Kreon® 10 000 Kapseln

Störungen der exokrinen Pan­kre­asfunktion, die mit ei­ner Maldigestion einhergehen. Bei Mukoviszidose zur Unterstützung der ungenügenden Funktion der Bauchspeicheldrüse.

Dosierung
Die Dosierung richtet sich nach den individuellen Bedürfnissen und hängt von der Schwere der
Er­krankung und der Zusammensetzung der Nahrung ab.
Die Therapie sollte mit der nied­rigsten empfohlenen Dosis begonnen, und schrittweise erhöht werden, wobei die Reaktion des Patienten, die Symptome und der Ernährungszustand sorgfältig überwacht werden sollte. Patienten sollten angewiesen werden, die Dosierung nicht selbst zu erhöhen. Änderungen in der Dosierung kön­nen eine Anpassungsdauer von mehreren Tagen erfordern.

Dosierung bei Mukoviszidose

Kinder:
Bei Patienten unter ei­nem bestimmten Körpergewicht, abhängig vom Alter, sind möglicherweise nicht alle Kreon Stär­ken für den Therapiebeginn geeignet.
Bei Kindern unter 4 Jahren wird eine Anfangsdosis mit 1.000 Ph. Eur. Li­pa­se-Ein­hei­ten pro Kilogramm Körpergewicht pro Mahlzeit empfohlen, bei Kindern ab 4 Jahren mit 500 Ph. Eur. Li­pa­se-Ein­hei­ten pro Kilogramm Körpergewicht pro Mahlzeit.
Die Dosis, die in dieser Patientengruppe benötigt wird, muss daher mit Dosierungsformen mit
weni­ger Li­pa­se-Ein­hei­ten eingestellt werden.

Jugendliche und Erwachsene:
Eine gewichtsbasierte Enzymdosierung sollte mit 500 Ph. Eur. Li­pa­se-Ein­hei­ten pro Kilogramm Körpergewicht pro Mahlzeit begonnen werden.

Alle Altersgruppen:
Die Dosierung sollte ent­sprechend der Schwere der Er­krankung, der Kontrolle der Steatorrhoe und der Erhaltung ei­nes guten Ernährungszustands angepasst werden.
Patienten sollten 2.500 Ph. Eur Li­pa­se-Ein­hei­ten pro Kilogramm Körpergewicht pro Mahlzeit oder 10.000 Ph. Eur Li­pa­se-Ein­hei­ten pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder 4.000 Ph. Eur. Li­pa­se-Ein­hei­ten pro Gramm Fettaufnahme nicht überschreiten. Bei Patienten mit Mukoviszidose die mehr als 10.000 Ph. Eur Li­pa­se-Ein­hei­ten pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag einnahmen,
wurde über eine fibrosierende Kolonopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei anderen Er­krankungen, die mit ei­ner exokrinen Pan­kre­asinsuffizienz
einhergehen

Jugendliche und Erwachsene:
Die Dosierung sollte individuell nach dem Grad der Maldigestion und dem Fettgehalt der Mahlzeit
eingestellt werden. Die erforderliche Dosis für eine Mahlzeit liegt im Bereich von et­wa 25.000 bis 80.000 Ph. Eur. Li­pa­se-Ein­hei­ten (ent­sprechend 2 bis 8 Kapseln Kreon 10 000 Kapseln) und die Hälfte der Einzeldosis für eine Zwischenmahlzeit.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Es wird empfohlen die En­zy­me während oder direkt nach ei­ner Mahlzeit einzunehmen.
Die Kapseln sollten ungeöffnet und unzerkaut während oder direkt nach ei­ner Mahlzeit oder ei­ner Zwischenmahlzeit mit aus­reichend Flüs­sig­keit eingenommen werden.
Sollte das Schlucken der Kapseln schwierig sein (z. B. kleine Kinder oder ältere Patienten), kön­nen die Kapseln vorsichtig geöffnet werden und die Pel­lets ei­ner sauren, weichen Nahrung (pH < 5,5), welche kein Kauen erfordert, oder ei­ner sauren Flüs­sig­keit (pH < 5,5) beigemengt werden. Dies könnte Ap­felmus, Joghurt oder Fruchtsaft mit ei­nem pH-Wert von weni­ger als 5,5 sein, z.B. Ap­fel-, Oran­gen- oder Ana­nassaft. Diese Mi­schung sollte nicht gelagert werden.
Die Pel­lets sollten nicht mit Was­ser, Milch oder warmen Speisen gemischt werden.
Alle Mi­schungen von Pel­lets mit weicher Nahrung oder Flüs­sig­keiten sollten sofort und ohne zu kauen heruntergeschluckt werden. Anschließend aus­reichend Was­ser oder Saft trinken um eine vollständige Einnahme sicherzustellen. Zerdrücken oder Zerkauen der Pel­lets oder das Mischen in Nahrung oder Flüs­sig­keiten mit ei­nem pH höher als 5,5 kann die magensaftresistente Hülle der Pel­lets zerstören. Dadurch kön­nen die En­zy­me vorzeitig in der Mundhöhle freigesetzt werden, wodurch die Wirk­samkeit vermindert, und die Schleimhäute geschädigt werden kön­nen. Es sollte darauf geachtet werden, dass keine Produktreste in der Mundhöhle verbleiben.

Zur Anwendung mit­tels PEG Magensonde
Die magensaftresistenten Pel­lets kön­nen bei me­di­zinischer Indikation über eine PEG (Perkutane endoskopische Gastrostomie) Magensonde verabreicht werden. Kreon 10 000 Kapseln, Kreon 25 000 und Kreon 40 000 haben eine Pellet-/Sphärengröße mit ei­nem Durchmesser von 0,7-1,6 mm. Kreon für Kinder hat eine Pellet-/Sphärengröße mit ei­nem Durchmesser von 0,7-1 mm. Wichtig ist, dass die Eignung der gewählten Spritze und der Sonde sorgfältig getestet wird. Zu­be­reitungs- und Ver­ab­rei­chungsanweisungen entnehmen Sie bitte Abschnitt 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung.

Kreon 10 000 Kapseln dürfen nicht eingenommen werden bei nachgewiesener Über­emp­find­lich­keit ge­gen Schweinefleisch (Schweinefleischallergie) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le von Kreon 10 000 Kapseln.

Strikturen der Ileozökalregion und des Colon ascendens (fibrosierende Kolonopathie) wurden bei Mukoviszidose-Patienten berichtet, die hohe Dosen von Präparaten mit Pan­kre­as-Pul­ver einnahmen. Als Vorsichtsmaßnahme sollten ungewöhnliche abdominale Beschwerden oder Ver­än­de­run­gen im Beschwerdebild me­di­zinisch untersucht werden, um die Möglichkeit ei­ner fibrosierenden Kolonopathie auszuschließen. Dies betrifft besonders Patienten, die täglich über 10 000 Ph. Eur.-Ein­hei­ten Li­pa­se pro kg Körpergewicht einnehmen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Na­tri­um:
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Kreon bei schwangeren Frauen vor. Bezüglich der Auswirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Entbindung oder nachgeburtliche Entwicklung liegen nur unzureichende Daten aus Studien an Tieren vor. Daher ist das mögliche Risiko für den Men­schen unbekannt. Kreon sollte daher in der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht eingenommen werden, sofern die Einnahme nicht unbedingt erforderlich ist.

Kreon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Studien wurden mehr als 1000 Patienten mit Kreon behandelt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren haupt­säch­lich milde bis moderate gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien be­ob­ach­tet.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen
Häufig kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
Gelegentlich kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
Selten kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen
Sehr selten kann bis zu 1 von 10000 Behandelten betreffen
Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Strikturen der Ileozökalregion und des Colon ascendens (fibrosierende Kolonopathie) wurden bei Mukoviszidose-Patienten berichtet, die hohe Dosen von Pankreatinpräparaten einnahmen, siehe Abschnitt 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

Nach Markteinführung sind allergische Reaktionen aufgetreten, die haupt­säch­lich jedoch nicht ausschließlich auf die Haut begrenzt sind.

Pädiatrische Population
Es wurden keine spezifischen Nebenwirkungen bei der pä­di­atrischen Population be­ob­ach­tet. Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen war bei Kindern mit Mukoviszidose vergleichbar mit denen von Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es wurde berichtet, dass extrem hohe Dosen von Pan­kre­as-Pul­ver insbesondere bei Mukoviszidosepatienten mit ei­ner Erhöhung der Harnsäure in Serum und Urin assoziiert sein kön­nen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Di­ges­tionsmit­tel, Multienzyme
ATC-Code: A09AA02

Kreon 10 000 Kapseln enthalten Pan­kre­as-Pul­ver, her­ge­stellt aus Pan­kre­asgewebe vom Schwein in Form von magensaftresistenten Pel­lets in Hartgelatinekapseln.

In Pan­kre­as-Pul­ver sind die exkretorischen Pan­kre­asenzyme Li­pa­se, Alpha-Amy­la­se, Tryp­sin, Chymotrypsin und andere En­zy­me enthalten. Außerdem enthält Pan­kre­as-Pul­ver wei­te­re Begleitstoffe ohne enzymatische Ak­ti­vi­tät. Der nicht resorbierte An­teil wird durch die Verdauungssäfte oder bakteriell abgebaut und de­na­tu­riert. Die digestive Verfügbarkeit wird bestimmt von der Ak­ti­vi­tät der En­zy­me und der galenischen Form. Entscheidend ist die enzymatische Ak­ti­vi­tät der Li­pa­se sowie auch der An­teil an Tryp­sin, während die amylolytische Ak­ti­vi­tät nur bei der Therapie der Mukoviszidose von Bedeutung ist, da auch bei chronischer Pan­krea­ti­tis die Aufspaltung der Nahrungspolysaccharide noch un­gestört abläuft.

Die Pan­kre­aslipase spaltet aus ei­nem Triacylglyceridmolekül die Fett­säu­ren in Stellung 1 und 3 ab. Die hierdurch entstehenden freien Fett­säu­ren und 2-Mo­no­gly­ce­ride werden haupt­säch­lich vom oberen Dünndarm unter Zuhilfenahme der Gallen­säu­ren schnell aufgenommen. Die tierische Pan­kre­aslipase ist ähnlich wie die menschliche Li­pa­se säure-instabil, so dass ihre lipolytische Ak­ti­vi­tät bei ei­nem pH < 4 zunehmend irreversibel in­ak­ti­viert wird.

Tryp­sin wird aus Tryp­sinogen autokatalytisch oder durch Dünndarmenterokinase ak­ti­viert und spaltet als Endopeptidase Peptidbindungen, an denen Ly­sin und Ar­gi­nin beteiligt sind. Aufgrund neuerer Untersuchungen wird für das Tryp­sin eine Feedback-Hemmung der stimulierten Pan­kre­assekretion durch aktives Tryp­sin im oberen Dünndarm angenommen. Auf diesen Effekt wird die in einigen Studien beschriebene schmerzstillende Wirkung von Präparaten aus Pan­kre­as-Pul­ver zurückgeführt.

Die Alpha-Amy­la­se spaltet als Endoamylase glucosehaltige Poly­sac­cha­ri­de sehr schnell auf, so dass ihre Ak­ti­vi­tät auch bei krankheitsbedingt erheblich verminderter sekretorischer Ak­ti­vi­tät der Bauchspeicheldrüse noch aus­reicht.

Das galenische Prinzip von Kreon gewährleistet eine optimale Nutzung der enzymatischen Ak­ti­vi­täten des Pan­kre­as-Pul­vers für die Verdauung der Nahrung. Die magensaft-resistenten Pel­lets, die ein Ge­misch aller Pan­kre­asenzyme enthalten, sind in leicht lös­li­chen Hartgelatinekapseln eingeschlossen. Die Kapseln lösen sich pH-unabhängig innerhalb von 2 bis 3 Minuten bereits im Magen auf und geben zahlreiche Pel­lets frei. Dieses Prinzip der Multidosierung wurde entwickelt, um eine gute Durchmischung der Pel­lets mit dem Chymus zu ermöglichen. So kann eine gemeinsame Entleerung der Pel­lets mit dem Nahrungsbrei aus dem Magen in das Duodenum sowie eine gute Verteilung der En­zy­me im Chymus nach deren Freisetzung gewährleistet werden. Sobald die Pel­lets den Dünndarm erreichen, löst sich der Schutzfilm (bei ei­nem pH > 5,5) rasch auf und gibt die En­zy­me frei. Der Abbau des Nahrungsbreies kann dann genauso wie beim physiologischen Verdauungsprozess beginnen, denn Abbau und Resorption der Nahrungsstoffe sind ein zeitlich und örtlich begrenzter Vor­gang. Die Abbau-Produkte werden entweder direkt resorbiert oder durch in­tes­ti­nale En­zy­me weiter hy­dro­ly­siert.

Aufgrund der galenischen Zu­be­reitung werden bei Kreon Ak­ti­vi­tätsverluste durch einen stark sauren pH im Magen vermieden. Die Verfügbarkeit der En­zy­me ist pH-abhängig.

Klinische Wirk­samkeit
Insgesamt wurden 30 Studien zur Untersuchung der klinischen Wirk­samkeit von Kreon bei exokriner Pan­kre­asinsuffizienz durchgeführt. Davon waren 10 placebokontrollierte Studien, die bei Patienten mit Mukoviszidose, chronischer Pan­krea­ti­tis oder Patienten in post-operativen Zuständen durchgeführt wurden.
Bei allen ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Wirk­samkeitsstudien war das primäre Ziel, die Überlegenheit von Kreon ge­genüber Placebo für den primären Wirk­samkeitsparameter, den Fettabsorptionskoeffizienten (CFA), zu zeigen. Der CFA beschreibt den %-An­teil des resorbierten Fettes in Bezug auf die Gesamtfettaufnahme.
In den placebokontrollierten PEI-Studien lag der mittlere CFA mit 83 % unter Kreon Be­handlung höher als unter Placebo (62,6%). In allen Studien, unabhängig vom Design, war nach Ende der Be­handlung mit Kreon der mittlere CFA-Wert vergleichbar mit dem mittleren CFA-Wert in placebokontrollierten Studien.

Die Be­handlung mit Kreon verbessert deutlich die Symptome der exokrinen Pan­kre­asinsuffizienz, einschließlich Stuhlkonsistenz, Bauchschmerzen, Flatulenz und Stuhlfrequenz, unabhängig von der Grund­erkrankung.

Pädiatrische Population
Bei Mukoviszidose wurde die Wirk­samkeit von Kreon an 288 pä­di­atrischen Patienten, die einen Altersbereich vom Neugeborenen bis zum Erwachsenen abdeckte, gezeigt. In allen Studien lagen die mittleren CFA-Werte am Ende der Be­handlung mit Kreon über 80% unabhängig von der Altersgruppe.

Da Tierstudien keinen Hinweis darauf geben, dass intakte En­zy­me resorbiert werden, wurden keine klassischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Pan­kre­asenzyme erfordern für die Entfaltung ihrer Wirk­samkeit keine Resorption. Im Gegenteil, ihre volle therapeutische Ak­ti­vi­tät kommt im Darmlumen zum Einsatz. Als Pro­te­ine werden die Pan­kre­asenzyme im Darm haupt­säch­lich durch Autolyse bzw. Proteolyse verdaut, während sie den Gastroin­tes­ti­naltrakt passieren und als Peptide und Ami­no­säu­ren resorbiert werden.

Die präklinischen Daten zeigen keine relevante aku­te, subchronische oder chronische Toxizität. Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität und Repro­duktionstoxizität wurden nicht durchgeführt. Systemisch toxische Wirkungen für Pan­kre­as-Pul­ver sind nach oraler Gabe nicht zu erwarten.

Pel­lets
Ce­tyl­al­ko­hol
Tri­ethyl­ci­trat
Di­me­ti­con 1000
Ma­cro­gol 4000
Hypro­mel­lo­se­phtha­lat

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(II,III)‑oxid (E172)

Hinweis:
Kreon enthält keinen Zu­cker und ist daher auch für Diabetiker geeignet.

Nicht zutreffend.

- im unversehrten Behältnis: 2 Jahre
- nach Anbruch der HDPE-Dosen: 3 Monate

Nicht über 25 °C lagern.
Zusätzlich für HDPE-Mehrdosenbehältnis:
Die Dose fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

HDPE-Mehrdosenbehältnis:

Originalpackungen mit:

• -

  50 Hartkapseln mit magensaftresistenten Pel­lets

• -

  100 Hartkapseln mit magensaftresistenten Pel­lets

• -

  200 Hartkapseln mit magensaftresistenten Pel­lets

Klinikpackungen mit:

• -

  400 (= 8 x 50) Hartkapseln mit magensaftresistenten Pel­lets

Zusätzlich unverkäufliches Muster mit:

• -

  20 Hartkapseln mit magensaftresistenten Pel­lets in HDPE-Mehrdosenbehältnis oder Alu­mi­ni­um-Alu­mi­ni­um Blister.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zur Anwendung mit­tels PEG (Perkutane endoskopische Gastrostomie) Magensonde: Kreon 10 000 Kapseln, Kreon 25 000 und Kreon 40 000 kön­nen über Magensonden 16 Fr und größer verabreicht werden (Durchmesser der Pel­lets 0,7-1,6 mm). Kreon für Kinder hat eine Pellet-/Sphärengröße mit ei­nem Durchmesser von 0,7-1 mm und sollte Sonden ≥ 12 Fr passieren kön­nen.
Wichtig ist, dass die Eignung der gewählten Spritze und der Sonde sorgfältig getestet wird. Bitte beachten Sie folgende Anweisungen zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung:

Allgemeine Empfehlung: Um die Pel­lets unversehrt zu lassen und Verstopfungen oder Hängenbleiben zu vermeiden, sollten die Pel­lets mit ei­ner geringen Men­ge (eingedickter) saurer Flüs­sig­keit oder Babynahrung (wie Ap­felmus, Fruchtsaft, Si­rupus sim­plex, vollfet­ter Joghurt) (pH < 4,5) gemischt und die Ernährungssonde sollte vor und nach Ver­ab­rei­chung des Ge­mischs mit Was­ser gespült werden.
1. Gießen Sie eine eingedickte saure Flüs­sig­keit (Ap­felmus, Babynahrung, Si­rupus sim­plex, vollfet­ter Joghurt) mit 'Nektarkonsistenz' in einen kleinen, sauberen Behälter (verwenden Sie dazu pro Kapsel 15 ml eingedickter Flüs­sig­keit/Ap­felmus).
2. Öffnen Sie die Kreon-Kapsel und geben Sie den Inhalt (Pel­lets) in den Behälter. Vorsichtig umrühren, um die Pel­lets gleichmäßig mit der eingedickten sauren Flüs­sig­keit zu vermischen.
3. Unterbrechen Sie ggf. die Sondenernährung und spülen Sie die Magensonde mit ei­ner ent­sprechenden Men­ge Was­ser (20-30 ml Was­ser).
4. Verwenden Sie eine Enteralspritze in ei­ner für das Volumen und die Ernährungssondengröße geeigneten Größe, um das Ge­misch aus dem Behälter aufzuziehen.
5. Ve­rabreichen Sie das Ge­misch unter Anwendung ei­nes geringen Drucks langsam durch die PEG Ernährungssonde.
6. Spülen Sie die Ernährungssonde mit ei­ner ent­sprechenden Men­ge Was­ser (20-30 ml) und setzen Sie die Sondenernährung ggf. fort.

Auf Grund fehlender Daten kann die Ver­ab­rei­chung von Kreon 10 000 Kapseln, Kreon 25 000 und Kreon 40 000 über PEG Magensonden <16 Fr, bzw. von Kreon für Kinder über PEG Magensonden <12 Fr, oder über nasal bzw. oral applizierter Ernährungssonden nicht empfohlen werden, da es zur Verstopfung dieser Sonden kommen könnte.