Avalox® 400 mg/250 ml Infusionslösung

Avalox ist angezeigt zur Be­handlung von:

• ambulant erworbener Pneumonie (CAP)

• komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen (cSSSI)

Mo­xi­flo­xa­cin sollte nur an­ge­wendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Be­handlung dieser Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden.

Offizielle Empfehlungen zum ange­mes­senen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

Dosierung
Die empfohlene Dosis ist 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin, zur einmal täglichen Infusion.

Nach initial intravenöser Therapie kann, wenn klinisch indiziert, mit Mo­xi­flo­xa­cin 400 mg Film­ta­blet­ten oral weiterbehandelt werden.
In klinischen Studien wurden die meisten Patienten innerhalb von 4 Tagen (CAP) oder 6 Tagen (cSSSI) auf eine orale Be­handlung umgestellt. Die empfohlene Gesamtdauer für die intravenöse und orale Be­handlung beträgt 7 ‑ 14 Tage für CAP und 7 ‑ 21 Tage für cSSSI.

Eingeschränkte Nieren-/Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Dialysepatienten, d. h. bei Hämodialyse oder kontinuierlich ambulanter Peritonealdialyse, ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (für wei­te­re Details siehe Abschnitt 5.2).
Es liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion vor (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit nied­rigem Körpergewicht ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Mo­xi­flo­xa­cin ist bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase kon­tra­in­di­ziert. Wirk­samkeit und Sicherheit von Mo­xi­flo­xa­cin bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung; gleichmäßige Infusion über 60 Minuten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Wenn erforderlich, kann die Infusionslösung über ein T-Stück zusammen mit kompatiblen Infusionslösungen verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Mo­xi­flo­xa­cin, andere Chinolone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• Patienten unter 18 Jahren

• Sehnenerkrankungen/-schäden infolge ei­ner Chinolontherapie in der Anamnese

Sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch beim Men­schen wurden nach Mo­xi­flo­xa­cin-Exposition Ver­än­de­run­gen der Herz-Elek­tro­phy­sio­lo­gie in Form ei­ner QT-Verlängerung be­ob­ach­tet. Aus Gründen der Arzneimit­telsicherheit ist eine therapeutische Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin deshalb kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit:

• angeborenen oder dokumentierten erworbenen QT-Verlängerungen,

• Störungen des Elek­tro­lyt­haus­hal­tes, insbesondere bei unkorrigierter Hypokaliämie,

• klinisch relevanter Bradykardie,

• klinisch relevanter Herzinsuffizienz mit re­du­zierter links­ven­trikulärer Aus­wurf­frak­tion,

• symptomatischen Herz­rhyth­mus­stö­run­gen in der Vorgeschichte.

Mo­xi­flo­xa­cin sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln, die das QT-Intervall verlängern, an­ge­wendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Aufgrund begrenzter klinischer Er­fahrung ist Mo­xi­flo­xa­cin auch kon­tra­in­di­ziert bei eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh C) und bei Patienten mit ei­nem Transaminasen-Anstieg > 5fach des oberen Normwertes.

Die Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder flu­orchinolonhaltigen Arzneimit­teln auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung dieser Patienten mit Mo­xi­flo­xa­cin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alterna­ti­ven Be­handlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (siehe auch Abschnitt 4.3).

Vor allem bei leichten Infektionen ist der Nutzen ei­ner Mo­xi­flo­xa­cin-Be­handlung ge­gen die möglichen Risiken, die im Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ aufgeführt sind, abzuwägen.

Verlängerung des QTc-Intervalls und möglicherweise mit ei­ner QTc-Verlängerung im Zusammenhang stehende klinische Gegebenheiten

Wenn unter der Be­handlung mit Mo­xi­flo­xa­cin Anzeichen oder Symptome ei­ner kardialen Arrhythmie auftreten, sollte die Be­handlung abgebrochen werden, unabhängig davon, ob ein EKG-Befund vorliegt oder nicht.
Bei Patienten mit Prädisposition zu kardialen Arrhythmien (z. B. aku­ter Myokardischämie) sollte Mo­xi­flo­xa­cin mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da diese ein gesteigertes Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand entwickeln können (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5).
Bei Patienten, die mit Arzneimit­teln behandelt werden, die den Ka­li­umspiegel vermindern können, sollte Mo­xi­flo­xa­cin mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5).
Bei Patienten, die mit Arzneimit­teln behandelt werden, welche eine klinisch relevante Bradykardie verursachen können, sollte Mo­xi­flo­xa­cin mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe auch Abschnitt 4.3).
Frauen und ältere Patienten re­agieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Me­di­kationen wie z. B. Mo­xi­flo­xa­cin. Daher ist besondere Vorsicht erforderlich.

Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen
Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen wurden schon nach Erstanwendung für Fluorchinolone, einschließlich Mo­xi­flo­xa­cin, berichtet. Anaphylaktische Reaktionen können sich bis zum le­bens­be­droh­li­ch­en Schock entwickeln, auch bereits nach der ersten Anwendung. In Fällen klinischer Manifestationen schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen ist Mo­xi­flo­xa­cin abzusetzen und eine geeignete Be­handlung (z. B. Schocktherapie) einzuleiten.

Kardiovaskuläre und ze­re­bro­vaskuläre Wirkungen
Bei Patienten, die mit Mo­xi­flo­xa­cin behandelt wurden, wurden Fälle des Kounis-Syn­droms berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Kounis-Syn­drom ist definiert als kardiovaskuläre Symptome infolge ei­ner allergischen oder hypersensitiven Reaktion, die mit ei­ner Verengung der Herzkranzgefäße einhergeht und möglicherweise zu ei­nem Myo­kard­infarkt führen kann.

Schwere Le­bererkrankungen
Fälle fulminanter He­pa­ti­tis, möglicherweise bis hin zum Le­berversagen (einschließlich Todesfällen), sind im Zusammenhang mit Mo­xi­flo­xa­cin berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen, bevor sie die Be­handlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und Symptome ei­ner fulminanten Le­bererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blu­tungs­nei­gung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.
Die Le­berfunktion sollte bei Anzeichen ei­ner Funktionsstörung überprüft werden.

Schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen
Schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen, einschließlich toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN: auch bekannt als Lyell-Syn­drom), Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), Akuter Generalisierter Exanthematischer Pustulose (AGEP) und Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit Mo­xi­flo­xa­cin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung auf Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen hingewiesen und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die diese Reaktionen vermuten lassen, sollte Mo­xi­flo­xa­cin sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden. Hat der Patient eine schwerwiegende Reaktion wie SJS, TEN, AGEP oder DRESS bei Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin entwickelt, darf eine Be­handlung mit Mo­xi­flo­xa­cin bei diesem Patienten zu kei­ner Zeit erneut begonnen werden.

Patienten, die zu Krampfanfällen neigen
Chinolone können Krämpfe auslösen. Daher ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin bei Patienten mit ZNS-Er­krankungen oder bei Vorliegen anderer Risikofak­toren, die zu Krampfanfällen prädisponieren oder die Krampfschwelle herabsetzen. Im Falle des Auftretens von Krampfanfällen ist die Be­handlung mit Mo­xi­flo­xa­cin abzubrechen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten.

Anhaltende, die Lebensqualität beeinträchtigende und potenziell irreversible schwerwiegende Nebenwirkungen
In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Chinolone und Fluorchinolone erhielten, von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere, Körpersysteme betrafen (Bewegungsapparat, Nerven, Psyche und Sinnesor­gane), unabhängig vom Alter und bereits be­ste­henden Risikofak­toren. Mo­xi­flo­xa­cin sollte bei den ersten Anzeichen oder Symptomen ei­ner schwerwiegenden Nebenwirkung sofort abgesetzt werden und die Patienten sollten angewiesen werden, ihren verschreibenden Arzt zu Rate zu ziehen.

Periphere Neu­ropathie
Fälle sensorischer oder sensomo­to­ri­scher Polyneu­ropathie, die zu Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwäche führten, wurden bei Patienten berichtet, die Chinolone oder Fluorchinolone erhielten. Mit Mo­xi­flo­xa­cin behandelte Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt vor dem Fortsetzen der Be­handlung zu informieren, wenn Symptome ei­ner Neu­ropathie wie z. B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche auftreten, um der Entwicklung ei­ner potenziell irreversiblen Schädigung vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Reaktionen
Psychiatrische Reaktionen können bereits nach der ersten Gabe von Chinolonen, einschließlich Mo­xi­flo­xa­cin, auftreten. In sehr seltenen Fällen führten De­pressionen oder psy­chotische Reaktionen bis hin zu Selbstmordgedanken und selbstgefährdendem Verhalten wie z. B. Suizidversuchen (siehe Abschnitt 4.8). Falls diese Reaktionen beim Patienten auftreten, ist Mo­xi­flo­xa­cin abzusetzen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten. Vorsicht ist geboten, wenn Mo­xi­flo­xa­cin bei psy­chotischen Patienten oder Patienten mit psy­chia­tri­schen Er­krankungen in der Vorgeschichte an­ge­wendet werden soll.

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe einschl. Kolitis
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD) und Antibiotika-assoziierte Kolitis (AAC), einschließlich pseu­do­mem­branöser Kolitis und Clos­tri­di­um difficile-assoziierter Diarrhoe, sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika, einschließlich Mo­xi­flo­xa­cin, beschrieben und können von ei­ner leichten Diarrhoe bis zur tödlichen Kolitis reichen. Daher ist es wichtig, dies bei der Di­a­gno­se bei Patienten in Betracht zu ziehen, die während oder nach der Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin eine schwere Diarrhoe entwickeln. Wenn eine AAD oder AAC vermutet oder nachgewiesen ist, sollte die derzeitige Be­handlung mit Antibiotika, einschließlich Mo­xi­flo­xa­cin, abgebrochen und ange­mes­sene Therapiemaßnahmen unverzüglich ergriffen werden. Außerdem sollten geeignete Maßnahmen zur Infektionskontrolle durchgeführt werden, um das Übertragungsrisiko zu mindern. Arzneimit­tel, die die Darmtätigkeit hemmen, sind bei Patienten, die eine schwere Diarrhoe entwickeln, kon­tra­in­di­ziert.

Patienten mit Myasthenia gravis
Mo­xi­flo­xa­cin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sich die Symptome verschlimmern können.

Tendinitis und Sehnenruptur
Tendinitis und Sehnenruptur (insbesondere, aber nicht beschränkt auf die Achillessehne), manchmal beidseitig, können bereits während der ersten 48 Stunden nach Be­handlungsbeginn mit Chinolonen und Fluorchinolonen auftreten, wobei ein Auftreten auch noch mehrere Monate nach Absetzen der Be­handlung berichtet wurde (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Das Risiko ei­ner Tendinitis und Sehnenruptur ist erhöht bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach Transplantation so­lider Organe und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sollte daher vermieden werden.
Beim ersten Anzeichen ei­ner Tendinitis (z.B. schmerzhafte Schwellung, Entzündung) sollte die Be­handlung mit Mo­xi­flo­xa­cin beendet und eine alterna­ti­ve Be­handlung erwogen werden. Die betroffenen Gliedmaßen sollten ange­mes­sen behandelt werden (z.B. Ruhigstellen). Bei Anzeichen ei­ner Tendinopathie sollten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de nicht an­ge­wendet werden.

Aortenaneurysma und Aortendissektion und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz
In epidemiologischen Studien wird von ei­nem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion, insbesondere bei älteren Patienten, und für Aorten- und Mitralklappenregurgitation nach der Anwendung von Fluorchinolonen berichtet. Fälle von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschließlich tödlicher Fälle), sowie Regurgitation/Insuffizienz ei­ner der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorchinolone erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Daher sollten Fluorchinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder angeborenen Herzklappenfehlern oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder ei­nem diagnostizierten Herzklappenfehler oder bei Vorliegen anderer Risikofak­toren oder prädisponierender Bedingungen

• sowohl für Aortenaneurysma und Aortendissektion und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z. B. Bindegewebserkrankungen wie das Marfan-Syn­drom oder Ehlers-Danlos-Syn­drom, Turner-Syn­drom, Morbus Behçet, Hypertonie, rheumatoide Ar­thri­tis) oder zusätzlich

• für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Gefäßerkrankungen wie Takayasu-Ar­te­ri­i­tis oder Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis oder bekannte Atherosklerose oder Sjögren-Syn­drom) oder zusätzlich

• für Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z.B. infektiöse Endokarditis)

an­ge­wendet werden.

Das Risiko von Aortenaneurysmen und Aortendissektionen sowie ihrer Ruptur kann auch bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt werden.

Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.
Patienten sollten unverzüglich me­di­zinische Hil­fe aufsuchen, im Fall von Atemnot, neu auftretendem Herzklopfen oder der Entwicklung von Ödemen am Bauch oder den unteren Extremitäten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei älteren Patienten, die an Nierenfunktionsstörungen leiden und die nicht aus­reichend Flüssigkeit zu sich nehmen, sollte Mo­xi­flo­xa­cin mit Vorsicht eingesetzt werden, da De­hy­dra­tion das Risiko von Nie­ren­ver­sa­gen erhöhen kann.

Sehstörungen
Falls es zu Sehstörungen oder anderen Beeinträchtigungen der Augen kommt, sollte unverzüglich ein Augenarzt konsultiert werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Dysglykämie
Wie bei allen Fluorchinolonen sind Störungen der Blutglukosewerte, einschließlich Hypoglykämie und Hyperglykämie, im Zusammenhang mit Mo­xi­flo­xa­cin berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Dysglykämie trat vornehmlich bei älteren, mit Mo­xi­flo­xa­cin behandelten Patienten auf, die gleichzeitig mit ei­nem oralen Antidiabetikum (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoff) oder mit In­su­lin behandelt wurden. Es wurden Fälle von hypoglykämischem Koma berichtet. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutglukosewerte empfohlen.

Vermeidung von Photosensitivitätsreaktionen
Chinolone können Photosensitivitätsreaktionen hervorrufen. Mo­xi­flo­xa­cin zeigte jedoch in Studien ein geringeres Risiko zur Auslösung von Photosensitivität. Trotzdem sollte den Patienten geraten werden, während der Be­handlung mit Mo­xi­flo­xa­cin UV-Bestrahlung zu vermeiden und sich nicht übermäßigem und/oder starkem Sonnenlicht auszusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Glu­co­se-6-phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel
Patienten mit Glu­co­se-6-phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel in der Familienanamnese oder vorliegendem Glu­co­se-6-phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel können unter Be­handlung mit Chinolonen hämolytische Reaktionen entwickeln. Daher sollte Mo­xi­flo­xa­cin bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Entzündung des periar­te­ri­ellen Ge­we­bes
Mo­xi­flo­xa­cin Infusionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Gabe vorgesehen. Eine intraar­te­ri­elle Gabe ist zu vermeiden, da präklinische Studien bei dieser Ap­pli­kationsart Entzündungen des periar­te­ri­ellen Ge­we­bes gezeigt haben.

Patienten mit bestimmten cSSSI
Die klinische Wirk­samkeit von Mo­xi­flo­xa­cin bei der Be­handlung von schweren Verbrennungen, Fasziitis und Infektionen des diabetischen Fußes mit Osteomyelitis ist nicht erwiesen.

Beeinträchtigung mikrobiologischer Tests
Eine Be­handlung mit Mo­xi­flo­xa­cin kann durch Hemmung des Wachstums von Mykobakterien zu falsch negativen Kul­turergebnissen für My­co­bac­te­ri­um spp. in Proben von Patienten, die gerade Mo­xi­flo­xa­cin erhalten, führen.

Patienten mit MRSA-Infektionen
Mo­xi­flo­xa­cin wird nicht für die Be­handlung von MRSA-Infektionen empfohlen. Wenn vermutet oder nachgewiesen ist, dass eine Infektion durch MRSA verursacht wird, sollte die Be­handlung mit ei­nem geeigneten Antibiotikum begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Aufgrund negativer Effekte von Mo­xi­flo­xa­cin auf den Knorpel juveniler Tiere (siehe Abschnitt 5.3) ist die Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Information über sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält 787 mg (ca. 34 mmol) Na­tri­um pro Flasche mit 250 ml Infusionslösung, ent­sprechend 39,35 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln
Ein additiver Effekt von Mo­xi­flo­xa­cin und anderen QTc-Intervall-verlängernden Arzneimit­teln auf die QT-Intervallverlängerung kann nicht ausgeschlossen werden. Dies könnte zu ei­nem gesteigerten Risiko ven­trikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin mit folgenden Arzneimit­teln kon­tra­in­di­ziert (siehe auch Abschnitt 4.3):

• Anti­ar­rhyth­mika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid)

• Anti­ar­rhyth­mika der Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid)

• Antipsy­chotika (z. B. Phenothiazin, Pimozid, Ser­tin­dol, Ha­lo­pe­ri­dol, Sultoprid)

• trizyklische Antidepressiva

• bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Sa­qui­na­vir, Spar­flo­xa­cin, Ery­thro­my­cin i.v., Pentamidin, Malariamit­tel, vor allem Ha­lo­fan­trin)

• bestimmte Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol, Mi­zo­las­tin)

• andere (Cisaprid, Vincamin i.v., Bepridil, Diphemanil)

Mo­xi­flo­xa­cin sollte bei Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden, wenn diese mit Arzneimit­teln behandelt werden, die den Ka­li­umspiegel vermindern (z. B. Schleifen- und Thiazid-Diuretika, Laxanzien und Darmspülungen [häufige Anwendungen], Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Am­pho­te­ri­cin B) oder eine klinisch signifikante Bradykardie verursachen kön­nen.

Nach wiederholter Gabe induzierte Mo­xi­flo­xa­cin eine ca. 30%ige Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel von Di­go­xin; AUC und Talspiegel blieben jedoch unbeeinflusst. Bei der gemeinsamen Anwendung mit Di­go­xin ist keine besondere Vorsichtsmaßnahme erforderlich.

Bei gleichzeitiger oraler Gabe von Mo­xi­flo­xa­cin und Gli­ben­cla­mid ist es in Studien bei Probanden mit Diabetes zu ei­ner Ernied­rigung der maximalen Plasmakon­zentration von Gli­ben­cla­mid um ca. 21% gekommen. Die Kombination von Gli­ben­cla­mid und Mo­xi­flo­xa­cin könnte theoretisch zu ei­ner leichten und vorübergehenden Hyper­gly­kä­mie führen. Die be­ob­ach­teten pharmakokinetischen Ver­än­de­run­gen führten jedoch nicht zu veränderten pharmakodynamischen Parametern (Blutglukose, In­su­lin). Daher wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Mo­xi­flo­xa­cin und Gli­ben­cla­mid be­ob­ach­tet.

INR-Ver­än­de­run­gen
In vielen Fällen wurde eine gesteigerte Wirkung von Antikoagulanzien bei Patienten unter Antibiotikabehandlung berichtet, vor allem bei Be­handlung mit Fluorchinolonen, Ma­kro­li­den, Tetrazyklinen, Co­tri­moxa­zol und einigen Cephalosporinen. Infektions- und Entzündungsbedingungen scheinen neben Alter und Allgemeinzustand des Patienten Risikofak­toren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig abzuschätzen, ob die INR-Störungen (international normalised ratio) durch die Infektionskrankheit oder durch ihre Be­handlung hervorgerufen wurden. Eine Vorsichtsmaßnahme wäre eine häufigere Kontrolle der Ge­rinnungsparameter. Falls erforderlich, ist die Dosierung oraler Antikoagulanzien anzupassen.

Klinische Studien zeigten keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Mo­xi­flo­xa­cin mit: Ra­ni­ti­din, Pro­be­ne­cid, oralen Kon­tra­zep­ti­va, Cal­ciumpräparaten, parenteral verabreichtem Mor­phin, Theo­phyl­lin, Ci­clo­spo­rin oder Itra­cona­zol.

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Cytochrom-P450-En­zy­men stützten diese Ergebnisse. Unter Berücksichtigung dieser Befunde sind keine metabolischen Interaktionen durch Cytochrom-P450-En­zy­me zu erwarten.

Wechselwirkung mit Nahrungsmit­teln
Mo­xi­flo­xa­cin zeigt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmit­teln, auch nicht mit Milchprodukten.

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin in der Schwangerschaft liegen keine Erkenntnisse vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Aufgrund des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren und aufgrund reversibler Gelenkschädigungen, die bei Kindern unter Be­handlung mit einigen Fluorchinolonen beschrieben wurden, darf Mo­xi­flo­xa­cin in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Es liegen keine Daten für stillende Frauen vor. Präklinische Daten weisen darauf hin, dass geringe Men­gen Mo­xi­flo­xa­cin in die Milch übergehen. Aufgrund fehlender Daten für den Men­schen und des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren, ist das Stillen während der Mo­xi­flo­xa­cin-Be­handlung kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Tierstudien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings kön­nen Fluorchinolone, einschließlich Mo­xi­flo­xa­cin, die Fä­higkeit des Patienten, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, aufgrund von ZNS-Reaktionen (z. B. Be­nom­men­heit; akut auftretender, vo­rü­ber­ge­hend­er Verlust des Sehvermögens, siehe Abschnitt 4.8) oder plötzlicher und kurzfristiger Bewusstlosigkeit (Synkope, siehe Abschnitt 4.8) beeinträchtigen. Die Patienten sollten ihre Reaktion auf Mo­xi­flo­xa­cin beobachten, bevor sie aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien nach täglicher intravenöser oder oraler Anwendung (nur intravenöse, sequenzielle [IV/oral] und orale Gabe) von 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin be­ob­ach­tet und aus Postmarketing-Berichten ab­ge­lei­tet. Die unerwünschten Wirkungen werden gemäß ihrer Häufigkeit aufgeführt.

Außer Übelkeit und Durchfall wurden alle Nebenwirkungen mit ei­ner Häufigkeit < 3% be­ob­ach­tet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt festgelegt:

• Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

• Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

• Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

• Sehr selten (< 1/10.000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

*In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal mehrere, Sys­tem­or­gan­klas­sen und Sinnesor­gane betrafen (einschließlich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Ar­thral­gie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörung, Neu­ropathien mit einhergehender Parästhesie und Neuralgie, Ermüdung, psy­chi­atrische Symptome (einschließlich Schlafstörungen, Angst, Panikanfälle, De­pressionen und Suizidgedanken), eingeschränktes Erinnerungsvermögen und Kon­zen­tra­tionsbeeinträchtigung, sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits be­ste­henden Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4).

**Fälle von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschließlich tödlicher Fälle), sowie Regurgitation/Insuffizienz ei­ner der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorchinolone erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in der Untergruppe der parenteral behandelten Patienten (unabhängig von ei­ner sich anschließenden oralen Be­handlung) mit größerer Häufigkeit aufgetreten:

Häufig: Gam­ma-GT-Anstieg
Gelegentlich: Ventrikuläre Ta­chy­ar­rhyth­mien, Hypotension, Ödeme, Antibiotika-assoziierte Kolitis (inkl. pseu­do­mem­branöser Kolitis, in sehr seltenen Fällen mit le­bens­be­droh­li­ch­en Kom­plikationen, siehe Abschnitt 4.4), Krämpfe inkl. Grand-mal-Anfällen (siehe Abschnitt 4.4), Halluzination, Nierenfunktionsstörung (inkl. Blutharn­stoff- und Krea­tinin-Anstieg), Nie­ren­ver­sa­gen (siehe Abschnitt 4.4)

Bei der Be­handlung mit anderen Fluorchinolonen wurden sehr selten folgende Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, die möglicherweise auch bei ei­ner Anwendung von Mo­xi­flo­xa­cin auftreten können: erhöhter in­tra­kra­ni­el­ler Druck (einschließlich Pseudotumor ce­re­bri), Hypernatriämie, Hyperkalzämie, hämolytische Anämie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt keine Empfehlungen für spezifische Gegenmaßnahmen nach versehentlicher Überdosierung. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte eine symptomatische Be­handlung eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung sollte aufgrund des möglichen Auftretens ei­ner QT-Intervallverlängerung durchgeführt werden. Bei oraler oder intravenöser Ver­ab­rei­chung von 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin vermindert die gleichzeitige Gabe von Ak­tiv­koh­le die systemische Verfügbarkeit von Mo­xi­flo­xa­cin um mehr als 80% bzw. 20%. Nach oraler Überdosierung kann die frühzeitige Gabe von Ak­tiv­koh­le während der Resorptionsphase zur Verhinderung überhöhter Plasmaspiegel sinnvoll sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Chinolon-Antibiotika, Fluorchinolone, ATC-Code: J01MA14

Wirkmechanismus
Mo­xi­flo­xa­cin hemmt bakterielle Typ-II-Topoisomerasen (DNS-Gyrase und Topoisomerase IV), die bei der Replikation, Transkription und Reparatur der bakteriellen DNS benötigt werden.

PK/PD-Verhältnis
Fluorchinolone töten Erreger kon­zentrationsabhängig ab. Pharmakodynamische Untersuchungen mit Fluorchinolonen in Infektionsmodellen am Tier und in Studien mit Men­schen weisen darauf hin, dass das AUC₂₄/MHK-Verhältnis der primäre, bestimmende Faktor für die Wirk­samkeit ist.

Resistenzmechanismus
Resistenz ge­gen Fluorchinolone kann durch Mutationen der DNS-Gyrase und der Topoisomerase IV entstehen. Andere Mechanismen sind Überexpression von Effluxpumpen, Impermeabilität und Pro­te­in-vermit­telter Schutz der DNS-Gyrase. Kreuzresistenz zwischen Mo­xi­flo­xa­cin und anderen Fluorchinolonen ist zu erwarten.
Die Wirk­samkeit von Mo­xi­flo­xa­cin wird durch Resistenzmechanismen, die für andere Antbiotikaklassen spezifisch sind, nicht beeinflusst.

Grenzwerte (Breakpoints)
Klinische EUCAST-MHK- und Plättchendiffusions-Grenzwerte für Mo­xi­flo­xa­cin (01.01.2012):

Mikrobiologische Emp­find­lichkeit
Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Bei Bedarf sollte der Rat ei­nes Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirk­stof­fes bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.

Resorption und Bioverfügbarkeit
Am Ende ei­ner einmaligen 60-minütigen intravenösen Infusion von 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin wurden Spitzenkon­zentrationen von ca. 4,1 mg/l erreicht, was ei­nem Anstieg um et­wa 26% ge­genüber den Werten nach oraler Gabe (3,1 mg/l) ent­spricht. Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung ist die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) mit ca. 39 mg·h/l nur geringfügig größer als nach oraler Gabe (35 mg∙h/l). Dies stimmt überein mit der absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 91%.

Bei intravenös mit Mo­xi­flo­xa­cin behandelten Patienten ist eine alters- oder geschlechtsspezifische Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich.

Nach Einzeldosen zwischen 50 und 1200 mg oral bzw. bis zu 600 mg intravenös und nach 10-tägiger Gabe von bis zu 600 mg einmal täglich ist die Pharmakokinetik von Mo­xi­flo­xa­cin linear.

Verteilung
Mo­xi­flo­xa­cin wird schnell in den Extrava­salraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt ca. 2 l/kg. In-vitro- und ex-vivo-Untersuchungen ergaben eine Pro­te­inbindung von ca. 40 – 42% unabhängig von der Wirk­stoff­konzentration. Mo­xi­flo­xa­cin wird haupt­säch­lich an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den.

In der Bronchialschleimhaut und im epithelialen Flüs­sig­keitsfilm wurden 2,2 h nach oraler Gabe maximale Kon­zen­tra­tio­nen von 5,4 mg/kg bzw. 20,7 mg/l (geometrischer Mittelwert) erreicht. Die ent­sprechende Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion in Alveolarmakrophagen betrug 56,7 mg/kg. Bei intravenöser Gabe wurde nach 10 h in der Hautblasenflüs­sigkeit eine Kon­zen­tra­tion von 1,75 mg/l ge­mes­sen. In der interstitiellen Flüs­sig­keit wurde für die freie Kon­zen­tra­tion ein vergleichbares Zeitprofil wie im Plasma be­ob­ach­tet mit 1,0 mg/l (geometrischer Mittelwert) 1,8 h nach intravenöser Gabe.

Biotransformation
Mo­xi­flo­xa­cin unterliegt ei­ner Phase-II-Biotransformation und wird renal (et­wa 40%) und biliär (ca. 60%) unverändert und in Form ei­ner Sulfo-Verbindung (M1) und ei­nes Glucuronids (M2) ausgeschieden. Die einzigen für den Men­schen relevanten Metaboliten M1 und M2 sind mikrobiologisch inaktiv.

In klinischen Phase-I- und in-vitro-Studien wurden keine stoffwechselrelevanten pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Wirk­stof­fen infolge Phase-I-Biotransformation unter Beteiligung von Cytochrom-P450-En­zy­men be­ob­ach­tet. Es gibt keinen Hinweis auf einen oxidativen Metabolismus.

Elimination
Mo­xi­flo­xa­cin wird aus dem Plasma mit ei­ner mittleren ter­mi­na­len Halbwertszeit von ca. 12 Stunden eliminiert. Die durchschnittliche scheinbare Gesamt-Körper-Clearance nach Gabe von 400 mg liegt im Bereich von 179 bis 246 ml/min. Nach intravenöser Infusion von 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin wurden im Urin et­wa 22% und in den Faeces et­wa 26% der Substanz unverändert wiedergefunden. Insgesamt et­wa 98% der verabreichten Dosis (unveränderter Wirkstoff und Metaboliten) werden nach intravenöser Gabe von Mo­xi­flo­xa­cin wiedergefunden. Die renale Clearance erreichte et­wa 24 ‑ 53 ml/min und lässt auf eine par­tielle tubuläre Reabsorption der Substanz in der Niere schließen. Die gleichzeitige Gabe von Mo­xi­flo­xa­cin und Ra­ni­ti­din oder Pro­be­ne­cid veränderte die renale Clearance des Wirk­stof­fes nicht.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Niereninsuffizienz (einschließlich Krea­tinin-Clearance > 20 ml/min/1,73 m²) ist die Pharmakokinetik von Mo­xi­flo­xa­cin nicht signifikant verändert. Die Kon­zen­tra­tio­nen des Metaboliten M2 (Acylglukuronid) steigen mit abnehmender Nierenfunktion auf das bis zu 2,5fache an (bei ei­ner Krea­tinin-Clearance von < 30 ml/min/1,73 m²).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die bisherigen pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit Le­berinsuffizienz (Child-Pugh A, B) lassen keine eindeutigen Schlussfolgerungen über Ver­än­de­run­gen ge­genüber Le­bergesunden zu. Eingeschränkte Le­berfunktion geht mit ei­ner Erhöhung der Plasmaspiegel des Metaboliten M1 einher. Die Spiegel des unveränderten Wirk­stof­fes bleiben vergleichbar mit denen bei gesunden Freiwilligen. Es gibt keine aus­reichende Er­fahrung über die klinische Anwendung bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung.

Konventionelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Mo­xi­flo­xa­cin zeigten Hämato- und Hepatotoxizität in Nagern und Nicht-Nagern. Toxische Effekte auf das ZNS wurden bei Affen be­ob­ach­tet. Diese Effekte wurden nach Gabe hoher Mo­xi­flo­xa­cin-Dosen oder nach längerer Be­handlung be­ob­ach­tet.

Bei Hunden ergaben hohe orale Dosen (> 60 mg/kg, die zu Plasmakon­zentrationen ≥ 20 mg/l führten) Ver­än­de­run­gen im Elektroretinogramm und in Einzelfällen eine Atrophie der Retina.

Nach intravenöser Gabe waren die Befunde für eine systemische Toxizität am stärksten ausgeprägt, wenn Mo­xi­flo­xa­cin als Bo­lus­in­jektion (45 mg/kg) gegeben wurde. Bei Gabe von 40 mg/kg als langsame Infusion über 50 Minuten waren keine Effekte zu beobachten.

Eine intraar­te­ri­elle Ver­ab­rei­chung sollte vermieden werden, da bei dieser Ap­pli­kationsart entzündliche Ver­än­de­run­gen des periar­te­ri­ellen Ge­we­bes gefunden wurden.

Mo­xi­flo­xa­cin war in vitro in Bak­te­rien und Säugerzellen genotoxisch. In in-vivo-Tests wurde trotz sehr hoher Mo­xi­flo­xa­cin-Dosen kein Hinweis auf Genotoxizität gefunden. In ei­nem Initiations-Promotionsmodell an Ratten wurden keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Mo­xi­flo­xa­cin gefunden.

Nur bei hohen Kon­zen­tra­tio­nen zeigte Mo­xi­flo­xa­cin in in-vitro-Untersuchungen kardiale, elektrophysiologische Effekte, die eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken kön­nen.

Bei intravenöser Ver­ab­rei­chung (30 mg/kg über 15, 30 oder 60 Minuten) war bei Hunden das Ausmaß der QT-Verlängerung deutlich abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit, d. h. je kürzer die Infusionsdauer, desto stärker wurde das QT-Intervall verlängert. Die Infusion von 30 mg/kg über 60 Minuten bewirkte keine QT-Verlängerung.

Reproduktionsstudien mit Ratten, Ka­nin­chen und Affen weisen darauf hin, dass Mo­xi­flo­xa­cin plazentagängig ist. Studien an Ratten (p.o. und i.v.) und Affen (p.o.) zeigten keinen Anhaltspunkt für Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit nach Ver­ab­rei­chung von Mo­xi­flo­xa­cin. Bei Ka­nin­chenfeten wurden et­was häufiger Wirbel- und Rippenmissbildungen be­ob­ach­tet, allerdings nur bei deutlich maternal toxischer Dosis (20 mg/kg i.v.). Bei Plasmakon­zentrationen im hu­mantherapeutischen Bereich gab es bei Affen und Ka­nin­chen eine erhöhte Inzidenz von Aborten.

Von Chinolonen, einschließlich Mo­xi­flo­xa­cin, ist bekannt, dass sie Schädigungen im Knorpel der großen Gelenke bei juvenilen Tieren verursachen.

Na­tri­um­chlo­rid
Salz­säu­re 1 N (zur pH-Wert-Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid-Lö­sung 2 N (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Folgende Lö­sungen sind inkompatibel mit Mo­xi­flo­xa­cin Infusionslösung:
Na­tri­um­chlo­rid 10% und 20%,
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat 4,2% und 8,4%
Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Poly­olefinbeutel: 3 Jahre
Glasflasche: 5 Jahre

Das Arzneimit­tel sollte unmit­telbar nach Anbruch und/oder Verdünnung an­ge­wendet werden.

Nicht unter 15°C lagern.

Poly­olefinbeutel mit Polypropylen-Port in ei­nem Alu­mi­ni­umbeutel. Es sind 250-ml-Packungen in Umkartons mit 5 und 12 Beuteln erhältlich.
Farblose Glasflaschen (Typ 2) mit ei­nem Chlorbu­tyl- oder Brombu­tyl-Gum­mistopfen. Die 250-ml-Flasche ist in Packungen mit 1 Flasche und in Mehrstückpackungen mit 5 Flaschen (5 Packungen mit 1 Flasche) erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimit­tel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lö­sungen sind zu verwerfen.
Für die folgenden Infusionslösungen wurde Kompatibilität mit Mo­xi­flo­xa­cin Infusionslösung nachgewiesen:
Was­ser für In­jektionszwe­cke, Na­tri­um­chlo­rid 0,9%, Na­tri­um­chlo­rid 1 molar, Glu­co­se 5%/10%/40%, Xy­li­tol 20%, Ringerlösung, Ringerlaktatlösung, Hartmannlösung.
Mo­xi­flo­xa­cin Infusionslösung sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimit­teln verabreicht werden.
Lö­sungen, die sichtbare Partikel oder Trübungen enthalten, dürfen nicht verwendet werden.
Bei nied­rigen Lagertemperaturen kann es zu ei­ner Ausfällung kommen, die sich bei Raumtemperatur wieder auflöst. Daher wird empfohlen, die Infusionslösung nicht unter 15°C zu lagern.