Pulmozyme®

Pulmozyme ist angezeigt zur Be­handlung der cystischen Fibrose (Mukoviszidose) bei Patienten, die älter als 5 Jahre sind und deren for­cier­te Vitalkapazität (FVC) mehr als 40 % des Normalwertes beträgt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 2,5 mg Desoxyribonuklease 1 (ent­sprechend 2.500 E) als Inhalation.

Bei einigen Patienten, die älter als 21 Jahre sind, kann die zweimalige Gabe ei­ner Tagesdosis vorteilhaft sein.

Der optimale Nutzen wird bei der Mehrzahl der Patienten mit der kontinuierlichen täglichen Anwendung von Pulmozyme erzielt. Studien, bei denen Pulmozyme intermittierend verabreicht wurde, zeigten, dass die Besserung der Lungenfunktion nach Absetzen der Therapie wieder abnimmt. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, das Präparat ohne Unterbrechungen täglich anzuwenden.

Während der Be­handlung mit Pulmozyme sollten die Patienten ihr physiotherapeutisches Standard-Programm zur Verbesserung der Atemfunktion wei­ter­führen.

Patienten, bei denen während der Therapie mit Pulmozyme eine Exazerbation ei­ner Atem­wegs­in­fektion auftritt, kön­nen die Anwendung von Pulmozyme unbedenklich fortsetzen.

Für Patienten, deren FVC weni­ger als 40 % des Normalwertes beträgt, sind Sicherheit und Wirk­samkeit bisher noch nicht erwiesen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern im Alter von unter 5 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Der Inhalt ei­ner Ampulle (2,5 ml Lö­sung) wird einmal täglich unver­dünnt mit Hil­fe ei­nes empfohlenen Verneblergerätes inhaliert (siehe Abschnitt 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit von PULMOZYME: Um die Rückverfolgbarkeit von Pulmozyme zu verbessern, sollte der Handelsname des verabreichten Dor­nase al­fa und die Chargennummer in der Patientenakte eindeutig angegeben werden.

Pulmozyme kann wirksam und unbedenklich gemeinsam mit den CF-Standardtherapien wie Antibiotika, Bronchodilatatoren, Pan­kre­as­en­zy­men, Vi­ta­mi­nen, Cor­ti­co­ste­roi­den (systemisch und zur Inhalation) und An­alge­ti­ka an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft
Die Unbedenklichkeit ei­ner Anwendung von Dor­nase al­fa in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft oder em­bryonale/fe­tale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung von Dor­nase al­fa in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit
Bei der Anwendung beim Men­schen in der empfohlenen Dosierung ist die systemische Resorption von Dor­nase al­fa gering: es ist deshalb anzunehmen, dass keine nachweisbaren Kon­zen­tra­tio­nen von Dor­nase al­fa in die Muttermilch übertreten. Trotzdem ist Vorsicht geboten, wenn Dor­nase al­fa bei stillenden Frauen an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 5.3).

Pulmozyme hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Nebenwirkungsangaben spiegeln die in klinischen Studien und nach der Markteinführung gewonnenen Er­fahrungen bei der Anwendung von Pulmozyme im empfohlenen Dosisbereich wider.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Pulmozyme sind selten (< 1/1.000 Fälle). In den meisten Fällen sind die unerwünschten Wirkungen mild und von vo­rü­ber­ge­hend­er Natur und erfordern keine Dosis­an­pas­sung von Pulmozyme.

Augenerkrankungen:
Konjunktivitis

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums:
Heiserkeit, Atemnot, Pharyngitis, Laryngitis, Rhinitis (je­weils nicht infektiös)

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes:
Dyspepsie

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Haut­aus­schlag, Urtikaria

Allgemeine Er­krankungen:
Brustschmerzen (pleuritisch/nicht kardial), Fieber

Untersuchungen:
Verminderter Lungenfunktionstest

Wie der hohe An­teil von Patienten zeigt, die an den klinischen Prüfungen bis zu deren Ende teilgenommen haben, kön­nen Patienten, die an den bei CF üblichen Begleitbeschwerden leiden, im Allgemeinen die Anwendung von Pulmozyme unbedenklich fortsetzen.

In klinischen Studien traten selten Nebenwirkungen auf, die zum vollständigen Absetzen von Dor­nase al­fa führten; die zwischen Placebo (2 %) und Dor­nase al­fa (3 %) be­ob­ach­tete Absetzrate war vergleichbar.

Bei Beginn der Be­handlung mit Dor­nase al­fa kann es, wie bei jedem Aerosol, zu ei­ner Verschlechterung der Lungenfunktion und zu ei­nem ver­mehrten Abhusten von Schleim kommen.

Weni­ger als 5 % der Patienten, die mit Dor­nase al­fa behandelt wurden, entwickelten Antikörper ge­gen Dor­nase al­fa, und kei­ner dieser Patienten entwickelte IgE-Antikörper ge­gen Dor­nase al­fa. Auch nach dem Auftreten von Antikörpern ge­gen Dor­nase al­fa konnte eine Verbesserung der Ergebnisse von Lungenfunktionsprüfungen erzielt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es wurden keine Überdosierungseffekte von Pulmozyme untersucht.

In klinischen Studien inhalierten Patienten mit cystischer Fibrose bis zu 20 mg Pulmozyme zweimal täglich (das 16fache der empfohlenen Dosierung) bis zu 6 Tage und 10 mg zweimal täglich (das 8fache der empfohlenen Dosierung) intermittierend (2 Wochen mit/2 Wochen ohne Therapie) über 168 Tage. Sechs erwachsene Patienten ohne cystische Fibrose erhielten eine einzelne intravenöse Dosis von 125 µg/kg Dor­nase al­fa, gefolgt von wei­te­ren 125 µg/kg subkutan nach 7 Tagen in zwei aufeinanderfolgenden fünftägigen Zyklen, ohne dass neu­tralisierende Antikörper ge­gen DNase oder Ver­än­de­run­gen der Serumantikörper ge­gen doppelsträngige DNA festgestellt werden konnten. Alle diese Dosierungen wurden gut vertragen.

Eine systemische Toxizität von Pulmozyme wurde nicht be­ob­ach­tet und wird aufgrund der geringen Resorption und der kurzen Serumhalbwertszeit von Dor­nase al­fa nicht erwartet. Es ist deshalb unwahrscheinlich, dass eine systemische Therapie ei­ner Überdosierung notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Respiratorisches System, ATC Code: R05C B13

Wirkmechanismus
Dor­nase al­fa ist die gen­tech­nisch her­ge­stellte Variante ei­nes na­tür­lich beim Men­schen vor­kom­men­den Enzyms, welches extrazel­lu­lä­re DNA spaltet.

Die Ansammlung viskosen eitrigen Se­krets in den Atemwegen trägt zu ei­ner eingeschränkten Lungenfunktion und zum Aufflammen von Infektionen bei. Eitriges Se­kret enthält sehr hohe Kon­zen­tra­tio­nen an extrazel­lu­lä­rer DNA, ei­nem viskosen Polyanion, freigesetzt aus zerfallenden Leukozyten, die als Folge der Infektion verstärkt auftreten. In vitro hy­dro­ly­siert Dor­nase al­fa die DNA im Sputum und re­du­ziert die Viskosität des Sputums der CF-Patienten erheblich.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien (Z0342/Z0343) wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit bei Patienten, die älter als 5 Jahre sind, mit ei­ner for­cier­ten Vitalkapazität (FVC) von mehr als 40 % des Normalwertes, und die 2,5 mg Pulmozyme einmal oder zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Wochen erhalten haben, untersucht. Insgesamt wurden 968 Patienten (Durchschnittsalter 19 Jahre) mit mittleren FVC-Ausgangswerten von 78 % in diesen Studien randomisiert.
In ei­ner wei­te­ren dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (Z0713) wurde die Wirkung von Pulmozyme (2,5 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Jahren) auf die Lungenfunktion bei jungen Patienten (6 - 11 Jahre) mit geringen Anzeichen ei­ner Lungenerkrankung, definiert durch eine FVC von ≥ 85 % des Normalwertes, untersucht. Insgesamt wurden 474 Patienten (Durchschnittsalter 8,4 Jahre) mit mittleren FVC-Ausgangswerten von 102,3 % in diese Studie randomisiert.

Die Ergebnisse der Haupt-Endpunkte sind in den nachfolgenden Tabellen dargestellt. Zu Beginn der Be­handlung mit Pulmozyme wurde ein signifikanter Anstieg der FEV₁ be­ob­ach­tet. Dieser ging im Laufe der Zeit zurück, insbesondere nach dem ersten Be­handlungsjahr. Dennoch blieb der Unterschied zu Placebo statistisch signifikant. Pulmozyme verringerte das relative Risiko von Exazerbationen der Atemwege, die eine Gabe paren­te­ra­ler Antibiotika erforderlich machten, um et­wa 30 %. Diese Verringerung korrelierte nicht mit der Verbesserung der FEV₁, die während der ersten Wochen der Be­handlung ge­mes­sen wurde.

Eine Post-hoc-Analyse der Daten lässt darauf schließen, dass die Wirkungen von Pulmozyme auf Exazerbationen der Atemwege bei älteren Patienten (> 21 Jahre) geringer sein kön­nen als bei jüngeren Patienten und, dass bei älteren Patienten eine zweimal tägliche Gabe erforderlich sein kann. Der An­teil an älteren Patienten, bei denen innerhalb von 24 Wochen Exazerbationen auftraten, lag bei Gabe von Placebo bei 44 %, bei Gabe von Pulmozyme 2,5 mg einmal täglich bei 48 % und bei Pulmozyme 2,5 mg zweimal täglich bei 39 %.

Resorption
Inhalationsstudien bei Ratten und nicht hu­manen Primaten ergaben, dass nur ein geringer Teil von Dor­nase al­fa systemisch resorbiert wird, < 15 % bei Ratten und < 2 % bei Affen. In Über­ein­stimmung mit diesen tierexperimentellen Ergebnissen zeigt sich, dass Dor­nase al­fa bei Ver­ab­rei­chung an Patienten in Form ei­nes Aerosols zur Inhalation nur geringfügig systemisch resorbiert wird.

Nach oraler Ver­ab­rei­chung an Ratten ist die Resorption von Dor­nase al­fa im Verdauungstrakt vernachlässigbar.

DNase ist nor­mal­erweise im hu­manen Serum vorhanden. Die Inhalation von bis zu 40 mg Dor­nase al­fa während ei­nes Zeitraums von bis zu 6 Tagen führte nicht zu ei­nem signifikanten Anstieg der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Dor­nase al­fa über die normalen körpereigenen Werte. Es wurde kein Anstieg der DNase-Kon­zen­tra­tion im Serum be­ob­ach­tet, der höher als 10 ng/ml war. Nach ei­ner Anwendung von 2.500 E. (2,5 mg) Dor­nase al­fa zweimal täglich über 24 Wochen unterschieden sich die durchschnittlichen Serumspiegel von Dor­nase al­fa nicht von den Ausgangswerten von 3,5 ± 0,1 ng/ml vor Beginn der Therapie, was auf eine nied­rige systemische Resorption oder Akkumulation hinweist.

Verteilung
Studien an Ratten und Affen haben gezeigt, dass Dor­nase al­fa nach intravenöser Anwendung rasch aus dem Serum eliminiert wird. In diesen Studien ent­sprach das initiale Verteilungsvolumen ungefähr dem Serumvolumen.

Bei Patienten mit cystischer Fibrose werden bei Inhalation von 2.500 E. (2,5 mg) Dor­nase al­fa innerhalb von 15 Minuten durchschnittliche Spitzenkon­zentrationen im Sputum von ca. 3 µg/ml Dor­nase al­fa erreicht. Sputumkon­zentrationen von Dor­nase al­fa nehmen nach der Inhalation rasch ab.

Metabolismus
Es wird erwartet, dass Dor­nase al­fa durch Pro­te­asen, die in den Körperflüssigkeiten vorhanden sind, metabolisiert wird.

Elimination
Studien an Ratten und Affen haben gezeigt, dass rhDNase nach intravenöser Anwendung schnell aus dem Serum entfernt wird. Studien zur intravenösen Anwendung am Men­schen lassen darauf schließen, dass die Eliminationshalbwertszeit aus dem Serum bei 3 bis 4 Stunden liegt.

Studien an Ratten zeigten, dass nach Ver­ab­rei­chung ei­nes Aerosols Dor­nase al­fa mit ei­ner Halbwertszeit von 11 Stunden aus den Lungen eliminiert wird. Beim Men­schen sank die Kon­zen­tra­tion von DNase im Sputum innerhalb von 2 Stunden auf weni­ger als die Hälfte der Werte, die direkt nach der Ver­ab­rei­chung ge­mes­sen wurden, aber die Wirkung auf die Rheologie des Sputums hielt länger als 12 Stunden an.

Kinder und Jugendliche
2,5 mg Pulmozyme wurden über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich als Inhalation an 98 Patienten im Alter zwischen 3 Monaten und 9 Jahren (davon 65 zwischen 3 Monaten und 5 Jahren und 33 zwischen 5 und 9 Jahren) verabreicht und innerhalb von 90 Minuten nach der ersten Dosis wurde bronchoalveoläre Lavageflüs­sigkeit (BAL) gewonnen. Der wieder verwendbare Pari Baby Inhalator (bei dem anstelle ei­nes Mundstücks eine Maske verwendet wird) wurde bei Patienten an­ge­wendet, die sich nicht in der Lage zeigten, über die gesamte Be­hand­lungs­dauer durch den Mund ein- und auszuatmen (54/65, 83 % der jüngeren und 2/33, 6 % der älteren Patienten).
BAL DNase-Kon­zen­tra­tio­nen konnten bei allen Patienten festgestellt werden, zeigten aber eine breite Streuung, von 0,007 bis 1,8 µg/ml. Über eine durchschnittliche Be­hand­lungs­dauer von 14 Tagen stiegen die DNase-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum (Mittelwert ± Standardabweichung) um 1,1 ± 1,6 ng/ml bei der Grup­pe im Alter von 3 Monaten bis 5 Jahre und um 0,8 ± 1,2 ng/ml bei der Grup­pe im Alter von 5 bis 9 Jahre. Fieber trat in der Grup­pe der jüngeren Patienten häufiger auf als in der Grup­pe der älteren Patienten (41 % vs. 24 %) und stellt eine bekannte Kom­plikation der Bronchoskopie dar.

Nicht-klinische Daten basierend auf Standardstudien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum karzinogenen Potenzial und zur Repro­duktionstoxizität ergaben keine Hinweise auf spezifische Sicherheitsrisiken für den Men­schen.

In ei­ner Studie mit lak­tie­ren­den Cynomolgus-Affen, bei der hohe Dosen von Dor­nase al­fa (100 µg/kg Bo­lus gefolgt von 80 µg/kg/Stunde über 6 Stunden) intravenös verabreicht wurden, konnten nur nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen (< 0,1 % der im maternalen Serum von Cynomolgus-Affen ge­mes­senen Kon­zen­tra­tio­nen) in der maternalen Milch ge­mes­sen werden.

Bei juvenilen Ratten wurde 22 Tage nach der Geburt mit ei­ner vierwöchigen Inhalationstoxizitätsstudie begonnen, bei der im unteren Respirationstrakt Dosen von 0, 51, 102 und 260 µg/kg/Tag verabreicht wurden. Dor­nase al­fa wurde gut vertragen und es wurden keine Läsionen im Respirationstrakt gefunden.

Na­tri­um­chlo­rid
Cal­ci­um­chlorid 2 H₂O
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Pulmozyme ist eine unge­puf­fer­te, wässrige Lö­sung und darf im Inhalator weder ver­dünnt noch mit anderen Arzneimit­teln oder Lö­sungen gemischt werden. Ein Vermischen der Lö­sung könnte zu unerwünschten strukturellen und/oder funktionellen Ver­än­de­run­gen von Pulmozyme oder des zugemischten Stoffes führen.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Einmalige kurzfristige Einwirkung erhöhter Temperatur (bis zu 24 Stunden bei Temperaturen bis zu + 30 °C) beeinträchtigt die Stabilität des Präparates nicht.

2,5 ml Lö­sung für einen Vernebler in ei­ner Kunststoff-Ampulle (Poly­ethy­len von nied­ri­ger Dich­te).
Packungsgrößen von 6 und 30 Ampullen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Inhalt ei­ner Ein-Dosis-Ampulle Pulmozyme zu 2,5 mg (2.500 E.) soll einmal täglich mit Hil­fe ei­nes empfohlenen Verneblergerätes inhaliert werden.

• Pulmozyme darf im Inhalationsgerät nicht mit anderen Präparaten oder Lö­sungen gemischt werden (siehe auch Abschnitt 6.2).

• Pulmozyme kann in Verbindung mit ei­nem Düsenvernebler-/Kompressorsystem, wie z.B. Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, angepasster Respirgard/Pulmo-Aide oder AcornII/Pulmo-Aide, verwendet werden.

• Pulmozyme kann auch in Verbindung mit ei­nem wiederverwendbaren Düsenvernebler-/Kompressorsystem, wie z.B. dem Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy oder Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50, MobilAire oder Porta-Neb, verwendet werden.

• Der PARI eFlow rapid-Vernebler, ein breit einsetzbarer elektronischer Vernebler mit Schwingmembran-Tech­no­lo­gie, kann ebenfalls verwendet werden. Die Gleichwertigkeit zwischen dem elektronischen eFlow rapid Vernebler und dem LC Plus Vernebler wurde in vitro und in vivo gezeigt. Die durch den eFlow rapid generierte mittlere Tröpfchengröße des Aerosols im Vergleich zu der des LC Plus Verneblers ist nachfolgend, unter Anwendung des Atemprofils ei­nes Simulators der Atmung von Erwachsenen, dargestellt. Der mediane aerodynamische Massendurchmesser (MMAD) betrug beim eFlow rapid 4,8 ± 0,4 µm (n = 16) und beim LC Plus 4,6 ± 0,4 µm (n = 12). Die geometrische Standardabweichung (GSD) betrug beim eFlow rapid 1,80 ± 0,11 und beim LC Plus 2,14 ± 0,04. Die Men­ge an abgegebenem Arzneimit­tel betrug beim eFlow rapid 380 ± 60 µg/min (n = 88) und beim LC Plus 93 ± 16 µg/min (n = 40). Die Gesamtmenge des abgegebenen Arzneimit­tels betrug beim eFlow rapid 567 ± 62 µg und beim LC Plus 570 ± 80 µg. Der PARI eFlow rapid Vernebler soll zusammen mit der PARI easycare-Reinigungshilfe verwendet werden. Eine Reinigung sollte nach jedem siebten Verneblungszyklus erfolgen, wobei ein Zyklus definiert ist als die Verneblung ei­ner einzelnen Durchstechflasche von Pulmozyme, gefolgt von der Reinigung und Desinfektion gemäß der PARI eFlow rapid Vernebler Gebrauchsanweisung. Bei Anwendung des eFlow rapid Verneblers ohne die easycare-Reinigungshilfe kann die abgegebene Dosis geringer und größeren Schwan­kun­gen unterlegen sein.

• Ultraschall-Vernebler sind möglicherweise zur Anwendung von Pulmozyme nicht geeignet, da Pulmozyme unter Umständen in­ak­ti­viert wird oder die mit diesen Geräten erzielten Aerosole nicht akzeptable Eigenschaften aufweisen.

• Zu Gebrauch und Wartung der Verneblergeräte und Kompressoren sollen die jeweiligen Anweisungen des Herstellers beachtet werden.

• Es ist nicht erforderlich, ein Austreten des Aerosols aus dem Inhalator in die Umgebung zu verhindern.

• Pulmozyme Ampullen sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.