Metalyse 8 000 U (40 mg), Metalyse 10 000 U (50 mg)

Metalyse wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur thrombolytischen Therapie bei Verdacht auf aku­ten Herzinfarkt mit andauernder ST‑Streckenhebung oder fri­schem Linksschenkelblock innerhalb 6 Stunden nach Symptombeginn ei­nes aku­ten Herzinfarkts.

Dosierung

Metalyse sollte von ei­nem mit der Thrombolyse erfahrenen Arzt verordnet werden und die Therapie muss ent­sprechend überwacht werden.

Die Anwendung von Metalyse sollte so früh wie möglich nach Symptombeginn erfolgen.

Die ange­mes­sene Darreichungsform ei­nes Te­nec­te­pla­se-Präparats sollte sorgfältig und in Über­ein­stimmung mit dem Anwendungsgebiet gewählt werden. Die Darreichungsformen mit 40 mg und 50 mg sind nur für die Anwendung beim aku­ten Myo­kard­infarkt vorgesehen.

Metalyse muss körpergewichtsbezogen verabreicht werden, mit ei­ner maximalen Dosis von 10 000 U (50 mg Te­nec­te­pla­se). Das Volumen zur Ver­ab­rei­chung der richtigen Dosis kann mit­tels des folgenden Schemas ermit­telt werden:

Ältere Patienten (≥ 75 Jahre)
Aufgrund ei­nes erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos sollte Metalyse bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre) mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Informationen zu Blutungen in Abschnitt 4.4 und zur STREAM‑Studie in Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Metalyse bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Begleittherapie

Eine antithrombotische Begleittherapie mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern und Antikoagulanzien sollte nach Maßgabe der aktuellen relevanten Richtlinien für die Be­handlung des ST‑Hebungsinfarktes erfolgen.
Zur Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on siehe Abschnitt 4.4.

In klinischen Studien mit Metalyse wurden nichtfraktioniertes He­pa­rin und Eno­xa­pa­rin als antithrombotische Begleittherapie verwendet.

Sobald als möglich nach Symptombeginn sollte eine Therapie mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re begonnen und lebenslang beibehalten werden, es sei denn, sie ist kon­tra­in­di­ziert.

Art der Anwendung

Die rekonstituierte Lö­sung sollte intravenös verabreicht werden und ist zur sofortigen Anwendung bestimmt. Die rekonstituierte Lö­sung ist eine klare und farblose bis leicht gelbliche Lö­sung.

Die erforderliche Dosis sollte als intravenöser Einfach‑Bo­lus innerhalb ca. 10 Sekunden verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder ge­gen Genta­mi­cin (Spu­renrückstand aus dem Herstellungsprozess). Wird die Be­handlung mit Metalyse dennoch als notwendig erachtet, sollte für den Notfall die Ausstattung zur sofortigen Reanimation bereitstehen.

Da eine thrombolytische Therapie das Blu­tungs­ri­si­ko erhöht, ist Metalyse außerdem in folgenden Situationen kon­tra­in­di­ziert:

• Schwerwiegende Blutung (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate)

• Patienten, die eine wirksame orale Antikoagulanzientherapie erhalten (z. B. Vi­ta­min‑K-Antagonisten mit INR > 1,3) (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt „Blutungen“)

• Jede Er­krankung des zen­tra­len Nervensystems (z. B. Neoplasma, Aneurysma, in­tra­kra­ni­el­le oder intraspi­nale Operation) in der Anamnese

• Bekannte hämorrhagische Diathese

• Schwere, nicht kontrollierbare Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

• Große Operation, Biopsie ei­nes parenchymatösen Organs oder schwe­res Trauma in den letzten zwei Monaten (einschließlich jeglicher mit dem aku­ten Herzinfarkt zusammenhängender Traumen)

• Kürzlich erlittene Kopf- oder Schädelverletzungen

• Bakterielle Endokarditis, Perikarditis

• Akute Pan­krea­ti­tis

• Schwere Le­berfunktionsstörung einschließlich Le­berversagen, Zirrhose, Pfort­ader­hoch­druck (Ösophagusvarizen) und aktive He­pa­ti­tis

• Aktive ulzerative gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankung

• Bekanntes ar­te­ri­elles Aneurysma und/oder arteriovenöse Missbildungen

• Neoplasma mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko

• Hämorrhagischer Schlaganfall oder Schlaganfall unklarer Genese in der Anamnese

• Bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke in den vergangenen 6 Monaten

• Demenz

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on

Falls eine primäre perkutane Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on (PCI) ent­sprechend ge­genwärtig geltender Be­handlungsleitlinien durchgeführt werden soll, sollte Te­nec­te­pla­se nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1 ASSENT‑4‑Studie).

Patienten, bei denen nicht innerhalb ei­ner Stunde, wie von Leitlinien empfohlen, eine primäre perkutane Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on (PCI) durchgeführt werden kann, und die Te­nec­te­pla­se als primäre Be­handlung zur koronaren Rekanalisation erhalten, sollten unverzüglich in eine für eine Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on geeignete Einrichtung verlegt werden. So kann innerhalb von 6‑24 Stunden oder, falls me­di­zinisch angezeigt, früher eine Angiographie und eine rechtzeitige, damit verbundene Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1 STREAM‑Studie).

Blutungen

Die am häufigsten be­ob­ach­tete Nebenwirkung unter Te­nec­te­pla­se sind Blutungen. Die Begleittherapie mit He­pa­rin zur Antikoagulation kann hierbei mitverantwortlich sein. Da die Therapie mit Te­nec­te­pla­se zu ei­ner Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus fri­schen Punktionsstellen kommen. Während der thrombolytischen Therapie müssen deshalb mögliche Blutungsquellen sorgfältig be­ob­ach­tet werden (dies schließt Zugänge für Katheter, ar­te­ri­elle und venöse Punktionsstellen, Abbindestellen und Einstichstellen ein). Die Anwendung starrer Katheter, intramuskuläre In­jektionen und nicht unbedingt erforderliche Maßnahmen am Patienten sollten während der Therapie mit Te­nec­te­pla­se unterbleiben.

Am häufigsten werden Blutungen an der In­jektionsstelle, ge­le­gentlich Blutungen im Urogenitaltrakt und Zahnfleischbluten be­ob­ach­tet.

Bei schwerwiegenden Blutungen, besonders bei ze­re­bralen Blutungen, muss eine Begleittherapie mit He­pa­rin sofort beendet werden. Sofern He­pa­rin innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung gegeben wurde, muss die Gabe von Pro­ta­min erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutung mit dieser konservativen Therapie nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutpro­dukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Ge­rin­nungs­fak­toren, Frischplasma (fresh frozen plasma) und Thrombozytenkon­zentraten muss erwogen werden und eine klinische und laborme­di­zinische Beurteilung muss nach jeder Gabe erfolgen. Durch die Infusion der Ge­rin­nungs­fak­toren ist ein Fi­bri­no­genspiegel von 1 g/l anzustreben. Als wei­te­re Alterna­ti­ve kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden. Die Anwendung von Te­nec­te­pla­se muss in folgenden Fällen wegen des möglicherweise erhöhten Risikos sorgfältig hinsichtlich des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses abgewogen werden:

• Systolischer Blutdruck > 160 mm Hg, siehe Abschnitt 4.3

• Kurz zurückliegende gas­tro­in­tes­ti­nale oder urogenitale Blutung (in den vergangenen 10 Tagen)

• Kürzlich erfolgte intramuskuläre In­jektion oder kleine kürzlich erfolgte Traumata, Punktionen großer Gefäße

• Höheres Alter, d. h. Patienten ab 75 Jahren

• Körpergewicht < 50 kg

• Mit oralen Antikoagulanzien behandelte Patienten: Eine Anwendung von Metalyse kann in Erwägung gezogen werden, wenn Dosierung und Zeitpunkt der letzten Einnahme von Antikoagulanzien keine Restwirkung erwarten lassen und wenn (ein) geeignete(r) Test(s) zur Bestimmung der gerinnungshemmenden Ak­ti­vi­tät des (der) betreffenden Arzneimit­tel(s) ergibt (ergeben), dass keine klinisch relevante Ak­ti­vi­tät auf das Ge­rinnungssystem vorliegt (z. B. INR ≤ 1,3 für Vi­ta­min‑K‑Antagonisten oder ent­sprechende Tests für andere orale Antikoagulanzien liegen unterhalb des jeweiligen oberen Grenzwertes).

• Länger andauernde (> 2 Minuten) oder trau­matische Wiederbelebungsmaßnahmen oder Herzdruckmassage.

Arrhythmien

Durch die Thrombolyse ei­nes aku­ten Myo­kard­infarkts kann es zu Reperfusionsarrhythmien kommen. Reperfusionsarrhythmien kön­nen zu Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und die Anwendung konventioneller anti­ar­rhyth­mi­scher Therapien erforderlich machen. Es wird empfohlen, dass Therapiemaßnahmen zur Beherrschung von Bradykardien und/oder ven­trikulären Ta­chy­ar­rhyth­mien (Schrittmacher, Defibrillator) bei ei­ner Gabe von Te­nec­te­pla­se verfügbar sind.

GP‑IIb/IIIa‑Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von GP‑IIb/IIIa‑Antagonisten erhöht das Blu­tungs­ri­si­ko.

Thromboembolie

Die Anwendung von Metalyse kann das Risiko für thromboembolische Er­eignisse bei Patienten mit be­ste­henden Thromben, z. B. Linksherzthrombus (Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder Vor­hof­flim­mern usw.), erhöhen.

Über­emp­find­lich­keit/wiederholte Anwendung

Eine anhaltende Bildung von Antikörpern ge­gen Te­nec­te­pla­se wurde nach der Be­handlung nicht be­ob­ach­tet. Es liegen jedoch keine systematischen Er­fahrungen zu ei­ner wiederholten Anwendung vor. Es ist besondere Vorsicht geboten, wenn Te­nec­te­pla­se bei Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit (anderen als ana­phy­laktischen Reaktionen) ge­gen den Wirkstoff, einen der sonstigen Be­stand­tei­le oder Genta­mi­cin (Spu­renrückstand aus dem Herstellungsprozess) an­ge­wendet wird. Sollte eine ana­phy­laktische Reaktion auftreten, ist die In­jektion sofort abzubrechen und eine ent­sprechende Therapie einzuleiten. Eine wiederholte Gabe von Te­nec­te­pla­se sollte kei­nesfalls vor ei­ner Bestimmung der Ge­rin­nungs­fak­toren wie Fi­bri­no­gen, Plas­mi­no­gen und α2‑Antiplasmin erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Metalyse wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) aufgrund des Feh­lens von Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit.

Metalyse enthält Poly­sor­bat 20

Dieses Arzneimit­tel enthält 3,2 mg bzw. 4,0 mg Poly­sor­bat 20 pro 40‑mg- bzw. 50‑mg‑Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Te­nec­te­pla­se mit Arzneimit­teln, die üblicherweise bei Patienten mit aku­tem Herzinfarkt eingesetzt werden, durchgeführt. Die Auswertung der Daten von über 12 000 Patienten, die in den Phasen I, II und III behandelt wurden, ergaben jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln, die üblicherweise Patienten mit aku­tem Herzinfarkt verabreicht werden und gleichzeitig mit Te­nec­te­pla­se gegeben wurden.

Arzneimit­tel mit Einfluss auf Blut­ge­rinnung/Thrombozytenfunktion

Arzneimit­tel, welche die Blut­ge­rinnung beeinflussen oder die Thrombozytenfunktion verändern (z. B. Ti­clo­pi­din, Clo­pi­do­grel, niedermolekulares He­pa­rin), kön­nen die Blutungsgefahr vor, während oder nach ei­ner Be­handlung mit Te­nec­te­pla­se erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von GP‑IIb/IIIa‑Antagonisten erhöht das Blu­tungs­ri­si­ko.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Metalyse bei Schwangeren vor.
In mit Te­nec­te­pla­se durchgeführten präklinischen Studien wurden bei Muttertieren Blutungen und als Sekundärfolge Todesfälle aufgrund der bekannten pharmakologischen Ak­ti­vi­tät des Wirk­stof­fes be­ob­ach­tet. In einigen Fällen kam es zu Fehlgeburten und zur Resorption der Feten (diese Wirkungen wurden nur bei Mehrfachgabe be­ob­ach­tet). Te­nec­te­pla­se wird nicht als teratogen angesehen (siehe Abschnitt 5.3).

Bei ei­nem Herzinfarkt während der Schwangerschaft muss der Nutzen der Therapie ge­genüber den po­ten­ziellen Risiken abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Te­nec­te­pla­se in die Muttermilch übergeht.
Vorsicht ist geboten, wenn Metalyse ei­ner stillenden Frau verabreicht wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung von Metalyse zu unterbrechen ist.

Fertilität

Für Te­nec­te­pla­se (Metalyse) liegen weder klinische Daten noch präklinische Studien zur Fertilität vor.

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Blutungen sind eine sehr häufig be­ob­ach­tete Nebenwirkung unter Te­nec­te­pla­se. Überwiegend handelt es sich um oberflächliche Blutungen an der In­jektionsstelle. Blut­er­güsse sind häufig, bedürfen im Allgemeinen jedoch kei­ner spezifischen Therapie. Bei Patienten, die einen Schlaganfall (einschließlich intrakranialer Blutungen) oder andere schwerwiegende Blutungen erlitten, wurden Todesfälle und bleibende Behinderungen berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und nach Sys­tem­or­gan­klas­sen geordnet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen

Wie bei anderen Thrombolytika wurden folgende Er­eignisse als Folge des Herzinfarkts und/oder der thrombolytischen Therapie berichtet:

• sehr häufig: Hypotonie, Herzfrequenz- und Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Angina pectoris

• häufig: erneute Is­chä­mie, Herzinsuffizienz, Myo­kard­infarkt, kardiogener Schock, Perikarditis, Lungenödem

• ge­le­gentlich: Herzstillstand, Mi­tral­klap­pen­in­suffizienz, Pe­ri­kard­er­guss, Ve­nen­throm­bo­se, Herzbeuteltamponade, Myokardruptur

• selten: Lungenembolie

Diese kardiovaskulären Er­eignisse kön­nen lebensbedrohlich sein und zum Tod führen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Im Falle ei­ner Überdosierung könnte eine erhöhte Blutungsgefahr be­stehen.

Be­handlung

Bei schweren, langanhaltenden Blutungen kann eine Substitutionstherapie (Plasma, Plättchen) erwogen werden. Siehe hierzu auch Abschnitt 4.4.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, En­zy­me; ATC‑Code: B01A D11

Wirkmechanismus

Te­nec­te­pla­se ist ein re­kom­bi­nan­ter fibrinspezifischer Plas­mi­no­gen‑Aktivator, der durch Modifizierung von na­tür­li­chem t‑PA an drei Stellen der Pro­te­instruktur entsteht. Er bindet an den Fibrinbestandteil ei­nes Thrombus (Blut­ge­rinnsel) und überführt selektiv an den Thrombus ge­bun­denes Plas­mi­no­gen in Plasmin, welches das Fibringerüst des Thrombus abbaut. Te­nec­te­pla­se weist eine hö­he­re Fibrinspezifität als na­tür­li­ches t‑PA auf und wird weni­ger durch den endogenen In­hi­bi­tor (PAI‑1) in­ak­ti­viert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach Gabe von Te­nec­te­pla­se wurde ein dosis­ab­hängiger Verbrauch von α2‑Antiplasmin (dem plasmatischen In­hi­bi­tor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme ei­ner systemischen Plasminbildung be­ob­ach­tet. Diese Beobachtung stimmt mit ei­ner erwarteten Plas­mi­no­genaktivierung überein. In Vergleichsstudien wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Te­nec­te­pla­se (10 000 U, ent­sprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fi­bri­no­gens um weni­ger als 15 % und des Plas­mi­no­gens um weni­ger als 25 % be­ob­ach­tet. Demge­genüber kam es unter Alte­pla­se zu ei­nem Abfall der Fi­bri­no­gen- und Plas­mi­no­genspiegel um ca. 50 %. Eine klinisch relevante Antikörperbildung wurde bis Tag 30 nicht be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Daten zur Durchgängigkeit der Ko­ro­nar­ar­te­rien in angiographisch kontrollierten Phase‑I- und II‑Studien zeigen, dass Te­nec­te­pla­se als intravenöser Einfach‑Bo­lus dosis­ab­hängig Thromben in der Infarktarterie von Patienten mit aku­tem Herzinfarkt wirksam auflöst.

ASSENT‑2
Eine große Mortalitätsstudie (ASSENT‑2) mit et­wa 17 000 Patienten zeigte, dass Te­nec­te­pla­se zu Alte­pla­se hinsichtlich der Mortalitätssenkung therapeutisch äquivalent ist (6,2 % in beiden Therapiegruppen nach 30 Tagen, die Obergrenze des 95 %‑Konfidenzintervalls (KI) des relativen Risikoverhältnisses beträgt 1,124), und dass es unter Te­nec­te­pla­se zu signifikant weni­ger nicht‑intrakranialen Blutungen kommt (26,4 % versus 28,9 %, p = 0,0003). Dies bedingt eine signifikant geringere Bluttransfusionsrate (4,3 % versus 5,5 %, p = 0,0002). Die intrakraniale Blutungsrate betrug 0,93 % für Te­nec­te­pla­se bzw. 0,94 % für Alte­pla­se.

Aus Daten zur Durchgängigkeit der Ko­ro­nar­ar­te­rien und begrenzt verfügbaren klinischen Daten geht hervor, dass Patienten mit aku­tem Herzinfarkt auch bei ei­ner Symptomdauer von über 6 Stunden erfolgreich behandelt werden konnten.

ASSENT‑4
Die ASSENT‑4‑PCI‑Studie sollte an 4 000 Patienten mit ausgedehntem Myo­kard­infarkt die Überlegenheit der Vorbehandlung mit der vollen Dosis Te­nec­te­pla­se und der gleichzeitigen einmaligen Bo­lusgabe von 4 000 I.E. un­fraktioniertem He­pa­rin vor der innerhalb von 60‑180 min durchzuführenden PCI im Vergleich zur primären PCI allein zeigen. Die Studie wurde bei ei­ner Zahl von 1 667 ran­do­mi­sier­ten Patienten vorzeitig wegen hö­he­rer Mortalität im PCI‑Arm, in dem Patienten mit Te­nec­te­pla­se vorbehandelt wurden („facilitated“ PCI), abgebrochen. Der primäre Endpunkt – zu­sam­men­ge­setzt aus Tod oder kardiogenem Schock oder Herzinsuffizienz innerhalb von 90 Tagen – wurde signifikant häufiger in der Grup­pe, die vor der sofortigen PCI mit Te­nec­te­pla­se vorbehandelt wurde, be­ob­ach­tet: 18,6 % (151/810) ge­genüber 13,4 % (110/819) in der Grup­pe mit PCI allein, p = 0,0045. Dieser signifikante Unterschied zwischen den Grup­pen im primären Endpunkt nach 90 Tagen zeigte sich bereits während der Hospitalzeit und nach 30 Tagen.

Numerisch zeigten alle Komponenten des zu­sam­men­ge­setzten klinischen Endpunktes einen Trend zugunsten der PCI allein: Tod: 6,7 % im Vergleich zu 4,9 % (p = 0,14); kardiogener Schock: 6,3 % im Vergleich zu 4,8 % (p = 0,19); Herzinsuffizienz: 12,0 % im Vergleich zu 9,2 % (p = 0,06). Die sekundären Endpunkte Reinfarkt und neuerliche Revaskulation des Zielgefäßes waren in der mit Te­nec­te­pla­se vorbehandelten Grup­pe signifikant erhöht: Reinfarkt: 6,1 % versus 3,7 % (p = 0,0279); neuerliche Revaskulation des Zielgefäßes: 6,6 % versus 3,4 % (p = 0,0041).
Die folgenden Nebenwirkungen traten in der mit Te­nec­te­pla­se vorbehandelten PCI‑Grup­pe häufiger auf: Intrakraniale Blutung: 1 % versus 0 % (p = 0,0037); Schlaganfall: 1,8 % versus 0 % (p < 0,0001); stärkere Blutungen: 5,6 % versus 4,4 % (p = 0,3118); leichte Blutungen: 25,3 % versus 19,0 % (p = 0,0021), Bluttransfusionen: 6,2 % versus 4,2 % (p = 0,0873); plötzlicher Gefäßverschluss: 1,9 % versus 0,1 % (p = 0,0001).

STREAM‑Studie
Die STREAM‑Studie diente zur Beurteilung der Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner pharmako‑invasiven Strategie im Vergleich zu ei­ner Strategie mit ei­ner primären Standard‑PCI bei Patienten mit aku­tem Herzinfarkt mit ST‑Hebung, bei denen der Symptombeginn nicht länger als 3 Stunden zurücklag und bei denen innerhalb ei­ner Stunde nach dem ersten Arztkontakt keine primäre PCI durchgeführt werden konnte. Die pharmako‑invasive Strategie bestand aus der frühzeitigen fibrinolytischen Be­handlung mit Te­nec­te­pla­se‑Bo­lus und ei­ner zusätzlichen Therapie mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern und Antikoagulanzien, gefolgt von ei­ner Angiographie innerhalb von 6‑24 Stunden oder ei­ner Rescue‑Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on.

Die Studienpopulation bestand aus 1 892 Patienten, die mit Hil­fe ei­nes Sprachdialogsystems randomisiert wurden. Der primäre Endpunkt – zu­sam­men­ge­setzt aus Tod oder kardiogenem Schock oder Herzinsuffizienz oder Reinfarkt innerhalb von 30 Tagen – wurde bei 12,4 % (116/939) der Patienten mit der pharmako‑invasiven Strategie be­ob­ach­tet, dage­gen bei 14,3 % (135/943) der Patienten mit der primären PCI (relatives Risiko 0,86 (0,68‑1,09).

Für die einzelnen Komponenten des zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkts wurden mit der pharmako‑invasiven Strategie bzw. mit der primären PCI folgende Häufigkeiten be­ob­ach­tet:

Die be­ob­ach­tete Inzidenz stärkerer und leichter nicht‑intrakranialer Blutungen war in beiden Grup­pen vergleichbar:

Gesamtinzidenz von Schlaganfällen und intrakranialen Blutungen:

* Die Inzidenzen in beiden Grup­pen ent­sprechen den bei Patienten mit STEMI zu erwartenden Inzidenzen, wenn sie mit Fibrinolytika oder ei­ner primären PCI behandelt werden (wie sie in früheren Studien be­ob­ach­tet wurden).
** Die Inzidenz in der mit der pharmako‑invasiven Strategie behandelten Grup­pe ent­spricht der für eine Fibrinolyse mit Te­nec­te­pla­se erwarteten Inzidenz (wie sie in früheren Studien be­ob­ach­tet wurde).

Nach der Hal­bierung der Te­nec­te­pla­se‑Dosis bei Patienten ≥ 75 Jahren traten keine wei­te­ren intrakranialen Blutungen auf (0 von 97 Patienten) (95 %‑KI: 0,0‑3,7) versus 8,1 % (3 von 37 Patienten) (95 %‑KI: 1,7‑21,9) vor der Dosisreduktion. Die Grenzen des Konfidenzintervalls der vor und nach der Dosisreduktion be­ob­ach­teten Inzidenzen überschneiden sich.

Bei Patienten ≥ 75 Jahren wurde mit der pharmako‑invasiven Strategie bzw. der primären PCI folgende Inzidenz für den zu­sam­men­ge­setzten primären Wirk­samkeitsendpunkt be­ob­ach­tet: vor der Dosisreduktion 11/37 (29,7 %) (95 %‑KI: 15,9‑47,0) versus 10/32 (31,3 %) (95 %‑KI: 16,1‑50,0), nach der Dosisreduktion 25/97 (25,8 %) (95 %‑KI: 17,4‑35,7) versus 25/88 (24,8 %) (95 %‑KI: 19,3‑39,0). In beiden Grup­pen überschnitten sich die Grenzen des Konfidenzintervalls der vor und nach der Dosisreduktion be­ob­ach­teten Inzidenzen.

Resorption und Verteilung

Te­nec­te­pla­se ist ein intravenös verabreichtes re­kom­bi­nantes Pro­te­in, das Plas­mi­no­gen ak­ti­viert.
Nach Ver­ab­rei­chung von 30 mg Te­nec­te­pla­se als intravenöser Bo­lus an Patienten mit aku­tem Herzinfarkt betrug die initiale geschätzte Plasmakon­zentration von Te­nec­te­pla­se 6,45 ± 3,60 µg/ml (Mittelwert ± SD). Die Verteilungsphase macht 31 % ± 22 % bis 69 % ± 15 % (Mittelwert ± SD) der Gesamt‑AUC nach Ver­ab­rei­chung von Dosen im Bereich von 5 bis 50 mg aus.

Daten zur Verteilung im Ge­we­be sind in Studien an Ratten mit radioaktiv markierter Te­nec­te­pla­se ge­mes­sen worden. Te­nec­te­pla­se ist dabei haupt­säch­lich in der Le­ber gefunden worden. Ob und inwieweit Te­nec­te­pla­se beim Men­schen an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird, ist nicht bekannt. Die mittlere Verweildauer (MRT) im Körper beträgt et­wa 1 h und das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) reicht von 6,3 ± 2 l bis 15 ± 7 l.

Biotransformation

Aus dem Kreislauf wird Te­nec­te­pla­se durch Bindung an spezifische Le­berrezeptoren und nachfolgende Spaltung in kleine Peptide eliminiert. Im Vergleich zu na­tür­li­chem t‑PA ist die Bindung an die Le­berrezeptoren jedoch weni­ger stark ausgeprägt, was zu ei­ner verlängerten Halbwertszeit führt.

Elimination

Nach ei­nem intravenösen Einfach‑Bo­lus von Te­nec­te­pla­se bei Patienten mit aku­tem Herzinfarkt ergibt sich für Te­nec­te­pla­se‑Anti­gen eine biphasische Elimination aus dem Plasma. Im therapeutischen Dosisbereich findet sich keine Dosisabhängigkeit für die Elimination von Te­nec­te­pla­se. Die initiale, dominante Halbwertszeit beträgt 24 ± 5,5 min (Mittelwert ± SD), ent­sprechend ei­ner fünffachen Verlängerung im Vergleich zu na­tür­li­chem t‑PA. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt 129 ± 87 min und die Plasmaclearance 119 ± 49 ml/min.

Mit steigendem Körpergewicht nimmt die Clearance von Te­nec­te­pla­se et­was zu, hö­he­res Alter führt zu ei­ner et­was nied­ri­geren Clearance. Frauen weisen im Allgemeinen eine nied­ri­gere Clearance als Männer auf, was sich durch das allgemein nied­ri­gere Körpergewicht erklären lässt.

Linearität/Nicht‑Linearität

Die auf der AUC basierende Analyse der Dosislinearität ergab, dass Te­nec­te­pla­se im untersuchten Dosisbereich, d. h. von 5 bis 50 mg, eine nichtlineare Pharmakokinetik aufweist.

Nieren- und Le­berinsuffizienz

Da die Elimination von Te­nec­te­pla­se über die Le­ber erfolgt, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Dies wird auch durch tierexperimentelle Daten gestützt. Die Auswirkungen ei­ner Nieren- oder Le­berinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Te­nec­te­pla­se beim Men­schen wurden jedoch nicht spezifisch untersucht. Daher kön­nen keine Empfehlungen für die Anpassung der Te­nec­te­pla­se‑Dosis bei Patienten mit Le­ber- oder mit schwerer Niereninsuffizienz gegeben werden.

Eine intravenöse Einmalgabe führte bei Ratten, Ka­nin­chen und Hunden lediglich zu ei­ner dosis­ab­hängigen und reversiblen Beeinflussung der Ge­rinnungsparameter mit lokaler Blutung an der In­jektionsstelle, was als Folge der pharmakodynamischen Wirkung von Te­nec­te­pla­se anzusehen ist. Studien mit Mehrfachgabe zur Untersuchung der Toxizität an Ratten und Hunden bestätigten die obigen Beobachtungen. Aufgrund der Bildung von Antikörpern ge­gen das hu­mane Pro­te­in Te­nec­te­pla­se, die zu ana­phy­laktischen Reaktionen führten, begrenzte sich die Studiendauer jedoch auf zwei Wochen.

Pharmakologische Daten zur Sicherheit bei Affen (Cynomolgus) zeigten Blutdruckabfall und nachfolgende Ver­än­de­run­gen im EKG, allerdings bei Expositionen, welche die in der Klinik verwendeten deutlich überstiegen.

Im Hinblick auf das Anwendungsgebiet und die Einmalgabe beim Men­schen wurde die Untersuchung der Repro­duktionstoxizität lediglich in Form ei­ner Embryotoxizitätsstudie an Ka­nin­chen als sensitiver Tierspezies durchgeführt. Te­nec­te­pla­se führte zum Absterben aller Föten im mittleren Embryonalstadium. Wurde Te­nec­te­pla­se im mittleren oder späten Embryonalstadium gegeben, traten bei den Muttertieren am Tag nach der ersten Dosis vaginale Blutungen auf. Nach 1‑2 Tagen kam es als Sekundärfolge zu Todesfällen. Daten über die fötale Periode liegen nicht vor.

Diese Klasse der re­kom­bi­nanten Pro­te­ine wird weder als mutagen noch als karzinogen eingestuft und daher wurde auf Untersuchungen zur Genotoxizität und Karzinogenität verzichtet.

Weder nach intravenöser noch nach intraar­te­ri­eller oder nach paravenöser Gabe der endgültigen Formulierung von Te­nec­te­pla­se kam es zu lokalen Rei­zun­gen der Blutgefäße.

Pul­ver

Ar­gi­nin
Phos­phor­säu­re 85 % (E 338)
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Spu­renrückstand aus dem Herstellungsprozess: Genta­mi­cin

Lö­sungs­mit­tel

Was­ser für In­jektionszwe­cke

Metalyse ist mit Glu­co­seinfusionslösungen nicht kompatibel.

Haltbarkeit bei handelsüblicher Verpackung

3 Jahre

Rekonstituierte Lö­sung

Chemische und physikalische gebrauchsfertige Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2‑8 °C und für 8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lö­sung sofort verwendet werden. Andernfalls liegen die Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen der gebrauchsfertigen Lö­sung vor der Verwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2‑8 °C nicht überschreiten.

Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Metalyse 8 000 U (40 mg) Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

20‑ml‑Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Si­li­kon-be­schich­tetem grauem Gum­mistopfen und Flip‑off‑Schutzkappe, gefüllt mit Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Te­nec­te­pla­se.
10‑ml‑Kunststoff‑Fertigspritze mit 8 ml Lö­sungs­mit­tel.
Steriler Durchstechflaschen‑Adapter.

Metalyse 10 000 U (50 mg) Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

20‑ml‑Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Si­li­kon-be­schich­tetem grauem Gum­mistopfen und Flip‑off‑Schutzkappe, gefüllt mit Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Te­nec­te­pla­se.
10‑ml‑Kunststoff‑Fertigspritze mit 10 ml Lö­sungs­mit­tel.
Steriler Durchstechflaschen‑Adapter.

Metalyse wird rekonstituiert, indem die gesamte Men­ge Lö­sungs­mit­tel aus der Fertigspritze in die Durchstechflasche mit dem Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung zugegeben wird.

Alterna­tiv kann die Rekonstitution auch mit Hil­fe ei­ner Nadel anstelle des beigefügten Durchstechflaschen‑Adapters vorgenommen werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.