SPIRIVA® 18 Mikrogramm

SPIRIVA ist indiziert als dauerhaft einzusetzender Bronchodilatator zur Befreiung von Symptomen bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Dosierung

Das Arzneimit­tel ist nur zur Inhalation bestimmt.

Die empfohlene Dosis von Tio­tro­pi­um­bro­mid ist: 1 x täglich den Inhalt von 1 Kapsel mit dem HandiHaler zur je­weils glei­chen Tageszeit inhalieren.

Die empfohlene Dosis soll nicht überschritten werden.
SPIRIVA Kapseln sind nur zur Inhalation vorgesehen, nicht zum Einnehmen.
SPIRIVA Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.
SPIRIVA Kapseln dürfen nur mit dem HandiHaler inhaliert werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten können Tio­tro­pi­um­bro­mid in der empfohlenen Dosis anwenden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Tio­tro­pi­um­bro­mid in der empfohlenen Dosis anwenden. Für Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Crea­ti­nin-Clearance ≤ 50 ml/min) siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion können Tio­tro­pi­um­bro­mid in der empfohlenen Dosis anwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
COPD
Es gibt im Anwendungsgebiet laut Abschnitt 4.1 keinen relevanten Nutzen von SPIRIVA 18 Mi­kro­gramm bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).

Zystische Fibrose (Mukoviszidose)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von SPIRIVA 18 Mi­kro­gramm bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Der HandiHaler Inhalator wurde speziell entwickelt, um Patienten das Inhalieren des in SPIRIVA 18 Mi­kro­gramm Kapseln enthaltenen Arzneimit­tels zu ermöglichen. Der HandiHaler darf nicht zur Anwendung von anderen Arzneimit­teln verwendet werden. Er ist zur mehrmaligen Anwendung für einen einzelnen Patienten vorgesehen.
Um die richtige Anwendung des Arzneimit­tels sicherzustellen, sollten die Patienten vom Arzt oder anderen Fachkräften des Gesundheitswesens in die korrekte Handhabung des Inhalators HandiHaler eingewiesen werden.

Gebrauchsanweisung für den HandiHaler Inhalator

Die Patienten sollen zur Anwendung des HandiHalers wie nachfolgend beschrieben vorgehen.

	Bitte folgen Sie den Anweisungen Ihres Arztes zur Anwendung von SPIRIVA 18 Mi­kro­gramm sehr sorgfältig. Nach der ersten Anwendung können Sie Ihren HandiHaler bis zu ei­nem Jahr lang zur Inhalation von SPIRIVA 18 Mi­kro­gramm verwenden.
	Der HandiHaler be­steht aus:
	1	Schutzkappe
	2	Mundstück
	3	Geräteunterteil
	4	Anstechknopf
	5	Kapselkammer
	1. Zum Öffnen der Schutzkappe drücken Sie den Knopf vollständig ein und lassen ihn wieder los.
	2. Öffnen Sie die Schutzkappe durch Hochziehen vollständig. Öffnen Sie dann das Mundstück durch Hochziehen.
	3. Entnehmen Sie dem Blister eine SPIRIVA Kapsel (unmit­telbar vor der Anwendung) und legen Sie diese wie abgebildet in die Kapselkammer (5) ein. Es ist unerheblich, welches Ende der Kapsel nach oben oder nach unten zeigt.
	4. Klappen Sie das Mundstück fest zu, bis Sie einen Klick hören. Lassen Sie dabei die Schutzkappe aufgeklappt.
	5. Halten Sie den HandiHaler mit dem Mundstück nach oben. Drücken Sie den grünen Anstechknopf nur einmal bis zum Anschlag ein und lassen Sie ihn danach wieder los. Die Kapsel wird damit angestochen und das Arzneimit­tel ist für die Inhalation verfügbar.
	6. Atmen Sie zunächst ohne Gerät tief aus. Wichtig: Atmen Sie nicht in das Mundstück hinein.
	7. Führen Sie anschließend den HandiHaler an den Mund und umschließen Sie das Mundstück fest mit den Lippen. Halten Sie den Kopf aufrecht. Atmen Sie langsam und tief ein, aber stark genug, bis Sie hören oder fühlen, dass die Kapsel vibriert. Inhalieren Sie, bis Ihre Lungen gefüllt sind. Anschließend halten Sie Ihren Atem so lange wie möglich an, ohne dass es unangenehm wird. Setzen Sie dabei den HandiHaler ab. Atmen Sie nun normal weiter. Wiederholen Sie Schritt 6 und 7 einmal, um die Kapsel vollständig zu entleeren.
	8. Zum Entfernen und Entsorgen der leeren Kapsel klappen Sie das Mundstück wieder auf und lassen die Kapsel aus dem HandiHaler fallen. Zur Aufbewahrung Ihres HandiHaler verschließen Sie Mundstück und Schutzkappe wieder.

Reinigung des HandiHalers

Reinigen Sie den HandiHaler einmal pro Monat. Klappen Sie Schutzkappe und Mundstück nach­ei­nan­der auf. Öffnen Sie anschließend das Geräteunterteil durch Hochheben des Anstechknopfes. Zur Entfernung von Pul­verresten spülen Sie den kompletten HandiHaler mit warmem Was­ser. Trocknen Sie den HandiHaler sorgfältig, indem Sie das restliche Was­ser auf ein Pa­pierhandtuch schütten. Lassen Sie ihn anschließend mit geöffneter Schutzkappe, Mundstück und Geräteunterteil an der Luft trocknen. Da der Trockenvor­gang 24 Stunden dauert, reinigen Sie den HandiHaler unmit­telbar nach Gebrauch, sodass er für Ihre nächste Dosis bereit ist. Die Außenseite des Mundstücks können Sie nach Bedarf mit ei­nem feuchten, jedoch nicht nassen Tuch reinigen.

Blister-Handhabung

	A. Trennen Sie die SPIRIVA Blisterstreifen entlang der Perforation.
	B. Öffnen Sie die Fo­lie erst unmit­telbar vor Gebrauch mit Hil­fe der Lasche soweit, dass eine ganze Kapsel komplett sichtbar wird. Falls dabei versehentlich eine zweite Kapsel der Luft ausgesetzt wird, muss diese verworfen werden.
	C. Entnehmen Sie die Kapsel.

SPIRIVA Kapseln enthalten nur eine kleine Men­ge Pul­ver, so dass die Kapseln nur teil­weise gefüllt sind.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder den in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­teil Lac­to­se-Mo­no­hy­drat (kann geringe Men­gen an Milchproteinen enthalten), oder ge­gen Atro­pin oder ei­nes sei­ner Derivate, wie z. B. Ipratropium oder Oxitropium.

Als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung mit einmal täglicher Anwendung sollte Tio­tro­pi­um­bro­mid nicht zur Erstbehandlung aku­ter Bronchospasmen, d. h. nicht als Notfallmedikament, eingesetzt werden.

Nach der Anwendung von Tio­tro­pi­um­bro­mid Pul­ver zur Inhalation sind Immunreaktionen vom Soforttyp möglich.

Da Tio­tro­pi­um­bro­mid eine anticho­linerge Substanz ist, sollte sie bei Patienten mit Eng­win­kel­glau­kom, Prostatahyperplasie oder Harnblasenhalsverengung nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Inhalative Arzneimit­tel kön­nen zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen.

Tio­tro­pi­um sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit ei­nem Myo­kard­infarkt innerhalb der letzten 6 Monate; mit instabilen oder le­bens­be­droh­li­ch­en Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, die eine Intervention oder eine Umstellung der medikamentösen Therapie erforderten, innerhalb der letzten 12 Monate; Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (NYHA Grad III oder IV) innerhalb der letzten 12 Monate. Solche Patienten waren von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen, und die genannten Er­krankungen kön­nen von der anticho­linergen Wirkungsweise betroffen sein.

Da die Plasmakon­zentration mit nachlassender Nierenfunktion bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin-Clearance ≤ 50 ml/min) ansteigt, sollte Tio­tro­pi­um­bro­mid nur dann an­ge­wendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen ein po­ten­zie­lles Risiko überwiegt. Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass das Pul­ver zur Inhalation nicht in die Augen gelangt. Sie sind darüber zu informieren, dass dies zum Auftreten oder zur Verschlimmerung ei­nes Eng­win­kel­glau­koms, Au­gen­schmerzen oder Miss­emp­finden, vorübergehend verschwommenem Sehen, Augenhalos oder unwirklichem Far­bempfinden in Verbindung mit geröteten Augen durch Blutstauungen in der Bindehaut und Hornhautödem führen kann. Wenn zwei oder mehrere dieser Symptome gleichzeitig auftreten, sollte die Anwendung von Tio­tro­pi­um­bro­mid abgebrochen und unverzüglich ein Augenarzt aufgesucht werden.

Mundtro­ckenheit, wie sie unter Therapie mit Anticho­linergika be­ob­ach­tet wurde, könnte bei längerer Dauer zum Auftreten von Karies führen.

Tio­tro­pi­um­bro­mid sollte nicht häufiger als einmal täglich an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.9).

SPIRIVA Kapseln enthalten 5,5 mg Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Diese Men­ge verursacht nor­mal­erweise keine Probleme bei Patienten mit Lac­to­se-Intoleranz. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden. Lac­to­se-Mo­no­hy­drat kann geringe Men­gen an Milchproteinen enthalten, welche allergische Reaktionen auslösen kön­nen.

Obwohl keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln durchgeführt wurden, wurde Tio­tro­pi­um­bro­mid zusammen mit anderen Arzneimit­teln ohne Anzeichen von Arzneimit­tel-Wechselwirkungen an­ge­wendet. Bei diesen Arzneimit­teln handelt es sich u. a. um sympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine, orale und inhalative Steroide, die üblicherweise bei der Be­handlung der COPD an­ge­wendet werden.

Die Anwendung von LABA oder ICS ändert die Exposition ge­genüber Tio­tro­pi­um nicht.

Die gleichzeitige Anwendung von Tio­tro­pi­um­bro­mid und anderen Anticho­linergika wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Schwangerschaft
Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Tio­tro­pi­um bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität in klinisch relevanten Dosen (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von SPIRIVA während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tio­tro­pi­um­bro­mid beim Men­schen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Obwohl Studien mit Nagetieren gezeigt haben, dass Tio­tro­pi­um­bro­mid nur in geringer Men­ge in die Muttermilch ausgeschieden wird, wird die Anwendung von SPIRIVA während der Stillzeit nicht empfohlen. Tio­tro­pi­um­bro­mid ist eine langwirksame Substanz. Eine Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt/beendet oder ob die Be­handlung mit SPIRIVA fortgesetzt/beendet werden soll, sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Be­handlung mit SPIRIVA für die Stillende getroffen werden.

Fertilität
Für Tio­tro­pi­um sind keine klinischen Daten zur Fertilität verfügbar. Eine nichtklinische Studie, die mit Tio­tro­pi­um durchgeführt wurde, ergab keinen Hinweis auf unerwünschte Effekte auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen oder Kopf­schmerzen kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Viele der aufgeführten Nebenwirkungen können auf die anticho­linergen Eigenschaften von SPIRIVA zurückgeführt werden.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der unten aufgelisteten Nebenwirkungen basieren auf der Anzahl der unerwünschten Arzneimit­telwirkungen in den Tio­tro­pi­um-Grup­pen (9.647 Patienten) von 28 gepoolten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Be­handlungsphasen zwischen vier Wochen und vier Jahren.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Angaben zu ausgewählten Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Prüfungen wurden unter den Nebenwirkungen am häufigsten anticho­linerge Effekte be­ob­ach­tet, wie z. B. Mundtro­ckenheit (bei ca. 4 % der Patienten). In 28 klinischen Studien brachen 18 von 9.647 mit Tio­tro­pi­um behandelten Patienten (0,2 %) die Studie wegen Mundtro­ckenheit ab.
Zu schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgrund des anticho­linergen Effektes gehören Glaukom, Verstopfung und Darm­ob­struktion einschließlich paralytischem Ileus, sowie Harnverhalt.

Besondere Patientengruppen
Mit fortgeschrittenem Alter ist eine Zunahme der anticho­linergen Effekte möglich.

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Lac­to­se-Mo­no­hy­drat kann geringe Men­gen an Milchproteinen enthalten und deshalb allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt‑Georg‑Kiesinger‑Allee 3, 53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

In hohen Dosen kann Tio­tro­pi­um­bro­mid zu anticho­linergen Symptomen führen.

Bei gesunden Probanden traten jedoch keine systemischen anticho­linergen Nebenwirkungen nach der Inhalation ei­ner Einzeldosis von bis zu 340 Mi­kro­gramm Tio­tro­pi­um­bro­mid auf. Auch nach Dosierungen von bis zu 170 Mi­kro­gramm Tio­tro­pi­um­bro­mid über 7 Tage wurden bei gesunden Probanden abgesehen von Mundtro­ckenheit keine klinisch relevanten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. In ei­ner Studie mit Mehrfachdosierung mit ei­ner täglichen Höchstdosis von 43 Mi­kro­gramm Tio­tro­pi­um­bro­mid über 4 Wochen bei COPD-Patienten wurden keine signifikanten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Tio­tro­pi­um­bro­mid ist unwahrscheinlich, da Tio­tro­pi­um­bro­mid nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit besitzt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Anticho­linergika
ATC‑Code: R03BB04

Wirkmechanismus
Tio­tro­pi­um­bro­mid ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist, der im me­di­zi­ni­schen Sprachgebrauch häufig als Anticho­linergikum bezeichnet wird. Durch die Bindung an die Muskarinrezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur hemmt Tio­tro­pi­um­bro­mid die cho­linergen (bronchokonstriktiven) Effekte von Ace­tylcho­lin, das aus den parasympathischen Nervenendigungen freigesetzt wird. Es weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. In den Luftwegen wirkt Tio­tro­pi­um­bro­mid kompetitiv und reversibel antagonistisch an den M3‑Re­zep­tor­en, was zu ei­ner Relaxation führt. Die Wirkung war dosis­abhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation von den M3‑Re­zep­tor­en zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere Dissoziations-Halbwertszeit als bei Ipratropium. Als N‑quartäres Anticho­linergikum ist Tio­tro­pi­um­bro­mid nach inhalativer Ap­pli­kation topisch (broncho-)selektiv und zeigt eine akzeptable therapeutische Breite, ehe es zu systemischen anticho­linergen Wirkungen kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Bei der Bronchodilatation handelt es sich primär um eine lokale Wirkung (in den Atemwegen) und nicht um eine systemische Wirkung. Die Dissoziation vom M2‑Rezeptor ist schneller als die vom M3‑Rezeptor, was sich in in‑vitro-Studien funktionell als kinetisch kontrollierte Rezeptorselektivität von M3 gegenüber M2 zeigte. Die hohe Wirkstärke und langsame Rezeptordissoziation korreliert klinisch mit signifikanter und lang wirkender Bronchodilatation bei Patienten mit COPD.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
In ei­ner speziellen QT‑Studie mit 53 gesunden Probanden verlängerten über 12 Tage weder SPIRIVA 18 Mi­kro­gramm noch 54 Mi­kro­gramm (das 3fache der therapeutischen Dosis) die QT‑Intervalle im EKG signifikant.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste vier 1‑jährige und zwei 6‑monatige ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studien an 2.663 Patienten (von denen 1.308 Tio­tro­pi­um­bro­mid erhielten). Das 1‑Jahres-Programm bestand aus zwei Placebo-kontrollierten Studien sowie zwei Studien mit aktiver Kontrolle (Ipratro­pi­um­bro­mid). Die beiden 6‑Monats-Studien waren sowohl Sal­me­te­rol- als auch Placebo-kontrolliert. Untersucht wurden Lungenfunktion und Entwicklung von Dyspnoe, Exazerbationen und gesundheitsbezogener Lebensqualität.

Lungenfunktion
Die einmal tägliche Anwendung von Tio­tro­pi­um­bro­mid führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu ei­ner signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (for­cier­te exspiratorische Einsekundenkapazität [FEV1] und for­cier­te Vitalkapazität [FVC]), die für die Dauer von 24 Stunden anhielt. Der pharmakodynamische Steady State wurde innerhalb von ei­ner Woche erreicht, wobei die maximale Bronchodilatation im Wesentlichen am dritten Tag be­ob­ach­tet wurde. Tio­tro­pi­um­bro­mid verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (Peak Flow Wert) gemäß den täglichen Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchodilatorische Wirkung von Tio­tro­pi­um­bro­mid blieb ohne Anzeichen ei­ner Toleranzentwicklung über die 1‑jährige Anwendungsdauer be­stehen.

Eine ran­do­mi­sier­te, Placebo-kontrollierte klinische Studie an 105 COPD-Patienten zeigte, dass die Bronchodilatation im Vergleich zu Placebo über das 24‑stündige Anwendungsintervall beibehalten wurde, unabhängig davon, ob das Arzneimit­tel morgens oder abends an­ge­wendet wurde.

Klinische Studien (bis zu 12 Monaten)

Dyspnoe, Belastungstoleranz
Tio­tro­pi­um­bro­mid verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mit­tels Transition Dyspnoea Index). Diese Verbesserung blieb während des gesamten Be­handlungszeitraums be­stehen.
Der Einfluss von Verbesserungen der Dyspnoe auf die Belastungstoleranz wurde in zwei dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten Studien mit 433 Patienten mit mittlerer bis schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte die 6‑wöchige Be­handlung mit SPIRIVA 18 Mi­kro­gramm signifikant die durch Symptome begrenzte Belastungsausdauer während ei­nes Fahrradergometertests mit 75 % der maximalen Arbeitslast um 19,7 % (Studie A) und um 28,3 % (Studie B), verglichen mit Placebo.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten 9‑monatigen klinischen Studie mit 492 Patienten verbesserte SPIRIVA die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten signifikant, wie anhand des Gesamtwertes des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ermit­telt wurde. Der An­teil der Patienten, der eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Lebensqualität aufwies (d. h. > 4 Ein­hei­ten im Gesamtwert des SGRQ), war in der SPIRIVA -Grup­pe im Vergleich zur Kontroll-Grup­pe um 10,9 Prozentpunkte höher (59,1 % in der SPIRIVA-Grup­pe im Vergleich zu 48,2 % in der Kontroll-Grup­pe; p = 0,029). Der durchschnittliche Unterschied zwischen den Grup­pen war 4,19 Ein­hei­ten (p = 0,001; Konfidenzintervall: 1,69‑6,68). Die Verbesserungen in den Subskalen des SGRQ‑Scores betrugen 8,19 Ein­hei­ten für „Symptome“, 3,91 Ein­hei­ten für „Aktivität“ und 3,61 Ein­hei­ten für „Auswirkung auf den Alltag“. Die Verbesserungen in allen diesen Subskalen waren statistisch signifikant.

COPD-Exazerbationen
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 1.829 Patienten mit mäßiger bis sehr schwerer COPD re­du­zierte Tio­tro­pi­um­bro­mid den An­teil der Patienten mit COPD-Exazerbationen statistisch signifikant (32,2 % vs. 27,8 %). Weiterhin wurde die Anzahl der Exazerbationen um 19 % statistisch signifikant (1,05 vs. 0,85 Exazerbationen pro Patientenjahr) re­du­ziert. Kran­ken­haus­ein­wei­sungen aufgrund von COPD-Exazerbationen erfolgten in der Tio­tro­pi­umgruppe bei 7,0 % der Patienten und bei 9,5 % der Patienten in der Placebogruppe (p = 0,056); die Anzahl der Kran­ken­haus­ein­wei­sungen wegen COPD wurde um 30 % (0,25 vs. 0,18 Er­eignisse pro Patientenjahr) verringert.

In ei­ner 1‑jährigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, double-dummy, Parallelgruppen-Studie wurde der Effekt ei­ner Be­handlung mit SPIRIVA 18 Mi­kro­gramm einmal täglich mit der Gabe von 50 Mi­kro­gramm Sal­me­te­rol (HFA‑Dosieraerosol) zweimal täglich auf die Inzidenz von mit­tel­schwe­ren und schweren Exazerbationen bei 7.376 COPD-Patienten verglichen, die eine Exazerbationsanamnese im vorangegangenen Jahr hatten.

Tabelle 1: Zusammenfassung von Exazerbations-Endpunkten

† Zeit (Tage) bezieht sich auf das 1. Quartil der Patienten. Die „Time to Event“-Analyse wurde mit­tels des Cox-Proportional-Hazard-Modells mit Zentrum (gepoolt) und Be­handlung als Kovariablen durchgeführt; Ratio bezieht sich auf das Hazard Ratio.
§ Die „Time to Event“-Analyse wurde mit­tels des Cox-Proportional-Hazard-Modells mit Zentrum (gepoolt) und Be­handlung als Kovariablen durchgeführt; Ratio bezieht sich auf das Hazard Ratio. Die Zeit (Tage) für das 1. Quartil der Patienten kann nicht berechnet werden, weil der An­teil an Patienten mit schwerer Exazerbation zu gering ist.
* Der Endpunkt „Anzahl der Patienten mit Er­eignis“ wurde mit­tels Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach gepooltem Zentrum, analysiert; Ratio bezieht sich auf das Risk Ratio.

Im Vergleich zu Sal­me­te­rol verlängerte SPIRIVA die Zeit bis zur ersten Exazerbation (187 Tage vs. 145 Tage), dies ent­spricht ei­ner 17 %‑igen Risikoreduktion (Hazard Ratio: 0,83; 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,77‑0,90; p < 0,001). SPIRIVA verlängerte auch die Zeit bis zur ersten schweren (krankenhauspflichtigen) Exazerbation (Hazard Ratio: 0,72; 95 % KI: 0,61‑0,85; p < 0,001).

Klinische Langzeitstudien (mehr als 1 Jahr, bis zu 4 Jahren)

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten 4‑Jahres-Studie mit 5.993 ran­do­mi­sier­ten Patienten (3.006 mit Placebo und 2.987 mit SPIRIVA behandelt) blieb die aus der Be­handlung mit SPIRIVA resultierende Verbesserung des FEV1‑Wertes ge­genüber Placebo über die Studiendauer konstant. In der SPIRIVA-Grup­pe nahmen anteilig mehr Patienten mindestens 45 Monate lang an der Be­handlung teil als in der Placebo-Grup­pe (63,8 % vs. 55,4 %; p < 0,001). Der jährliche Abfall des FEV1 war unter Placebo und SPIRIVA vergleichbar. Während der Be­handlung mit SPIRIVA verminderte sich das Sterberisiko um 16 %. Todesfälle traten mit ei­ner Inzidenzrate von 4,79 pro 100 Patientenjahre in der Placebo-Grup­pe und 4,10 pro 100 Patientenjahre in der Tio­tro­pi­um-Grup­pe auf (Hazard Ratio Tio­tro­pi­um/Placebo = 0,84; 95 % KI: 0,73‑0,97). Die Be­handlung mit Tio­tro­pi­um verringerte das Risiko ei­nes respiratorischen Versagens (ermit­telt aus den unerwünschten Er­eignissen) um 19 % (2,09 ge­genüber 1,68 Fällen pro 100 Patientenjahren, relatives Risiko Tio­tro­pi­um/Placebo: 0,81; 95 % KI: 0,65‑0,999).

Aktiv-kontrollierte Tio­tro­pi­um-Studie
Zum Vergleich der Wirk­samkeit und Sicherheit von SPIRIVA HandiHaler und SPIRIVA Respimat wurde eine große ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie mit ei­ner Beobachtungsdauer bis zu 3 Jahren durchgeführt. 5.694 Patienten erhielten SPIRIVA HandiHaler, 5.711 Patienten erhielten SPIRIVA Respimat. Die primären Endpunkte waren: Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation, Zeit bis zum Tod (beliebiger Ursache), sowie in ei­ner Substudie mit 906 Patienten die FEV1‑Tiefstwerte vor der nächsten Anwendung.
Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war unter SPIRIVA HandiHaler und unter SPIRIVA Respimat numerisch vergleichbar (Hazard Ratio SPIRIVA HandiHaler/SPIRIVA Respimat: 1,02; 95 % KI: 0,97‑1,08). Die mediane Anzahl der Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation betrug bei SPIRIVA HandiHaler 719 Tage und bei SPIRIVA Respimat 756 Tage.
Die bronchodilatatorische Wirkung von SPIRIVA HandiHaler hielt über 120 Wochen an, vergleichbar zum SPIRIVA Respimat. Der mittlere Unterschied im FEV1‑Tiefstwert von SPIRIVA HandiHaler versus SPIRIVA Respimat betrug 0,010 l (95 % KI: ‑0,018 bis +0,038 l).
In der Post-Marketing-Studie TIOSPIR zum Vergleich von SPIRIVA Respimat und SPIRIVA HandiHaler war die Gesamtmortalität, einschließlich Nachverfolgung des Vitalstatus, unter SPIRIVA HandiHaler und unter SPIRIVA Respimat vergleichbar (Hazard Ratio SPIRIVA HandiHaler/SPIRIVA Respimat: 1,04; 95 % KI: 0,91‑1,19).

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für SPIRIVA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei COPD und Zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

a) Allgemeine Einleitung

Tio­tro­pi­um­bro­mid ist eine nicht-chirale quartäre Am­mo­ni­um-Verbindung und in Was­ser nur schwer löslich. Tio­tro­pi­um­bro­mid wird als Pul­ver­in­ha­lation an­ge­wendet. Im Allgemeinen wird bei der inhalativen Anwendung der Großteil der abgegebenen Dosis im Verdauungstrakt deponiert und nur in geringerem Maße im Zielor­gan Lunge. Ein Großteil der unten beschriebenen pharmakokinetischen Ergebnisse wurde mit Dosen erzielt, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen.

b) Allgemeine Charakteristika des Wirk­stoffs nach Anwendung des Arzneimit­tels

Resorption: Die nach Pul­ver­in­ha­lation bei jungen gesunden Probanden ge­mes­sene absolute Bioverfügbarkeit von 19,5 % weist auf eine hohe Bioverfügbarkeit des in die Lunge gelangten An­teils hin. Orale Tio­tro­pi­um-Lö­sungen weisen eine Bioverfügbarkeit von 2‑3 % auf.
Die maximale Tio­tro­pi­um-Plasmakon­zentration wurde 5‑7 Minuten nach Inhalation be­ob­ach­tet. Im Steady State betrug der Spitzen-Plasmaspiegel von Tio­tro­pi­um bei COPD-Patienten 12,9 pg/ml und fiel ei­nem Multikompartiment-Modell folgend schnell ab. Die tiefste Plasmakon­zentration im Steady State betrug 1,71 pg/ml.
Die systemische Exposition nach Tio­tro­pi­um-Inhalation mit dem HandiHaler Inhalator oder mit dem Respimat Inhalator ist vergleichbar.

Verteilung: Die Plas­ma­pro­teinbindung von Tio­tro­pi­um beträgt 72 %, das Verteilungsvolumen 32 l/kg. Örtliche Kon­zen­tra­tio­nen in der Lunge sind nicht bekannt, jedoch lässt die Anwendungsart wesentlich hö­he­re Werte in der Lunge erwarten. Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Tio­tro­pi­um­bro­mid die Blut-Hirn-Schranke nicht in ei­nem bedeutenden Maße passiert.

Biotransformation: Das Ausmaß der Metabolisierung ist gering. Dies zeigt sich in der Tatsache, dass 74 % ei­ner intravenösen Dosis bei jungen gesunden Probanden unverändert renal ausgeschieden wird. Der Es­ter Tio­tro­pi­um­bro­mid wird nicht-enzymatisch zu Al­ko­hol (N‑Methylscopin) und Säu­reverbindung (Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide an den Muskarinrezeptoren inaktiv sind. In‑vitro-Untersuchungen an hu­manen Le­bermikrosomen und hu­manen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein wei­te­rer Teil des Arzneimit­tels (< 20 % der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom-P450 (CYP)-abhängige Oxidation und anschließende Glu­ta­thi­on-Konjugation zu ei­ner Reihe von Phase‑II-Metaboliten metabolisiert wird.
In‑vitro-Untersuchungen an Le­bermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die CYP 2D6 (und 3A4)-In­hi­bi­toren Chinidin, Ke­to­con­azol und Ges­to­den hemmen lässt. Somit sind CYP 2D6 und 3A4 an ei­nem Metabolisierungsweg beteiligt, der für die Eliminierung ei­nes geringeren Teils der Dosis verantwortlich ist. Tio­tro­pi­um­bro­mid hemmt auch in übertherapeutischen Dosen CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in hu­manen Le­bermikrosomen nicht.

Elimination: Bei COPD-Patienten liegt die effektive Halbwertszeit von Tio­tro­pi­um zwischen 27 und 45 Stunden. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Anwendung bei jungen gesunden Probanden 880 ml/min. Nach intravenöser Anwendung wird Tio­tro­pi­um haupt­säch­lich unverändert mit dem Urin ausgeschieden (74 %). Nach Pul­ver­in­ha­lation bis zum Steady State liegt die Urin­aus­scheidung bei COPD-Patienten in 24 Stunden bei 7 % (1,3 µg) der unveränderten Substanz, der Rest be­steht haupt­säch­lich aus nicht resorbierter Substanz im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Die Nierenclearance von Tio­tro­pi­um liegt über der Crea­ti­nin-Clearance, was auf eine Ausscheidung in den Urin hinweist. Nach chronischer einmal täglicher Anwendung bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State spätestens nach 7 Tagen erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.

Linearität / Nicht-Linearität: Unabhängig von der Darreichungsform zeigt Tio­tro­pi­um im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik.

c) Charakteristika bei Patienten

Ältere Patienten: Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimit­tel zu erwarten, ging ein fortschreitendes Alter mit ei­ner Abnahme der renalen Tio­tro­pi­um-Clearance (365 ml/min bei COPD-Patienten < 65 Jahre bis 271 ml/min bei COPD-Patienten ≥ 65 Jahre) einher. Dies führte jedoch nicht zu ei­nem ent­sprechenden Anstieg der AUC0-6,ss- oder Cmax,ss-Werte.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die einmal tägliche Inhalation von Tio­tro­pi­um bis zum Steady State führte bei COPD-Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin-Clearance 50‑80 ml/min) zu leicht erhöhten AUC0-6,ss-Werten (1,8‑30 % höher) und ähnlichen Cmax,ss-Werten, verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion (Crea­ti­nin-Clearance > 80 ml/min).
Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin-Clearance < 50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Ap­pli­kation von Tio­tro­pi­um (82 % hö­he­re AUC0‑4h und 52 % hö­he­re Cmax), verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde durch die Plasmakon­zentrationen nach Pul­ver­in­ha­lation bestätigt.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion: Ein relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tio­tro­pi­um im Fall ei­ner Le­berfunktionsstörung ist nicht zu erwarten. Tio­tro­pi­um wird haupt­säch­lich renal ausgeschieden (74 % bei jungen gesunden Probanden) und durch eine einfache nicht-enzymatische Es­terspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.

Ja­pa­ni­sche COPD-Patienten: In ei­nem Studienquervergleich war die mittlere Spitzen-Plasmakon­zentration von Tio­tro­pi­um, 10 Minuten nach Inhalation, im Steady State bei japanischen COPD-Patienten 20‑70 % höher als bei COPD-Patienten kaukasischer Herkunft. Es gab jedoch keine Anzeichen für eine hö­he­re Mortalität oder ein hö­he­res kardiales Risiko bei japanischen Patienten, verglichen mit Patienten kaukasischer Herkunft. Für andere ethnische Grup­pen sind die pharmakokinetischen Daten unzureichend.

Kinder und Jugendliche: Siehe Abschnitt 4.2.

d) Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es gibt keinen direkten Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.

Zahlreiche, in kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Anwendung und zur Reproduktionstoxizität be­ob­ach­tete Wirkungen lassen sich durch die anticho­linergen Eigenschaften von Tio­tro­pi­um­bro­mid erklären. Bei Tieren wurden typischerweise re­du­zierte Futteraufnahme, gehemmte Gewichtszunahme, tro­ckener Mund und Nase, verminderte Tränen- und Speichelsekretion, My­dri­asis und Zunahme der Herzfrequenz be­ob­ach­tet. Weitere relevante Wirkungen, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung be­ob­ach­tet wurden, waren: leichte Reizung der Atemwege bei Ratten und Mäusen, die sich in Rhinitis und Epitheländerungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes zeigte, sowie Prostatitis mit proteinreichen Ablagerungen und Lithiasis in der Blase bei Ratten.

Schädigungen hinsichtlich Schwangerschaft, em­bryonaler/fe­taler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung konnten nur für maternal toxische Dosisbereiche nachgewiesen werden. Tio­tro­pi­um­bro­mid zeigte bei Ratten oder Ka­nin­chen keine teratogenen Wirkungen.
In ei­ner Studie zur allgemeinen Reproduktion und Fertilität an Ratten ergaben sich bei kei­ner Dosierung Hinweise auf unerwünschte Effekte auf die Fertilität oder das Paarungsverhalten, weder bei den behandelten Elterntieren noch bei ihren Nachkommen.
Die respiratorischen (Rei­zun­gen) und urogenitalen (Prostatitis) Ver­än­de­run­gen sowie die Reproduktionstoxizität wurden nach lokalen oder systemischen Expositionen be­ob­ach­tet, die mehr als das 5‑fache der therapeutischen Exposition beim Men­schen betrugen. Untersuchungen zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial ließen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat (kann geringe Men­gen an Milchproteinen enthalten)

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Kapseln nach dem ersten Öffnen der Blisterpackung in den folgenden 9 Tagen anwenden.
Entsorgen Sie bitte den HandiHaler Inhalator 12 Monate nach dem ersten Gebrauch.

Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.

Abziehbare Alu­mi­ni­um/PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit je­weils 10 Kapseln.
Der HandiHaler ist ein Pul­ver­in­ha­lator zur Inhalation von Einzeldosen, der aus Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol (ABS) Kunststoff und rostfreiem Stahl be­steht. Die Kapselkammer be­steht aus Me­thyl­me­tha­cry­lat-Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol (MABS) oder Polycar­bo­nat (PC) Kunststoff.

Packungsgrößen:

• Faltschachtel mit 30 Kapseln (3 Blisterpackungen)

• Faltschachtel mit 60 Kapseln (6 Blisterpackungen)

• Faltschachtel mit 90 Kapseln (9 Blisterpackungen)

• Kombinationspackung mit 30 Kapseln (3 Blisterpackungen) und 1 HandiHaler Inhalator

• Klinikpackung: Bündelpackung mit 5 Faltschachteln zu je 60 Kapseln

Der HandiHaler Inhalator ist auch einzeln verpackt in ei­ner Faltschachtel erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.