­pa­rine (LMWH) sind nor­mal­erweise nur wenig toxisch; dies trifft auch auf Tin­za­pa­rin-Na­tri­um zu. Der wesentliche Effekt, der in Studien zur aku­ten, subaku­ten und chronischen Toxizität, Repro­duktionstoxizität und Mutagenität be­ob­ach­tet wurde, sind Blutungen, die durch die Ver­ab­rei­chung sehr hoher Dosen verursacht wurden.

Nach intramuskulärer Ap­pli­kation von niedermolekularem He­pa­rin am Tier wurden nekrotisierende Hämatome be­ob­ach­tet. Osteoporotische Effekte traten in ei­ner Studie über 12 Monate an Ratten auf. Untersuchungen an Ratten und Ka­nin­chen ergaben keinen Hinweis auf ein teratogenes Potenzial von niedermolekularem He­pa­rin in Dosierungen bis 25 mg/kg Körpergewicht. Gewichtsabnahme ge­genüber Kontrollgruppen wurde bei mit 10 mg/kg Körpergewicht pränatal exponierten Feten be­ob­ach­tet.

Ben­zyl­al­ko­hol
Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat
Na­tri­um­hy­dro­xid
Konzentrierte Salz­säu­re (zur pH-Wert Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Dieses Arzneimit­tel darf nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Nach Anbruch konnte die chemische und physikalische Stabilität über 28 Tage bei 30° C gezeigt werden. Aus mikrobiologischer Sicht kann das Arzneimit­tel nach Anbruch maximal 28 Tage bei 30° C aufbewahrt werden.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Mehrdosenbehältnis:
10 Durchstechflaschen zu 2 ml
10 Durchstechflaschen zu 5 ml
Klinikpackung mit 10 Durchstechflaschen zu 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.