Immuseven

• Be­handlung von Blu­tungs­störungen, die durch einen isolierten angeborenen Faktor VII-Mangel verursacht werden.

• Prophylaxe von Blu­tungs­störungen, die durch einen isolierten, angeborenen Faktor VII-Mangel verursacht werden und die mit Blu­tungs­er­eig­nis­sen, sowie ei­ner residualen Faktor VII-C-Ak­ti­vi­tät von weni­ger als 25 % des Normalwertes (0,25 I.E./ml) assoziiert sind.

Das Präparat enthält keine nennenswerte Men­ge an ak­ti­viertem Faktor VIIa und sollte nicht bei Hämophilie-Patienten mit In­hi­bi­toren verwendet werden.

Dosierung

Die Be­handlung sollte unter Aufsicht ei­nes in der Substitutionstherapie mit Ge­rin­nungs­fak­toren erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Aufgrund der Seltenheit der Er­krankung stehen nur begrenzte Daten über den klinischen Einsatz von Faktor VII-Produkten zur Verfügung. Deshalb können nur allgemeine Dosierungsrichtlinien gegeben werden, während der individuelle Do­sisbedarf nur auf Ba­sis von regelmäßigen Faktor VII-Bestimmungen und kontinuierlicher, klinischer Überwachung des Patienten festgelegt werden kann.

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere des Faktor VII-Mangels sowie dem Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab. Der Zusammenhang zwischen dem individuell noch vorhandenen Faktor VII-Spiegel und der klinischen Blu­tungs­nei­gung ist geringer als bei der klassischen Hämophilie.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VII-Ein­hei­ten ist in In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (I.E.) angegeben, die sich auf den aktuellen Standard der WHO für Faktor VII-Produkte beziehen. Die Faktor VII-Aktivität im Plasma wird entweder prozentual (relativ zu nor­ma­lem Humanplasma) oder in In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (bezogen auf den internationalen Standard für Faktor VII-Konzentrate) ausgedrückt.

Eine In­ter­na­tio­nale Einheit (I.E.) Faktor VII-Aktivität ent­spricht der Aktivität an Faktor VII in 1 ml nor­ma­lem Humanplasma. Die Berechnung der erforderlichen Do­sis Faktor VII beruht auf der Erkenntnis, dass 1 In­ter­na­tio­nale Einheit (I.E.) Faktor VII pro kg Körpergewicht die Faktor VII-Aktivität im Plasma um ca. 1,9 % (0,019 I.E./ml) der normalen Aktivität erhöht.

Die erforderliche Do­sis wird mit fol­gen­der Formel ermittelt:

Ist die individuelle Recovery bekannt, sollte dieser Wert für die Berechnung eingesetzt werden.

Die Do­sis und das Dosierungsintervall sollten sich immer nach der klinischen Wirk­samkeit im Einzelfall richten. Dies ist besonders wichtig bei der Be­handlung des Faktor VII-Mangels, da dort die individuelle Blu­tungs­nei­gung nicht streng mit der im Plasma durch Labortests ermittelten Faktor VII-Aktivität korreliert. Die Dosierungsintervalle müssen an die kurze Zirkulationshalbwertszeit von Faktor VII von ungefähr 3 bis 5 Stunden angepasst werden. Wenn Immuseven durch intermittierende In­jektionen/Infusionen verabreicht wird, sind oft Dosierungsintervalle von 6 – 8 Stunden aus­reichend. Normalerweise sind bei der Be­handlung des Faktor VII-Mangels nied­ri­gere Werte des Mangelfak­tors in Bezug auf die Aktivität im Normalplasma erforderlich als bei der klassischen Hämophilie (Hämophilie A und B). Die folgende Tabelle gibt einige Hinweise zur Ver­ab­rei­chung intermittierender In­jektionen/Infusionen auf Ba­sis von begrenzten, klinischen Er­fahrungen. Es existieren keine me­di­zi­ni­schen Erkenntnisse aus klinischen Wirk­samkeitsstudien.

* I.E./ml = 100 I.E./dl = 100 % des Normalplasmas. Die Faktor VII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf Normalplasma) oder in In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (bezogen auf den internationalen Standard für Faktor VII-Konzentrate im Plasma) angegeben.

** Basierend auf der klinischen Einschätzung können in Einzelfällen ge­gen Ende der Be­handlung nied­ri­gere Dosen aus­reichend sein, vorausgesetzt dass eine adäquate Blutstillung erreicht wird.

Wenn hohe Faktor VII-Spiegel über eine längere Zeit aufrechterhalten werden sollen, ist alle 8 – 12 Stunden eine Do­sis erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Immuseven bei Kindern unter 6 Jahren kann nicht empfohlen werden, da hierzu nur unzureichende Daten vorliegen.

Art der Anwendung
Die Rekonstitution des Arzneimittels erfolgt wie in Abschnitt 6.6 beschrieben. Die gebrauchsfertige Lösung wird langsam intravenös verabreicht. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 2 ml pro Minute sollte nicht überschritten werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Hohes Risiko für eine Thrombose oder disseminierte in­tra­va­sa­le Ge­rinnung (DIC) (siehe Abschnitt 4.4)

• Bekannte Allergie ge­gen He­pa­rin oder Fälle von He­pa­rin-induzierter Throm­bo­zyto­pe­nie in der Vorgeschichte

Rückverfolgbarkeit
Dieses Arzneimittel unterliegt der Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz. Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Im Zusammenhang mit der Anwendung Faktor VII-haltiger Produkte wurde über Über­emp­find­lich­keitsreaktionen – einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen – berichtet. Solche Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wurden auch bei Immuseven be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn allergische oder ana­phy­laktische Reaktionen auftreten, muss die Ver­ab­rei­chung sofort abgebrochen werden. Im Falle ei­nes Schocks ist eine Schockbehandlung nach aktuellem me­di­zi­ni­schem Standard durchzuführen. Patienten und/oder ihre Begleitpersonen müssen über frühe Anzeichen von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen aufgeklärt werden. Wenn diese Symptome auftreten, müssen die Patienten angewiesen werden, die Be­handlung sofort abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren.

Als Plasmaderivat enthält das Faktor VII-Konzentrat auch andere Pro­te­ine menschlichen Ur­sprungs.

Thromboembolische Er­eignisse
Bei der Be­handlung mit ei­nem Ge­rin­nungs­fak­tor VII-haltigen Produkt aus Humanplasma be­steht das Risiko ei­ner Thrombose oder ei­ner disseminierten in­tra­va­sa­len Ge­rinnung (DIC). Im Zusammenhang mit Immuseven wurden ze­re­brale Ve­nen­throm­bo­sen, tiefe Ve­nen­throm­bo­sen und Throm­bo­phle­bi­tis be­ob­ach­tet. Patienten, die mit Ge­rin­nungs­fak­tor VII behandelt werden, müssen daher sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome ei­ner disseminierten in­tra­va­sa­len Ge­rinnung oder Thrombose hin überwacht werden. Wegen des Risikos von thromboembolischen Kom­plikationen sollten hö­he­re Dosen von Ge­rin­nungs­fak­tor VII-Konzentraten aus Humanplasma bei

• Patienten mit ei­ner Vorgeschichte ei­ner koronaren Herzerkrankung

• Patienten mit ei­ner Le­bererkrankung

• postoperativen Patienten

• Neugeborenen

• Risikopatienten für thromboembolische Er­eignisse oder DIC

nur mit Vorsicht verabreicht werden. In all diesen Fällen sollte der Nutzen der Be­handlung mit Immuseven ge­gen das Risiko möglicher Kom­plikationen abgewogen werden.
Die Substitutionstherapie mit hu­manem Faktor VII - einschließlich Immuseven - kann zur Bildung zir­ku­lie­ren­der Antiköper ge­gen Faktor VII führen. Falls solche In­hi­bi­toren auftreten, zeigt sich dies in ei­ner unzureichenden klinischen Wirk­samkeit.

Vi­russicherheit
Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma her­ge­stellt sind, schließen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Blutspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Vi­ren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Ver­ab­rei­chung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Vi­ren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam erachtet ge­gen umhüllte Vi­ren wie das Immunschwächevirus (HIV), das He­pa­ti­tis B- (HBV) und He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) sowie ge­gen das nicht-umhüllte He­pa­ti­tis A-Vi­rus (HAV). Gegen nicht-umhüllte Vi­ren wie Parvovirus B19 kön­nen diese Maßnahmen möglicherweise nur begrenzt wirksam sein. Parvovirus B19-Infektionen kön­nen schwerwiegende Er­krankungen für Schwangere (Infektion des Fötus) und Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z. B. bei hämolytischer An­ämie) zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.6).

Für Patienten, die regelmäßig aus Blutplasma her­ge­stellte Faktor VII-Präparate erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung ge­gen He­pa­ti­tis A und B empfohlen.

Serologische Untersuchungen
Bei der Durchführung von Ge­rinnungstests, die auf He­pa­rin ansprechen, muss bei Patienten mit hohen Dosierungen von Immuseven die mit dem Produkt verabreichte He­pa­rin-Kon­zen­tra­tion berücksichtigt werden.

He­pa­rin
He­pa­rin kann allergische Reaktionen hervorrufen und die Blutzellenzahl vermindern mit der Folge ei­ner Blut­ge­rin­nungs­störung. Patienten, bei denen durch He­pa­rin bedingt allergische Reaktionen aufgetreten sind, sollten he­parinhaltige Arzneimittel nicht injiziert werden.

Na­tri­um
Immuseven enthält ca. 40 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme von 2 g mit der Nahrung.

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Ge­rin­nungs­fak­tor VII-Produkten aus Humanplasma und anderen Arzneimitteln bekannt.

Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Immuseven auf die Fertilität sowie zur Sicherheit bei der Anwendung von Immuseven während ei­ner Schwangerschaft durchgeführt.

Tierversuche eignen sich nicht dazu, die Sicherheit bezüglich Schwangerschaftsverlauf, em­bryonaler und fe­taler Entwicklung, Entbindung oder postnataler Entwicklung zu beurteilen. Daher sollte ein Faktor VII-Konzentrat ei­ner schwangeren Frau nur bei strenger Indikationsstellung und nach Abwägung der po­ten­ziellen Risiken verschrieben werden.

Zum Risiko ei­ner Infektion mit Parvovirus B19 während der Schwangerschaft, siehe Abschnitt 4.4.

Es sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen bekannt.

Die folgenden Nebenwirkungen beruhen auf Berichten aus klinischen Studien und auf der Marktbeobachtung von Immuseven:

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde nach den folgenden Kriterien angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000; <1/100), selten (≥1/10 000; <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in ei­ner klinischen Studie mit 57 Kindern und Erwachsenen mit angeborenem Faktor VII-Mangel be­ob­ach­tet, die Faktor VII-Konzentrate zur Be­handlung von aku­ten Blutungen, bei chirurgischen Eingriffen und zur Langzeitprophylaxe von Blu­tungs­er­eig­nis­sen erhielten. Im Laufe dieser Studie wurden 8 234 Expositionstage erreicht.

In der nachfolgenden Tabelle sind die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen aus der klinischen Prüfung und der Post-Marketing-Überwachung nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) aufgelistet und, soweit möglich, mit der bevorzugten Be­zeichnung nach Schweregrad geordnet.

¹ Die Häufigkeit beruht auf der Anzahl der Patienten, bei denen das Auftreten dieser Nebenwirkung mindestens in ei­nem möglichen Zusammenhang betrachtet wurde.
² Beinhaltet auch Be­nom­men­heitszustände.

Zur Vi­russicherheit siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Die Gabe von hohen Dosen an Faktor VII-haltigen Produkten (Pro­throm­bin­kom­plex-Produkten) wird mit Fällen von Myo­kard­infarkten, disseminierter in­tra­va­sa­ler Ge­rinnung, Ve­nen­throm­bo­sen und Lungenembolien in Verbindung gebracht. Daher steigt im Fall ei­ner Überdosierung das Risiko für das Auftreten thromboembolischer Kom­plikationen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika: Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VII
ATC-Code: B02BD05

Faktor VII gehört zu den Vi­ta­min-K-abhängigen Ge­rin­nungs­fak­toren im normalen Humanplasma. Es ist ein Einzelketten-Gly­co­pro­tein mit ei­nem Molekulargewicht von et­wa 50 000 Dalton. Faktor VII ist das Zymogen der aktiven Se­rinprotease Faktor VIIa, durch die der extrinsische Weg der Reaktionskette der Blut­ge­rin­nung ausgelöst wird. Der Kom­plex aus Ge­we­befak­tor und Faktor VIIa ak­ti­viert die Blut­ge­rin­nungs­fak­toren IX und X, wodurch die Faktoren IXa und Xa gebildet werden. Mit dem wei­te­ren Fortschreiten der Ge­rinnungskaskade wird schließlich Throm­bin gebildet, Fi­bri­no­gen wird in Fibrin umgewandelt und ein Ge­rinnsel entsteht. Die normale Bildung von Throm­bin ist auch für die Plättchenfunktion als Teil der primären Hämostase von vitaler Bedeutung. Ein angeborener Faktor VII-Mangel ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit. Die Gabe von hu­manem Faktor VII erhöht die Plasmakon­zentration an Faktor VII und kann so zeitweise den Ge­rinnungsdefekt bei Patienten mit Faktor VII-Mangel beheben.

Nach der intravenösen Gabe von Immuseven liegt die erwartete in-vivo-Recovery bei ungefähr 60 bis 100 %, mit ei­ner mittleren Halbwertszeit von ca. 3 bis 5 Stunden.

Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse ei­ner pharmakokinetischen Studie über „Recovery und Halbwertszeit von dampfbehandeltem Faktor VII-Konzentrat“ Rivard GE et al 1994. Clinical study of recovery and half-life of vapor-heated factor VII concentrate. Transfusion 1994; 34:975-979;Engl, W.: Statistical Report for the Clinical Study of Recovery and Half-Life of factor VII Concentrate (Human) IMMUNO, Vapor Heated dated August 25, 2006 zusammen. Sie enthält pharmakokinetische Daten über die zunehmende Recovery (IR), die Fläche unter der Kurve (AUC), die mittlere Verweildauer (MRT), die Clearance (Cl), das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Vss) und über die Halbwertszeit (HL) sowohl in der Anfangsphase (HL1) als auch in der Eliminationsphase (HL2).

Ergebnisse:

Der in Immuseven enthaltene hu­mane Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VII ist ein normaler Be­stand­teil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener Faktor VII.

Die Prüfung auf Toxizität nach einmaliger Ver­ab­rei­chung ist nicht durchzuführen, da hö­he­re Dosen zu ei­ner Volumenüberlastung führen. Toxizitätsuntersuchungen bei wiederholter Ver­ab­rei­chung an Tieren sind wegen ei­ner immunologischen Reaktion auf heterologe Pro­te­ine und der Beeinträchtigung von Folgetests ungeeignet.

Da klinische Er­fahrungen keinen Hinweis auf kanzerogene und mutagene Wirkungen geben, werden experimentelle Studien, insbesondere bei heterologen Spezies, nicht als notwendig erachtet.

Pul­ver
Na­tri­um­ci­trat
Na­tri­um­chlo­rid
He­pa­rin-Na­tri­um

Lö­sungs­mit­tel
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder He­pa­rin gemischt werden.

Es darf nur das mitgelieferte In­jektionsset verwendet werden, da es bei Verwendung anderer Ver­ab­rei­chungssets durch Adsorption des Blut­ge­rin­nungs­fak­tors VII an den inneren Oberflächen zu ei­nem Be­handlungsfehler kommen kann.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lö­sung ist bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) über 3 Stunden belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte Immuseven jedoch unmittelbar nach der Rekonstitution verabreicht werden. Wird die gebrauchsfertige Lö­sung nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die La­ge­rungs­be­din­gun­gen und -dauer verantwortlich. Die gebrauchsfertige Lö­sung darf nicht mehr gekühlt werden.

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalpackung aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen.

Immuseven darf innerhalb der angegebenen Laufzeit einmal bis zu maximal 6 Monaten bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahrt werden. Der Beginn der Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Nach der Lagerung bei Raumtemperatur muss Immuseven sofort verbraucht oder verworfen werden. Es darf nicht wieder gekühlt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

600 I.E. Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VII als ge­frier­ge­trock­netes Pul­ver in ei­ner Durchstechflasche (Glas Typ II) mit Gum­mi-Stopfen.
10 ml Was­ser für In­jek­tions­zwecke in ei­ner Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Gum­mi-Stopfen.
Jede Pa­ckung enthält außerdem ein Set zum Auflösen und Ve­rabreichen, be­ste­hend aus 1 Einmalspritze, 1 Einmalnadel, 1 Transfernadel, 1 Filternadel, 1 Belüftungsnadel und 1 Flügelkanüle.

Immuseven erst unmittelbar vor der Ver­ab­rei­chung auflösen. Nur das mitgelieferte In­jektionsset verwenden.

Auflösen der Tro­cken­subs­tanz

1. Das unge­öff­nete Lö­sungs­mit­tel-Fläschchen auf Raumtemperatur bringen (max. 37 °C).

2. Die Schutzkappen von den Flaschen mit Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel (Abb. A) entfernen und die Gum­mistopfen beider Flaschen reinigen.
   

3. Die Schutzkappe von ei­nem Ende der mitgelieferten Transfernadel durch Drehen und Ziehen entfernen (Abb. B). Die freigelegte Nadel durch den Gum­mistopfen der Lö­sungs­mit­telflasche stechen (Abb. C).
   

4. Die Schutzkappe von der anderen Seite der Transfernadel abziehen, ohne das freie Ende zu berühren.
   

5. Die Lö­sungs­mit­telflasche kopfüber über die Konzentratflasche halten und das freie Ende der Transfernadel durch den Gum­mistopfen in der Konzentratflasche stechen (Abb. D). Durch das entstehende Vakuum wird das Lö­sungs­mit­tel angesaugt.
   

6. Die beiden Flaschen trennen, indem Sie die Transfernadel von der Konzentratflasche entfernen (Abb. E). Den Lö­sungsvor­gang durch sanftes und gleichmäßiges Schwenken der Konzentratflasche beschleunigen.
   

7. Ist das Pul­ver vollständig aufgelöst, die mitgelieferte Belüftungsnadel (Abb. F) einführen, so dass eventuell vorhandener Schaum zusammenfällt. Anschließend die Belüftungsnadel wieder entfernen.

In­jektion

1. Die Schutzkappe der beiliegenden Filternadel durch Drehen und Ziehen entfernen und die Nadel auf eine Einmalspritze setzen. Die Lö­sung in die Spritze aufziehen (Abb. G).
   

2. Die Filternadel von der Spritze trennen und die Lö­sung mit Hil­fe der mitgelieferten Flügelkanüle (oder der mitgelieferten Einmalnadel) langsam in­tra­ve­nös applizieren (maximale In­jektionsrate: 2 ml/Min).
   

3. Im Fall ei­ner häuslichen Be­handlung und Selbstverabreichung, stellen Sie sicher, dass gebrauchte Nadeln und Spritzen in den Karton des Auflösungssets zurückgelegt werden und geben Sie diesen Karton an Ihr Hämophilie-Zentrum zurück.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die Lö­sung muss farblos oder schwach-gelb sein. Trübe Lö­sungen oder solche mit Niederschlag sollten nicht verwendet werden. Die rekonstituierte Lö­sung soll vor Ver­ab­rei­chung visuell auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüft werden.

Immuseven sollte nach der Rekonstitution sofort verabreicht werden.