MINPROG® 500 µg

Minprog 500 μg ist zur zeitweiligen Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus Botalli von Neugeborenen mit angeborenen Herzfehlern angezeigt, für die ein offener Ductus arteriosus lebensnotwendig ist, bis eine korrigierende oder palliative Operation durchgeführt werden kann.

Zu den angeborenen Herzfehlern gehören:

1. Missbildungen mit eingeschränkter Lungendurchblutung
   wie Pulmonalatresie, Pulmonalstenose, Trikuspidalatresie, Transposition der großen Gefäße, Fallot'sche Tetralogie und

2. Missbildungen mit eingeschränkter Systemdurchblutung
   wie Aor­ten­isth­mus­ste­no­se, unterbrochener Aortenbogen und Klappenstenose oder Atresien des linken Herzens.

Achtung: Minprog 500 μg darf nur in ei­ner Kinderklinik mit der Möglichkeit zu kardiologischer Diagnostik und pädiatrischer Intensivpflege verabreicht werden. Die Möglichkeit ei­ner Intubation und Langzeitbeatmung muss vorhanden sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Be­handlung mit Minprog 500 μg sollte mit Hil­fe ei­ner zuverlässigen Infusionspumpe mit ei­ner Initialinfusionsrate von 3 bis 6 Mi­kro­gramm Alprostadil pro kg Körpergewicht pro Stunde begonnen werden. Nach Erreichen ei­nes Effektes, der bei Neugeborenen mit Lungenminderdurchblutung eine Verbesserung der Oxygenierung und bei Neugeborenen mit verminderter Systemdurchblutung eine Verbesserung des Systemblutdrucks und pH-Wertes des Blutes bewirkt, sollte die Infusionsrate unter Erhaltung der gewünschten Wirkungen auf die kleinstmögliche Dosierung gesenkt werden. Die Dosierung kann dabei schrittweise hal­biert werden.

Vor der Anwendung von Minprog 500 μg ist aus dem ste­rilem Konzentrat nach der unten angegebenen Verdünnungsanleitung die gebrauchsfertige Infusionslösung herzustellen!

Verdünnungsanleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung:

Minprog 500 μg (Konz.: 500 Mi­kro­gramm/ml) ist unter aseptischen Bedingungen mit ste­riler isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung oder 5%iger wässeriger Glu­co­selösung zu verdünnen. Dabei ist das Arzneimit­tel direkt der Infusionslösung nach vorheriger Entnahme ei­nes analogen Volumens zuzuspritzen. Anschließend soll die Lösung leicht geschüttelt und geprüft werden, ob keine Trübung auftritt.

Die Verträglichkeit bzw. Mischbarkeit mit anderen Infusionslösungen ist bislang nicht bekannt.

Die Verdünnungsvolumina sollten dem verwendeten Infusionssystem ange­mes­sen sein.

Die folgende Tabelle gibt die Alprostadil-Kon­zen­tra­tio­nen der gebrauchsfertigen Infusionslösung an, wenn 1 Ampulle Minprog 500 μg (mit 1,0 ml ste­rilem Konzentrat; enthaltend 500 Mi­kro­gramm Alprostadil) zu den in der linken Spalte genannten Men­gen Verdünnungsmit­tel (s. o.) zugegeben wurde.

Berechnung der Infusionsrate:

Beispiel:
Die Infusionsrate für ein Neugeborenes mit 2,8 kg Körpergewicht, mit ei­ner Dosierung von 6 Mi­kro­gramm Alprostadil pro kg Körpergewicht und Stunde und ei­ner Alprostadil-Lösung zu 5 Mi­kro­gramm pro ml berechnet sich wie folgt:

Art der Anwendung
Die bevorzugte Art der Anwendung von Minprog 500 μg ist durch intravenöse Infusion über die großen Venen (intravenöse Anwendung).

Bei Fehlen ei­nes zen­tralvenösen Zugangs kann die Infusion auch über einen peripher-venösen Zugang durchgeführt werden. Zumindest ist dies in nied­ri­ger Dosierung ohne lokale Nebenwirkungen möglich.

Alterna­tiv kann Minprog 500 μg ductusnah durch intraaor­tale Infusion über einen Nabelarterienkatheter verabreicht werden (intraar­te­ri­elle Anwendung). Diese Art der Zufuhr sollte wegen möglicher katheterbedingter Nebenwirkungen (intraaor­tale Thrombose, periphere Thrombosen durch Katheterfehllage) auf wenige Stunden beschränkt bleiben.

Da nach Langzeitinfusion von Alprostadil bei Säuglingen Wucherungen der Knochenrinde der Röhrenknochen festgestellt wurden, sollte Minprog 500 μg so kurz wie möglich mit der nied­rigsten wirksamen Dosierung infundiert werden, um die genannten Nebenwirkungen zu vermeiden. Das Risiko ei­ner Langzeitinfusion von Minprog 500 μg sollte sorgfältig ge­gen den Nutzen der Anwendung bei Säuglingen mit ei­nem kritischen Krankheitszustand abgewogen werden.

Dauer der Anwendung
Minprog 500 μg sollte nicht länger als zwei bis drei Tage vor der festgelegten Therapie, d. h. Operation, gegeben werden. In einzelnen Fällen, wenn der Zustand des Kindes sehr instabil ist und eine Ver­schiebung der Operation verlangt, kann Minprog 500 μg über zwei bis drei Wochen verwendet werden.

Falls eine Operation aufgrund des nied­rigen Körpergewichts bei Frühgeburt für mehrere Wochen verschoben werden muss, kann ausnahmsweise eine noch längere Infusionsdauer erforderlich sein.

Bei der Anwendung von Minprog 500 μg über mehr als zwei bis drei Tage muss jedoch eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). Auch sollte die Gefahr ei­ner Sepsis bei länger liegenden zen­tra­len Zugängen bedacht werden.

Kinder und Jugendliche
Die in Minprog 500 μg enthaltene Men­ge an Etha­nol hat wahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder (siehe Abschnitt 4.4).

Spontan offen bleibender Ductus arteriosus Botalli als isolierter Fehler bei Neugeborenen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den arzneilich wirksamen Be­stand­teil oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le.

Dieses Arzneimit­tel enthält 99,5 Vol.-% Al­ko­hol.

Vorsichtsmaßnahmen:

Minprog 500 μg sollte bei Neugeborenen mit ei­ner Vorgeschichte von Blu­tungs­nei­gung mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da Alprostadil ein potenter Hem­mer der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion ist.

Minprog 500 μg sollte auf keinen Fall bei Neugeborenen mit Atemnotsyndrom (Syn­drom der hyalinen Mem­bra­nen) angewandt werden. Da das klinische Bild des Atemnotsyndroms manchmal mit der Symptomatik bei angeborenen Herzkrankheiten verwechselt werden kann, sollte vor der Anwendung von Minprog 500 μg die Differenzialdiagnose zumindest durch nichtinvasive Maßnahmen (EKG, Röntgen, Echokardiographie) geklärt werden.

Etwa 10 bis 12 % der Neugeborenen mit angeborenen Herzfehlern, die mit Minprog 500 μg behandelt wurden, hatten Apnoe. Apnoe wird vorwiegend bei Neugeborenen mit ei­nem Geburtsgewicht unter 2 kg be­ob­ach­tet und tritt gewöhnlich zu Beginn der Infusion während der ersten Stunde auf. Während der Minprog-500-μg-Therapie muss eine lückenlose Überwachung von Atmung und Körpertemperatur gewährleistet sein.

Bei allen Neugeborenen, die Minprog 500 μg intravenös oder intraaor­tal erhalten, muss, insbesondere während der ersten Stunden der Anwendung, der ar­te­ri­elle Blutdruck in kurzen Zeitabständen entweder direkt (Nabelarterienkatheter) oder indirekt (Oszillometrie, Ultraschall-Dopplersonde oder durch Auskultation) kontrolliert werden. Bei Abfall des systolischen Blutdrucks unter 60 mmHg muss die Infusionsrate sofort gesenkt und eine zusätzliche Volumensubstitution durchgeführt werden.

Nach Langzeitinfusion mit Alprostadil wurde über Proliferationen der Knochenrinde von Röhrenknochen (Hyperostosen) berichtet. Die Wucherungen bildeten sich jedoch bei Säuglingen nach Absetzen von Alprostadil zurück. Außerdem wurden bei histologischen Untersuchungen unspezifische Ver­än­de­run­gen im Sinne ei­ner Schwächung der Gefäßwandstruktur im Bereich des Ductus arteriosus Botalli und der Pulmonalarterien be­ob­ach­tet, was bei chirurgischen Eingriffen Probleme verursachen könnte. Es scheint deshalb nicht ratsam, Minprog 500 μg länger als eine Woche einzusetzen.

In Einzelfällen kann es unter Alprostadil bei Neugeborenen aufgrund ei­ner dosis­ab­hängigen Hyperplasie der Magenschleimhaut im Antrum zu ei­nem Verschluss des Magenausgangs kommen. Deshalb sollte bei Neugeborenen, die Minprog 500 μg in dem angegebenen Dosierungsbereich über mehr als fünf Tage erhalten, das Vorhandensein ei­ner Magenschleimhauthyperplasie im Antrum bzw. ei­nes Magenausgangsverschlusses streng überprüft werden.

Angaben zu sonstigen Be­stand­tei­len:

Minprog 500 μg enthält 790 mg Al­ko­hol (was­ser­freies Etha­nol) pro 1-ml-Ampulle (siehe Abschnitt 2). Diese Men­ge ent­spricht weni­ger als 20 ml Bier oder 8 ml Wein.

Ein Beispiel für die Etha­nolexposition basierend auf ei­ner Infusionsrate von 6 µg/kg/h über 24 h (siehe Abschnitt 4.2) lautet wie folgt:
Eine Dosis von 0,576 ml dieses Arzneimit­tels, an­ge­wendet bei ei­nem Kind im Alter von 1 Monat und mit ei­nem Körpergewicht von 2 kg würde ei­ner Exposition von 227,52 mg/kg Etha­nol ent­sprechen, was zu ei­nem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 37,9 mg/ 100 ml führen kann.
Zum Vergleich: bei ei­nem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/ 100 ml.

Da dieses Arzneimit­tel im Allgemeinen langsam über 24 Stunden gegeben wird, kön­nen die Wirkungen von Etha­nol weni­ger stark ausgeprägt sein (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung zusammen mit Arzneimit­teln, die z.B. Pro­py­len­gly­col oder Etha­nol enthalten, kann zur Akkumulation von Etha­nol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit nied­ri­ger oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Ein gesundheitliches Risiko be­steht u. a. bei Le­berkranken und Epileptikern.

Die Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel kann die Wirkungen anderer Arzneimit­tel verändern.

Bislang wurden keine Interaktionen zwischen Minprog 500 μg und der Standardtherapie Neugeborener mit eingeschränkter Lungen- oder Systemdurchblutung be­ob­ach­tet. Die Standardtherapie beinhaltete Antibiotika wie Penicillin und Gen­ta­my­cin, Sympathomimetika wie Do­pa­min und Iso­prenalin, Herzglykoside und Diuretika wie Fu­ro­se­mid.

Nicht zutreffend.

Nicht zutreffend.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Neugeborenen, deren Ductus arteriosus durch Infusion mit Minprog 500 μg offen gehalten werden muss, hängen mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen von Alprostadil zusammen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Folgende Nebenwirkungen wurden be­ob­ach­tet:

Die Nebenwirkungstypen der beiden Anwendungsarten sind unterschiedlich. So war das Auftreten von regionalen Hautrötungen und Ödemen sowie Fieber bei intraaor­taler Infusion häufiger als bei intravenöser Infusion. Muskelzuckungen und krampf­artige Unruhezustände hinge­gen treten bei intravenöser Anwendung et­was häufiger auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Apnoe und Bradykardie, Fieber, Hypotonie und Hautrötungen kön­nen Zeichen ei­ner Überdosierung sein. Falls Apnoe oder Bradykardie auftreten, sollte die Infusion abgesetzt werden und ent­sprechend medikamentös behandelt werden. Die Wirkung von Minprog 500 μg klingt nach Absetzen der Infusion rasch ab. Eine erneute Infusion sollte mit Vorsicht geschehen. Treten Fieber oder Hypotonie auf, wird die Infusionsrate vermindert, bis diese Symptome abklingen. Hautrötungen sind meist das Ergebnis ei­nes schlecht platzierten Katheters. In diesen Fällen sollte der Katheter neu gelegt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Pros­ta­glan­dine
ATC-Code: C01 EA01

Durch paren­te­ra­le Zufuhr von Minprog 500 μg (Alprostadil) kann bei Neugeborenen der Ductus arteriosus Botalli erweitert werden. Der Wirkungsmechanismus von Alprostadil ist noch unbekannt. Man nimmt jedoch an, dass die Entspannung der glatten Muskulatur des Ductus arteriosus durch Alprostadil zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des Ductus beiträgt.
Alprostadil bewirkte bei Neugeborenen mit Lungenminderdurchblutung aufgrund ei­ner Pulmonalstenose einen Anstieg des ar­te­ri­ellen pO₂ um durchschnittlich 14 mmHg und der Sauer­stoffsättigung um 23 %. Patienten mit ei­nem nied­rigen ar­te­ri­ellen pO₂ vor der Be­handlung und ei­nem Alter von vier Tagen oder jünger sprachen gewöhnlich auf Alprostadil besser an. Säuglinge mit ei­nem ar­te­ri­ellen pO₂ von 40 mmHg oder mehr sprachen weni­ger zuverlässig an.
Die Wirk­samkeit von Alprostadil bei Neugeborenen mit verminderter Lungendurchblutung sollte durch Monitoring der Sauer­stoffsättigung des Blutes überprüft werden. Die Wirk­samkeit von Alprostadil bei Neugeborenen mit eingeschränkter Systemdurchblutung sollte durch Monitoring des Blut-pH Wertes und der Erhöhung des systemischen Blutdrucks überprüft werden.
Bei Neugeborenen mit Minderdurchblutung des Systemkreislaufs (unterbrochener Aortenbogen, Aor­ten­isth­mus­ste­no­se) nahm das Druckverhältnis Lungenarterie zu Aorta ab und der systemische Blutdruck und der pH-Wert des Blutes nahmen zu.
Bei Versuchen an Tieren und am Men­schen konnte eine Blutdruckabnahme mit hohen Dosen an Pros­ta­glan­dinen wahrscheinlich durch die Relaxation der glatten Muskulatur des Gefäßsystems gezeigt werden.

Resorption:
In Minprog 500 μg liegt die Wirksubstanz Alprostadil (PGE₁) in ihrer aktiven Form vor. Diese kann bei der intravenösen oder intraaor­talen Gabe durch Infusion ihre Wirkung unmit­telbar entfalten.

Ei­weißbindung:
PGE₁ wird nur schwach an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den.

Blutspiegel:
Eine i.v.-Infusion von 0,125 ng tritiummarkiertes PGE₁ pro kg Körpergewicht pro Stunde ergab konstante Blutspiegel nach ca. 90 bis 120 Minuten.

Metabolismus:
Alprostadil wird beim Men­schen rasch metabolisiert. In ei­nem einzigen Durchgang durch die Lungen werden ca. 70 % PGE₁ in­ak­ti­viert. Die beiden Hauptmetaboliten (15-Oxo-PGE₁ und 13,14-Dihydro-15-oxo-PGE₁) im Plasma besitzen eine wesentlich geringere biologische Ak­ti­vi­tät als PGE₁ selbst.

Bio­lo­gische Halbwertszeit und Elimination:
Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. fünf bis zehn Minuten. Die Elimination der PGE₁-Metabolite erfolgt überwiegend renal und ist innerhalb von 24 Stunden nach der paren­te­ra­len Zufuhr abgeschlossen. Unverändertes PGE₁ wurde weder im Harn noch im Stuhl nachgewiesen.

Akute Toxizität
Die LD₅₀ beträgt bei intravenöser Gabe bei der Maus zwischen 73 und 78 mg/kg KG und bei der Ratte zwischen 28 und 31 mg/kg KG. Bei subkutaner Gabe beträgt die LD₅₀ bei der Maus zwischen 48 und 50 mg/kg KG und bei der Ratte zwischen 13 und 16 mg/kg KG.

Chronische Toxizität
Die subaku­te und chronische Toxizität wurde an Ratten, Affen und Hunden i.m., i.v. und i.a. geprüft. Typische prostaglandinbedingte Wirkungen waren z. B. Erbrechen, Durchfall, verzögerte Gewichtszunahme, teil­weise erhöhte Hämatokrit- und Hämoglobinwerte, erhöhter Speichel- und Tränenfluss. Bei hö­he­ren i.v.-Dosen kam es auch zu Blutdruckabfall, Tachykardie und Lethargie. Außerdem wurde bei i.v.-Studien am Hund über 30 Tage bei hö­he­ren Dosierungen Hyperostosen bei den Knochen der Ex­tre­mi­tä­ten, des Beckens und Schultergürtels festgestellt.

Aus der Literatur sind Berichte bekannt, in denen bei Kindern mit diversen angeborenen Herzfehlern nach Langzeitinfusion mit Alprostadil (Pros­ta­glan­din E₁) z. B. über 19 bis 210 Tage reversible Knochenveränderungen beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.8).

Die Reversibilität der Hyperostosen wurde in wei­te­ren Tierversuchen bestätigt.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
Die Mutagenitätstestung ergab keinen Hinweis auf eine po­ten­zielle Mutagenität bzw. Kanzerogenität. Spezielle Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da sich auch aufgrund des Ausgangs chronischer Toxizitätsstudien in Verbindung mit der therapeutischen Anwendungsdauer hierzu keine Notwendigkeit ergibt.

Teratogene Wirkung
Bei Ratten ist Alprostadil in hohen, für die Muttertiere toxischen Dosen teratogen und em­bryotoxisch. Bei Ka­nin­chen ist Alprostadil in Dosen, die bei den Muttertieren toxische Zeichen hervorrufen, nicht em­bryotoxisch bzw. teratogen.

Etha­nol, was­ser­frei

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

Falls unver­dünntes Minprog 500 μg (ste­ri­les Konzentrat) in direkten Kontakt mit Plastikbehältnissen, insbesondere PVC-Beuteln, gelangt, kön­nen Weichmacher aus den Behälterwänden herausgelöst werden. In diesem Fall kann sich die Lö­sung trüben und sich das Aussehen des Behältnisses ändern. Solche Lö­sungen sollen verworfen und der Behälter ersetzt werden. Wird Minprog 500 μg jedoch direkt (ohne Kontakt mit dem Plastikbehältnis der Infusionslösung oder mit dem ggf. verwendeten Plastikmischbehältnis) dem Verdünnungsmit­tel in Glasflaschen zugesetzt, tritt diese Unverträglichkeit nicht auf.

3 Jahre.

Die chemikalische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung in Glasbehältnissen wurde für bis zu 24 h bei 22 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das aseptisch zubereitete Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Jede Lö­sung, die älter als 24 Stunden ist, muss verworfen werden.

Ampullen im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).
Ampullen sowie gebrauchsfertige Infusionslösung nicht einfrieren.

Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung (ste­ri­les Konzentrat)

Klinikpackung (5 Ampullen zu 1 ml)

Keine besonderen Anforderungen.