Germanin®

Germanin wird an­ge­wendet zur Be­handlung früher (hämolymphatischer) Stadien von Infektionen mit Trypanosoma brucei gambiense und Trypanosoma brucei rhodesiense (Afrikanische Trypanosomiasis; Schlafkrankheit).

Germanin ist nicht wirksam ge­genüber Trypanosoma cruzi (Chagaskrankheit oder Amerikanische Trypanosomiasis).

Germanin sollte nur unter strenger ärztlicher Überwachung und nur von Ärzten an­ge­wendet werden, die über eine aus­reichende Er­fahrung mit diesem Arzneimit­tel verfügen.

Dosierung

Erste Dosis
Die erste Dosis Germanin sollte mit besonderer Vorsicht verabreicht werden, da selten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Übelkeit, Erbrechen, Schock und Be­wusst­seinsverlust (siehe auch Abschnitt 4.8) auftreten können.
Es sollte eine Testdosis von 10 - 20 % der vollen Suramin-Na­tri­um-Dosis über einen Zeitraum von 3 Minuten langsam injiziert werden. Wenn dies vom Patienten ohne Nebenwirkungen vertragen wird, sollte die verbleibende Dosis langsam injiziert werden.

Dosierung
Die Dosierung sollte abhängig vom Körpergewicht erfolgen. Das folgende Dosierungsschema wird empfohlen für die Be­handlung von Erwachsenen und Kindern über 1 Jahr:

Ein zweiter Be­handlungszyklus sollte frühestens nach 3 Monaten erfolgen.

Kinder und Jugendliche
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen in der Be­handlung von Kindern und Jugendlichen vor (Dosierungsempfehlungen siehe oben).

Ältere Patienten
Zur Be­handlung älterer Patienten liegen keine Informationen vor.
Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten eingeschränkt sein kann, sollte dies als Entscheidungskriterium für eine mögliche Be­handlung berücksichtigt werden (siehe eingeschränkte Nierenfunktion).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten ei­ner mäßigen bis starken Pro­te­in­urie, Hämaturie und/oder Zylindrurie ist die Therapie abzubrechen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).
Germanin darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Nierenfunktion (siehe auch Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion kann es im Zusammenhang mit ei­ner Germanin-Be­handlung zu ei­ner erheblichen Verlängerung der Throm­binzeit bis hin zu schwerwiegenden Ge­rinnungsstörungen kommen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).
Germanin darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit schweren Le­bererkrankungen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Germanin wird in Form ei­ner 10 %igen Lösung zur In­jektion verabreicht. Es kann ebenfalls als eine intravenöse Infusion nach wei­te­rer Verdünnung verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 6.6).
Germanin muss langsam verabreicht werden (typischerweise über mindestens 5 Minuten).

Die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung erfolgt wie in Abschnitt 6.6 beschrieben.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff

• Schwere Einschränkungen der Nierenfunktion

• Schwere Einschränkungen der Le­berfunktion

• Schwangerschaft (bezüglich der Be­handlung der Trypanosomiasis siehe auch Abschnitt 4.6)

• Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6)

Patienten mit Einschränkung der Le­berfunktion kön­nen Beeinträchtigungen entwickeln, die von ei­ner erheblichen Verlängerung der Throm­binzeit bis hin zu schwerwiegenden Ge­rin­nungs­störungen reichen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8). Kontrollen der Throm­binzeit und anderer Ge­rinnungsparameter sind in diesen Fällen empfehlenswert. Die Be­handlung sollte abgebrochen werden, falls solche schweren Störungen auftreten.

Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden.

Vor und während jeder Therapie mit Germanin ist eine Kontrolle der Urinwerte (Pro­te­in­urie) durchzuführen, da Germanin Nierenschäden hervorrufen kann (siehe auch Abschnitt 4.8). Die Therapie ist bei Auftreten mä­ßi­ger bis starker Pro­te­in­urie, Hämaturie und/oder Zylindrurie abzubrechen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Entwicklung schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, Ulzerationen der buccalen Mucosa, exfoliativer Dermatitis, langwieriger Diarrhoe (länger als drei Tage andauernd), schweren Ermüdungserscheinungen oder anhaltendem Fieber sollte die Be­handlung abgebrochen oder vorübergehend ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Diabetiker sollten besonders engmaschig überwacht werden, da Germanin im Tierversuch eine starke Hemmung der In­su­linfreisetzung gezeigt hat.

Ein schlechter Ernährungs- und Allgemeinzustand des Patienten kann das Therapierisiko erheblich erhöhen.

Eine Durchstechflasche enthält 4,2 mmol (96,6 mg) Na­tri­um. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Na­tri­um-kontrollierter (natri­umarmer/kochsalzarmer) Diät.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Germanin und Fu­ro­se­mid führt zu ei­ner Verminderung der Suramin-Clearance um 36 %. Daher sollte die gleichzeitige Langzeitgabe von Suramin und Fu­ro­se­mid sorgfältig überwacht werden. Germanin hat keinen Einfluss auf die Ak­ti­vi­tät der Cytochrom‑P450-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4 sowie die Ace­tylierung. Suramin-Na­tri­um ist in hohem Maße an Plasmaeiwei­ße ge­bun­den und kann andere Ei­weiß-ge­bun­dene Sub­stan­zen aus ihrer Bindung verdrängen. Die klinische Relevanz der Interaktionen über Pro­te­inbindung wird als gering eingestuft.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Suramin bei Schwangeren vor. Germanin ist in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert, da im Tierversuch em­bryole­tale und teratogene Effekte auftraten (siehe auch Abschnitt 5.3). Für die Be­handlung der Trypanosomiasis ist eine sorgfältige Bewertung des Nutzen- Risiko-Verhältnisses erforderlich.

Stillzeit
Tierstudien weisen auf einen möglichen Übergang von Suramin in die Muttermilch hin. Die Anwendung von Germanin ist in der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert, da ein potentielles Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden kann. Bei ei­ner Anwendung von Germanin muss abgestillt werden.

Fertilität
Es liegen keine klinischen oder präklinischen in-vivo-Daten zu ei­ner po­ten­ziellen Wirkung von Suramin auf die Fertilität vor.

Es liegen keine Studien zur Beeinflussung der Verkehrstauglichkeit oder dem Bedienen von Maschinen unter Germanin vor. Dieses Arzneimit­tel kann die Verkehrstauglichkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund von Reaktionen des Zentralnervensystems beeinträchtigen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Die im Folgenden aufgeführten unerwünschten Wirkungen basieren auf Spontanberichten und Literaturdaten. Häufigkeiten kön­nen nicht angegeben werden und werden deshalb als nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) eingestuft.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neu­tro­pe­nie, Leukozytopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, hämolytische An­ämie, Agra­nu­lo­zy­to­se

Er­krankungen des Immunsystems
Fieberreaktionen vom Herxheimer-Typ

Er­krankungen des Nervensystems
Neurotoxische Reaktionen, z. B. Par­äs­the­sie, Hyperästhesie, Photophobie, Be­wusst­seinsverlust*, Guillain-Barré-Syn­drom

Gefäßerkrankungen
Schock*

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Stomatitis, Übelkeit*, Erbrechen*, Ober­bauch­schmerzen, Diarrhoe**

Endokrine Er­krankungen
Nebennierenrindenversagen (zum Teil Wochen bis Monate nach Therapieende auftretend)

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Starke Erhöhung der Transaminasen, leichte bis mäßige Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautreaktionen**, Juckreiz*, Erhöhung der Photosensitivität, Ur­ti­caria*, toxisch-epidermale Nekrolyse**, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen inkl. ana­phy­laktischer Schock, Ulzerationen der Mundschleimhaut, exfoliative Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgien

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Al­bu­minurie, Pro­te­in­urie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, Erhöhung des Serumkreatininspiegels, Hämaturie, Zylindrurie, Nie­ren­ver­sa­gen (zum Teil Wochen bis Monate nach Therapieende auftretend)

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Fieber, Unwohlsein, Kältegefühl

* sofortige Reaktion möglich
** in einzelnen Fällen schwerwiegend

Die gewählten Begriffe basieren auf aktuellen MedDRA-Angaben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt, es kommen nur symptomatische Maßnahmen in Betracht.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel ge­gen Leishmaniasis und Trypanosomiasis, ATC‑Code: P01CX02

Wirkmechanismus
Die Wirk­samkeit von Suramin-Na­tri­um ge­gen die Erreger der Schlafkrankheit (Afrikanische Trypanosomiasis), Trypanosoma brucei gambiense und Trypanosoma brucei rhodesiense, wird zurückgeführt

• auf eine Störung des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels der Erreger durch Hemmung von Gly­ce­rolphos­phatoxidase und Dehy­dro­genase,

• auf eine Störung von biochemischen Regulationsprozessen der Erreger durch Hemmung ei­ner Pro­te­inkinase.

Der genaue Wirkmechanismus ist nicht geklärt.

Folgende Informationen stammen teil­weise aus Studien in nicht zugelassenen Indikationen:

Resorption
Suramin ist nur zur intravenösen Ap­pli­kation vorgesehen.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Suramin-Na­tri­um im therapeutischen Kon­zen­tra­tionsbereich beträgt ungefähr 99,7 % und das Verteilungsvolumen 31 – 46 Liter. Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen sind ungefähr ähnlich hoch wie Plasmakon­zentrationen, mit Ausnahme des Zentralnervengewebes, das von Suramin kaum erreicht wird.

Biotransformation
Suramin wird weitgehend unverändert ausgeschieden. Es zeigt keinen Einfluss auf Substrate der Ace­tylierung und die Cytochrom‑P450-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4.

Elimination
Die systemische Clearance von Suramin ist nied­rig (et­wa 0,4 ml/min) und verbunden mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 44 – 54 Tagen. 80 % der Suramindosis werden unverändert renal ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt ca. 0,3 ml/min. Die to­tale Clearance ist unabhängig von der Krea­tinin-Clearance und auch bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht vermindert. Nur sehr geringe Men­gen werden in Form von bislang nicht identifizierten Metaboliten über die Faeces ausgeschieden.

Untersuchungen zur aku­ten Toxizität von Suramineinzeldosen bei Ratten ergaben eine abnorme Vergrößerung von Lunge, Le­ber und Nieren, während die Langzeitbehandlung von Ratten zusätzlich degenerative Effekte im proximalen Tubulus der Nieren sowie Ver­än­de­run­gen an Spermien zeigte. Die tägliche Ver­ab­rei­chung an einen Rhesusaffen über einen Zeitraum von 36 Tagen führte zu ei­ner chronischen Diarrhoe, verbunden mit Hämorrhagien, An­ämie und Al­bu­minurie.
Suramin-Na­tri­um zeigte ein negatives Ergebnis im Sal­mo­nel­la/Mikrosomen-Test (Ames-Test) und im in vitro zytogenetischen Test.
Tests auf Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
Suramin hat sich im Tierversuch an Ratten und Mäusen als em­bryole­tal und teratogen erwiesen, vermutlich aufgrund indirekter Störung der em­bryonalen Ernährung.

Keine

Dieses Arzneimit­tel darf ausschließlich mit Was­ser für In­jektionszwe­cke verwendet werden. Eine wei­te­re Verdünnung kann mit 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung erfolgen (siehe auch Abschnitt 6.6).

5 Jahre
Die gebrauchsfertig her­ge­stellte Lö­sung muss sofort nach Herstellung verwendet werden.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Packung mit 5 Durchstechflaschen.
Jede Flasche enthält 1 g Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung.

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen In­jektionslösung wird 1 g Suramin-Na­tri­um mit 10 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke mit­tels kräftigen Schüttelns in der Durchstechflasche gelöst. Nur eine klare, gelb-braun gefärbte Germanin-In­jektionslösung sollte verwendet werden.
Für eine Infusion kann diese her­ge­stellte In­jektionslösung mit 500 ml physiologischer 0,9 %iger Kochsalzlösung ver­dünnt werden. Nur eine klare, farblose Germanin-Infusionslösung sollte verwendet werden.
Die gebrauchsfertigen In­jektions- oder Infusionslösungen zur intravenösen Anwendung sollten nach Zu­be­reitung sofort verwendet werden (siehe auch Abschnitt 6.3).