Zavedos® Oral 5 mg/10 mg

Zavedos Oral ist zur Remissionsinduktion als Be­stand­teil in oralen, ab­ge­schwäch­ten Kombinationstherapien (z. B. mit Eto­po­sid, Thioguanin) bei älteren, nicht vorbehandelten Patienten mit aku­ten mye­lo­isch­en Leukämien (AML, ANLL) angezeigt. Die intravenöse Chemotherapie stellt in der Be­handlung der AML jedoch die Therapie der ersten Wahl zur Remissionsinduktion dar.

Zavedos Oral soll nicht zur palliativen Be­handlung der AML eingesetzt werden.

Zavedos Oral ist ausschließlich zur Anwendung unter der Anweisung von Ärzten bestimmt, die über Er­fahrung in der Be­handlung von Leukämien verfügen.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die Anwendung von Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid sollte nur von Ärzten, die über Er­fahrung in der Be­handlung von Leukämien verfügen, oder in ei­ner ent­sprechenden Kooperation erfolgen.

Erwachsene
Folgende Dosierung wird für Zavedos Oral in der Kombinationstherapie empfohlen:

15 bis 30 mg Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid/m² Körperoberfläche während 3 Tagen täglich

Der individuelle Status des einzelnen Patienten und die Dosierungen gleichzeitig verabreichter zytotoxischer Sub­stan­zen sind zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche
Über die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb nicht empfohlen.

Patienten mit Le­ber- und/ oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei leichten Funk­tions­störungen der Le­ber und/ oder der Niere ist eine Dosisreduktion von Zavedos in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist Zavedos kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten
Da mit dem Patientenalter, bedingt durch eine hö­he­re Rate an Komorbidität, eingeschränkte hämatopoetische Reserve und erhöhte Vulnerabilität der Organe und andere Faktoren, die Be­handlungsrisiken deutlich zunehmen, sollte Zavedos bei Patienten über 65 Jahren mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden.

Art und Dauer der Anwendung
Vor Ver­ab­rei­chung muss darauf geachtet werden, dass die Kapseln unbeschädigt sind. Sie sollten unzerkaut mit Was­ser eingenommen und dürfen weder gelutscht, gekaut oder zerbissen werden.

Die Einnahme von Nahrung scheint auf die Resorption von Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid keinen Einfluss zu haben. Zavedos Oral kann daher gleichzeitig mit ei­ner leichten Mahlzeit eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Be­handlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Sollte der Kap­sel­in­halt mit den Augen, der Haut oder der Schleimhaut in Berührung kommen, sind diese Bereiche sofort und sorgfältig mit Was­ser zu reinigen. Es sollte ärztliche Hil­fe hinzugezogen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, andere An­thra­zy­kline oder Anthrachinone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwere Nieren- oder Le­berinsuffizienz (Serumkreatinin > 2,5 mg/dl bzw. Bilirubin > 2 mg/dl), sofern die Funk­tions­störungen nicht durch die aku­te Leukämie bedingt sind

• Floride Infektionen

• Fortgeschrittene Herzinsuffizienz (Kardiomyopathie, NYHA-Klasse IV)

• Akuter Herzinfarkt und abgelaufener Herzinfarkt, der zu Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) geführt hat

• Akute entzündliche Herzerkrankungen

• Schwere Arrhythmien

• Vorhergehende Be­handlung mit maximalen kumulativen Dosen von Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid und/ oder anderen An­thra­zy­klinen und Anthrachinonen (siehe Abschnitt 4.4)

• Persistierende Myelosuppression

• Stomatitis

• Hämorrhagische Diathese

• Stillzeit

Da ent­sprechende Daten bislang nicht vorliegen, wird die Anwendung von Ida­ru­bi­cin bei Patienten nach Ganzkörperbestrahlung oder Kno­chen­mark­trans­plan­tation nicht empfohlen.

Allgemein
Eine Therapie mit Ida­ru­bi­cin sollte nur unter Überwachung ei­nes Arztes mit ent­sprechender Er­fahrung mit zytotoxischer Chemotherapie verabreicht werden. Damit wird sicher­ge­stellt, dass im Falle von schwerwiegenden Kom­plikationen der Krankheit oder der Be­handlung (z. B. Blutung, Infektionen) eine sofortige und wirksame Be­handlung eingeleitet werden kann.

Die Patienten sollten sich von den Akuttoxizitäten ei­ner vor­her­ge­hen­den zytotoxischen Therapie (z. B. Stomatitis, Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und ge­ne­ra­li­sierte Infektionen) erholt haben, bevor eine Be­handlung mit Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid begonnen wird.

Hämatologische Toxizität
Ida­ru­bi­cin wirkt stark myelosuppressiv. Nach Gabe ei­ner therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu ei­ner schweren Knochenmarkdepression kommen. Eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds (Differenzialblutbild), einschließlich Granulozyten, Ery­thro­zy­ten und Thrombozyten, ist daher vor und während jedes Therapiezyklus erforderlich.
Eine dosis­ab­hängige, reversible Leukopenie und/ oder Granulozytopenie (Neu­tro­pe­nie) ist die vorwiegende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Ida­ru­bi­cin und die häufigste aku­te dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimit­tels.
Leukopenie und Neu­tro­pe­nie sind nor­mal­erweise schwer; Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie kön­nen ebenfalls auftreten. Neutrophile und Blutplättchen erreichen zumeist 10 bis 14 Tage nach der Ver­ab­rei­chung ihren nied­rigsten Wert (Nadir); die Zellzahlen gehen allerdings im Allgemeinen während der 3. Woche wieder auf Normalwerte zurück. In der Phase ei­ner schweren Myelosuppression wurden Todesfälle aufgrund von Infektionen und/ oder Blutungen berichtet.

Zu den klinischen Folgen ei­ner schweren Myelosuppression zählen auch Fieber, Infektionen, Sepsis/ Sep­tik­ä­mie, septischer Schock, Blutungen, Ge­we­behypoxie und Tod. Für den Fall ei­ner febrilen Neu­tro­pe­nie wird die Anwendung ei­nes intravenösen Antibiotikums empfohlen.
Die Möglichkeit ei­ner raschen und wirkungsvollen Be­handlung schwerer hämorrhagischer Zustände und/ oder ei­ner schweren Infektion muss gegeben sein.

Während der aplas­ti­schen Phase sollten Patienten im Alter von über 55 Jahren besondere supportive Maßnahmen erfahren.

Sekundäre Leukämie
Bei Patienten, die mit An­thra­zy­klinen, einschließlich Ida­ru­bi­cin, behandelt wurden, kam es zu sekundären Leukämien mit oder ohne präleukämische Phase. Die sekundären Leukämien treten häufiger auf, wenn diese Arzneimit­tel zusammen mit DNA-schädigenden, antineoplastischen Sub­stan­zen gegeben werden, bei Patienten, die bereits intensiv mit Zytos­tatika vorbehandelt wurden, oder bei ei­ner Dosis­er­höhung der An­thra­zy­kline. Diese Leukämien kön­nen nach ei­ner Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren auftreten.

Gastroin­tes­ti­naltrakt
Ida­ru­bi­cin kann Erbrechen verursachen. Eine Mukositis (vor allem Stomatitis, weni­ger häufig eine Ösophagitis) tritt im Allgemeinen bereits früh nach der Ver­ab­rei­chung von Ida­ru­bi­cin auf und kann in schwerer Verlaufsform innerhalb weni­ger Tage zu ei­ner Schleimhautulzeration fortschreiten. Bei den meisten Patienten kommt es bis zur 3. Woche der Be­handlung zu ei­ner Rückbildung und Erholung.
Bei oral mit Ida­ru­bi­cin behandelten Patienten, die eine aku­te Leukämie bzw. eine Anamnese mit anderen Krankheiten hatten oder mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die bekanntermaßen zu gas­tro­in­tes­ti­na­len Kom­plikationen führen kön­nen, wurden ge­le­gentlich schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse (et­wa Perforationen oder Blutungen) beschrieben. Bei Patienten mit aktiven gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Blutung und/ oder Perforation muss der behandelnde Arzt den Nutzen von oralem Ida­ru­bi­cin ge­gen die möglichen Risiken abwägen.

Herzfunktion
Kardiotoxizität ist ein Risiko ei­ner Be­handlung mit An­thra­zy­klinen, das sich mit frühzeitigen (d. h. aku­ten) oder verspäteten (d. h. verzögerten) Er­eignissen äußern kann.

Frühzeitige (d. h. aku­te) Er­eignisse: Die aku­te Kardiotoxizität von Ida­ru­bi­cin umfasst haupt­säch­lich Sinustachykardie und/ oder EKG-Anomalien wie et­wa nichtspezifische ST-T-Ver­än­de­run­gen. Ta­chy­ar­rhyth­mien, einschließlich Kam­mer­ex­tra­sys­to­len und ven­trikulärer Tachykardie, Bradykardie sowie AV-Block und Schenkelblock wurden ebenfalls beschrieben. Diese Effekte lassen unter normalen Umständen nicht auf die spätere Entwicklung ei­ner verzögerten Kardiotoxizität schließen, sind nur selten von klinischer Relevanz und sind im Allgemeinen kein Grund für einen Abbruch der Therapie mit Ida­ru­bi­cin.

Späte (d. h. verzögerte) Er­eignisse: Eine verzögerte Kardiotoxizität tritt üblicherweise im späten Verlauf der Therapie oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Therapieende auf, es wurden aber auch spätere Er­eignisse – einige Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie – beschrieben. Zu den Manifestationen ei­ner verzögerten Kardiomyopathie zählen re­du­zierte links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion (LVEF) und/ oder Zeichen und Symptome ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz wie et­wa Dyspnoe, Lungenödem, abhängiges Ödem, Kardiome­galie, Hepatome­galie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Ga­lopp­rhyth­mus. Subaku­te Wirkungen wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beschrieben. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form ei­ner An­thra­zy­klin-bedingten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität von Ida­ru­bi­cin dar.

Limits der Kumulativdosis für intravenöses oder orales Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid wurden noch nicht definiert. Allerdings wurde eine Ida­ru­bi­cin-bedingte Kardiomyopathie bei 5 % der Patienten berichtet, die kumulative intravenöse Dosen von 150 bis 290 mg/m² erhielten. Die verfügbaren Daten für mit oralem Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid in kumulativen Dosen von bis zu 400 mg/m² behandelte Patienten lassen eine geringe Wahrscheinlichkeit für eine Kardiotoxizität vermuten.

Die Herzfunktion sollte vor und während der Be­handlung besonders sorgfältig überwacht werden, um das Risiko für das Auftreten ei­ner schweren kardialen Beeinträchtigung auf ein Mi­ni­mum zu be­schränken. Dieses Risiko kann durch regelmäßige Überwachung der LVEF während der Be­handlung re­du­ziert werden, wobei Ida­ru­bi­cin bei den ersten Zeichen ei­ner beeinträchtigten Herzfunktion sofort abzusetzen ist. Geeignete quantitative Methoden für regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion sind Herzbinnenraum-Szintigraphie (Multiple Gated Acquisition [MUGA] Scan) oder Echokardiographie. Eine Kontrolle der Herzfunktion vor Beginn der Be­handlung mit ei­nem EKG sowie ei­nem MUGA-Scan oder Echokardiographie wird empfohlen, vor allem bei Patienten mit Risikofak­toren für eine erhöhte Kardiotoxizität. Wiederholte Kontrollen der LVEF mit­tels MUGA-Scan oder Echokardiographie sollten während der gesamten Be­handlung durchgeführt werden, vor allem bei hö­he­ren, kumulativen Dosen von An­thra­zy­klinen. Es sollte immer die gleiche Methode zur Kontrolle eingesetzt werden.

Zu den Risikofak­toren für eine Kardiotoxizität zählen eine aktive oder latente Herz-Kreislauf- Er­krankung, eine vorhergehende oder be­glei­ten­de Strahlentherapie im perikardialen/mediastinalen Bereich, eine vorangegangene Therapie mit An­thra­zy­klinen oder Anthrachinonen und eine Begleittherapie mit anderen Sub­stan­zen, die die Kontraktilität des Herzens unterdrücken kön­nen oder mit kardiotoxischen Sub­stan­zen (z. B. Tras­tu­zu­mab).
An­thra­zy­kline einschließlich Ida­ru­bi­cin sollten nicht in Kombination mit anderen kardiotoxisch wirkenden Sub­stan­zen an­ge­wendet werden, sofern die Herzfunktion des Patienten nicht engmaschig überwacht wird (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten, die nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Sub­stan­zen, vor allem solchen mit ei­ner langen Halbwertszeit wie et­wa Tras­tu­zu­mab, eine Be­handlung mit An­thra­zy­klinen erhalten, könnte auch ein erhöhtes Risiko für Kardiotoxizität be­stehen. Die berichtete Halbwertszeit von Tras­tu­zu­mab ist variabel. Die Substanz kann bis zu 7 Monate im Kreislauf verbleiben. Ärzte sollten daher nach Möglichkeit eine auf An­thra­zy­klinen basierende Therapie für bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Tras­tu­zu­mab vermeiden. Ist dies nicht möglich, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Die Herzfunktion sollte bei Patienten mit hohen Kumulativdosen sowie bei Patienten mit Risikofak­toren besonders streng überwacht werden. Eine Kardiotoxizität mit Ida­ru­bi­cin kann allerdings auch bei nied­ri­geren Kumulativdosen mit oder ohne Vorliegen von kardialen Risikofak­toren auftreten.

Bei Kleinkindern und Kindern dürfte eine stärkere Emp­find­lichkeit für eine An­thra­zy­klin-bedingte Kardiotoxizität be­stehen, daher ist langfristig eine periodische Überwachung der Herzfunktion durchzuführen. Jedoch ist die orale Anwendung von Zavedos Oral bei Kindern und Jugendlichen nicht vorgesehen (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Ida­ru­bi­cin und anderen An­thra­zy­klinen oder Anthrachinonen additiv ist.

Le­ber- und Nierenfunktion
Da eine Störung der Le­ber- und/ oder Nierenfunktion die Verfügbarkeit von Ida­ru­bi­cin beeinflussen kann, sollten Le­ber- und Nierenfunktion mit den üblichen klinischen Laboruntersuchungen (unter Verwendung von Serumbilirubin und Serumkreatinin als Indikatoren) vor und während der Be­handlung überwacht werden. Bei ei­ner Anzahl von klinischen Phase-III-Studien wurde keine Therapie durchgeführt, wenn die Serumspiegel von Bilirubin und/ oder Krea­tinin 2 mg/100 ml überschritten. Bei anderen An­thra­zy­klinen erfolgt im Allgemeinen eine 50%-ige Dosisreduktion, wenn die Werte für Bilirubin zwischen 1,2 und 2,0 mg/100 ml liegen.

Tumorlysesyndrom
Ida­ru­bi­cin kann in Folge des umfassenden Purinkatabolismus, der die rasche Lyse von neoplastischen Zel­len begleitet (Tumorlysesyndrom), eine Hyperurikämie auslösen. Blutharnsäurewerte, Ka­li­um, Cal­cium­phos­phat und Krea­tinin sollten nach der initialen Be­handlung bestimmt werden. Entsprechende Hy­dration, Harnalkalisierung und eine Prophylaxe mit Allo­pu­ri­nol zur Vermeidung ei­ner Hyperurikämie kön­nen das Risiko für mögliche Kom­plikationen ei­nes Tumorlysesyndroms auf ein Mi­ni­mum be­schränken.

Immunsuppressive Wirkungen/ verstärkte Anfälligkeit für Infektionen
Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen oder le­bend-atte­nu­ierten Impf­stoffen (wie et­wa ge­gen Gelbfieber) bei Patienten mit ei­ner Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie, einschließlich Ida­ru­bi­cin, kann zu schwerwiegenden oder potenziell tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit ei­nem Lebendimpfstoff sind daher bei Patienten unter Be­handlung mit Ida­ru­bi­cin zu vermeiden. Tot- oder in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe kön­nen verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impf­stoffe re­du­ziert sein (siehe auch Abschnitt 4.5).

Fortpflanzungssystem
Ida­ru­bi­cin kann der Grund für Genotoxizität sein. Daher wird mit Ida­ru­bi­cin behandelten Männern und Frauen empfohlen, eine wirksame Verhütungsmethode während und für eine Zeit nach der Therapie anzuwenden. Mit Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid behandelten Männern wird geraten, sich gegebenenfalls ärztlich zur Spermienkonservierung beraten zu lassen, da die Möglichkeit ei­ner irreversiblen Infertilität in Folge der Therapie be­steht (siehe Abschnitt 4.6). Wenn nach Abschluss der Therapie ein Kinderwunsch be­steht, sollte zunächst unbedingt eine genetische Beratung erfolgen.

Ältere Patienten
Die Besonderheiten der zytos­tatischen Therapie bei älteren Patienten (z. B. hö­he­re Rate an Komorbidität, eingeschränkte hämatopoetische Reserve und erhöhte Vulnerabilität der Organe) müssen auch bei der Anwendung von Zavedos Oral berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Weitere Informationen
Wie mit anderen zytotoxischen Therapien wurden auch mit Ida­ru­bi­cin Throm­bo­phle­bi­tis und thromboembolische Er­eignisse einschließlich ei­ner Lungenembolie beschrieben, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht gesichert ist.

Die Substanz kann für 1 bis 2 Tage nach der Anwendung zu ei­ner rötlichen Verfärbung des Urins führen; die Patienten sollten auf diese Möglichkeit hingewiesen werden.

Ida­ru­bi­cin ist ein potenter Hem­mer des Knochenmarks. Eine kombinierte Chemotherapie mit Sub­stan­zen ähnlicher Wirkung lässt eine additive Toxizität erwarten, vor allem hinsichtlich der myelosuppressiven, hämatologischen und der gas­tro­in­tes­ti­na­len Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anwendung von Ida­ru­bi­cin in ei­ner kombinierten Chemotherapie mit anderen potenziell kardiotoxischen Sub­stan­zen sowie eine gleichzeitige Anwendung von kardioaktiven Sub­stan­zen (z. B. Cal­cium­an­ta­go­nist­en) machen eine Überwachung der Herzfunktion für die gesamte Be­hand­lungs­dauer erforderlich.

Sub­stan­zen, die das Ge­we­be der Le­ber oder Nieren schädigen, einschließlich Al­ko­hol, kön­nen den Metabolismus, die Pharmakokinetik sowie die Wirk­samkeit von Ida­ru­bi­cin beeinflussen und dessen Nebenwirkungen verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung ei­ner Strahlentherapie gleichzeitig oder innerhalb von 2 bis 3 Wochen vor der Be­handlung mit Ida­ru­bi­cin kön­nen sich eine additive myelosuppressive Wirkung und Kardiotoxizität einstellen.

Impf­stoffe
Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen oder le­bend-atte­nu­ierten Impf­stoffen (z. B. ge­gen Gelbfieber) bei Patienten mit ei­ner Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie, einschließlich Ida­ru­bi­cin, kann zu schwerwiegenden oder potenziell tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit ei­nem solchen Impfstoff sind daher bei Patienten unter Be­handlung mit Ida­ru­bi­cin zu vermeiden. Bei Patienten, die bereits durch die Grundkrankheit immunsupprimiert sind, ist dieses Risiko zusätzlich erhöht. Tot- oder in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe kön­nen verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impf­stoffe re­du­ziert sein. Wo vorhanden sollte ein inaktiver Impfstoff (Po­lio­mye­li­tis) verwendet werden.

Orale Antikoagulanzien
Bei Kombination von oralen Antikoagulanzien mit ei­ner onkologischen Chemotherapie werden häufigere Kontrollen der INR (In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio) empfohlen, da das Risiko für eine Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Ci­clo­spo­rin A
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ci­clo­spo­rin A als Einzelwirkstoff zur Chemosensibilisierung bei Patienten mit aku­ter Leukämie erhöhten sich die AUCs von Ida­ru­bi­cin und Ida­ru­bi­cinol (um das 1,78-Fache bzw. das 2,46-Fache). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Es könnte bei einigen Patienten eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein.

Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ida­ru­bi­cin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ida­ru­bi­cin darf nicht während ei­ner Schwangerschaft an­ge­wendet werden, außer der po­ten­zielle Nutzen rechtfertigt das po­ten­zielle Risiko für den Fötus. Die Patientin sollte über die po­ten­zielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 6,5 Monate nach der letzten Dosis der Be­handlung mit Ida­ru­bi­cin, nicht schwanger zu werden und geeignete kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen. Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 3,5 Monate nach der letzten Dosis der Be­handlung mit Ida­ru­bi­cin, geeignete kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn nach Abschluss der Therapie ein Kinderwunsch be­steht, sollte zunächst unbedingt eine genetische Beratung erfolgen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ida­ru­bi­cin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Da andere An­thra­zy­kline über die Muttermilch abgegeben werden und aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen von Ida­ru­bi­cin bei gestillten Säuglingen, sollten Frauen angewiesen werden, während der Be­handlung mit Ida­ru­bi­cin und für mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis, nicht zu stillen.

Fertilität
Ida­ru­bi­cin kann Chromosomenschäden in menschlichen Spermatozoen verursachen. Deshalb sollten Männer, die mit Ida­ru­bi­cin behandelt werden, während der Be­handlung und mindestens 3,5 Monate nach der letzten Dosis eine effektive Methode der Kon­tra­zep­ti­on anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Sowohl Männer als auch Frauen sollten sich vor der Be­handlung zur Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.

Dieses Arzneimit­tel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Schwere Myelosuppression und Kardiotoxizität stellen die beiden wesentlichsten Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.4).
Als Folge ei­ner Myelosuppression kön­nen Hämorrhagie, Fieber, Infektion, Sepsis/ septischer Schock und Ge­we­behypoxie auftreten, die zum Tod führen kön­nen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit ei­ner Therapie mit Ida­ru­bi­cin beschrieben, wobei den Häufigkeitsangaben folgende Kategorien zugrunde gelegt werden:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Sehr häufig: Infektionen
Gelegentlich: Sepsis, Sep­tik­ä­mie

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Sekundäre Leukämien (aku­te myeloide Leukämie und ein myelodysplastisches Syn­drom)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: An­ämie, schwere Leukopenie, Neu­tro­pe­nie (Granulozytopenie), Throm­bo­zyto­pe­nie
Nicht bekannt: Panzytopenie

Er­krankungen des Immunsystems
Sehr selten: Anaphylaxie

Endokrine Er­krankungen
Sehr häufig: An­orexie
Gelegentlich: De­hy­dra­ta­tion

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Gelegentlich: Hyperurikämie
Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom

Er­krankungen des Nervensystems
Selten: Zerebrale Hämorrhagien

Herzerkrankungen
Häufig: Dekompensierte Herzinsuffizienz, Bradykardie, Sinustachykardie, Ta­chy­ar­rhyth­mien, Kardiomyopathie (Zeichen und Symptome siehe Abschnitt 4.4), asymptomatische Reduktion der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion
Gelegentlich: EKG-Ver­än­de­run­gen (z. B. unspezifische ST-Strecken-Änderungen), Myo­kard­infarkt
Sehr selten: Perikarditis, Myokarditis, AV- und Schenkelblock

Gefäßerkrankungen
Häufig: Hämorrhagien, lokale Phlebitis, Throm­bo­phle­bi­tis
Gelegentlich: Schockreaktion
Sehr selten: Thromboembolie, Gesichtsrötung

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Mukositis/ Stomatitis, Diarrhoe, abdominale Schmerzen oder bren­nen­des Gefühl
Häufig: Gastroin­tes­ti­nale Blutungen, Bauchschmerzen
Gelegentlich: Ösophagitis, Kolitis (einschl. schwere Enterokolitis/ neu­tro­penische Enterokolitis mit Perforation)
Sehr selten: Gastrale Erosionen oder Ulzerationen

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der Le­ber­enzyme und des Bilirubins

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (in der Regel reversibel), wobei das Haar nor­mal­erweise innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Therapie nachwächst
Häufig: Haut­aus­schlag, Jucken, Über­emp­find­lich­keit nach Bestrahlung („Recall“-Phänomen)
Gelegentlich: Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Urtikaria, Zellulitis (kann schwer sein), Ge­we­benekrose
Sehr selten: Akrale Ery­theme
Nicht bekannt: Lokale Reaktionen

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Rotfärbung des Harns für 1 bis 2 Tage nach der Ver­ab­rei­chung

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Sehr häufig: Fieber, Kopf­schmerzen, Schüttelfrost

Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen

Blutbildendes System
Schwere Myelosuppression stellt die schwerwiegendste Nebenwirkung der Be­handlung mit Ida­ru­bi­cin dar. Diese ist allerdings für die Eradikation leukämischer Zel­len erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Leukozyten und Thrombozyten erreichen meist 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Ida­ru­bi­cin einen Tiefstwert und kehren im Allgemeinen in der 3. Woche wieder auf Normalwerte zurück. Während der Phase schwerwiegender Myelosuppression wurde auch über Todesfälle infolge von Infektionen und/ oder Blutungen berichtet.

Als Folgen ei­ner Myelosuppression kön­nen Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien, Ge­we­behypoxie auftreten, die zum Tod führen kön­nen. Beim Auftreten ei­ner febrilen Neu­tro­pe­nie wird eine i. v.-Antibiose empfohlen.

Kardiotoxizität
Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form ei­ner An­thra­zy­klin-bedingten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität des Arzneimit­tels dar (siehe Abschnitt 4.4).

Gastroin­tes­ti­naltrakt
Stomatitis tritt meist zu Beginn der Be­handlung auf und kann sich in schweren Fällen zu Ulzerationen der Mukosa entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur 3. Therapiewoche. Schweres Erbrechen und Durchfall kön­nen zu De­hy­dra­ta­tion führen. Übelkeit und Erbrechen kön­nen durch pro­phy­laktische Gabe von Antiemetika behandelt werden. Das Risiko ei­ner Dickdarmperforation steigt bei ei­nem instrumentellen Eingriff. Die Möglichkeit ei­ner Perforation sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die heftige Bauchschmerzen entwickeln.

Andere Nebenwirkungen
Hyperurikämie kann infolge schneller Lyse von neoplastischen Zel­len auftreten. Die Symptome der Hyperurikämie sollten durch Hy­dratation, Al­ka­lisierung des Urins und Gabe von Allo­pu­ri­nol behandelt werden. Andere Nebenwirkungen sind bullöse Ery­theme.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Ein spezifisches Antidot ge­gen Ida­ru­bi­cin ist nicht bekannt.

Symptome der Intoxikation
Sehr hohe Einzeldosen von Ida­ru­bi­cin kön­nen eine aku­te Myokardtoxizität innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1 bis 2 Wochen verursachen. Eine spät auftretende Herzinsuffizienz wurde mit An­thra­zy­klinen bis einige Monate nach der Überdosierung be­ob­ach­tet.

Darüber hinaus sind keine speziellen Daten zur Überdosierung nach oraler Gabe bekannt. In der­ar­ti­gen Fällen werden jedoch eine umgehende Magenspülung und eine besondere Kontrolle hinsichtlich gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen und schwerer Schleimhautschäden empfohlen.

Therapie von Intoxikationen
Im Falle der Myokardtoxizität sind ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Be­handlung mit Zavedos Oral abzusetzen. Beim Vorliegen ei­ner ausgeprägten Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische Teilsystem überwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemaßnahmen - wie z. B. die Verlegung des Patienten in einen keim­freien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente - zu ergreifen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Zytos­tatisch wirksames Antibiotikum der An­thra­zy­klin-Grup­pe, ATC-Code: L01DB06.

Ida­ru­bi­cin ist ein An­thra­zy­klin, das durch Interkalation an die DNA bindet. Die Substanz wirkt auf Topoisomerase II und verursacht eine Inhibition der Nukleinsäuresynthese. Die in Position 4 mo­di­fi­zierte An­thra­zy­klin-Struktur gibt der Verbindung eine hohe Lipophilie. Diese führt zu ei­ner ge­genüber Do­xo­ru­bi­cin und Dau­no­ru­bi­cin erhöhten zellulären Aufnahme.

Ida­ru­bi­cin zeigt eine im Vergleich zu Dau­no­ru­bi­cin hö­he­re Wirk­samkeit und wirkt bei Mäusen i.v. und oral ge­gen Leukämie und Lymphome. In-vitro-Studien an menschlichen Do­xo­ru­bi­cin-resistenten Zel­len und solchen von Mäusen erbrachten für Ida­ru­bi­cin im Vergleich zu Dau­no­ru­bi­cin einen geringeren Grad an Kreuzresistenz.

Der Hauptmetabolit, Ida­ru­bi­cinol, hat in experimentellen Modellen in vitro und in vivo antitumorale Wirkung gezeigt. Bei gleicher Dosis zeigt Ida­ru­bi­cinol an der Ratte eine ge­genüber Ida­ru­bi­cin deutlich geringere Kardiotoxizität.

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Le­berfunktion wird Ida­ru­bi­cin nach oraler Ap­pli­kation rasch resorbiert (C_max: 2 bis 4 Stunden) und aus dem Plasma mit ei­ner ter­mi­na­len Plasmahalbwertszeit von 10 bis 35 Stunden eliminiert. Es findet eine ausgeprägte Metabolisierung zu ei­nem aktiven Metaboliten, Ida­ru­bi­cinol, statt, der langsamer eliminiert wird (Plasmahalbwertszeit: 33 bis 60 Stunden). Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Galle und vorwiegend in Form von Ida­ru­bi­cinol. Über den Urin werden nur 1 bis 2 % der Dosis in unveränderter Form und bis zu 4,6 % in Form von Ida­ru­bi­cinol ausgeschieden.

Im Durchschnitt liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Ida­ru­bi­cin nach oraler Aufnahme zwischen 18 und 39 %; individuelle Werte lagen zwischen 3 und 77 %; auf Ba­sis des aktiven Metaboliten Ida­ru­bi­cinol berechnet liegt diese et­was höher (29 bis 58 % mit Grenzwerten von 12 bis 153 %).

Untersuchungen zur Zellkon­zentration von Ida­ru­bi­cin bei Patienten mit Leukämie wurden an kernhaltigen Blut- und Knochenmarkzellen durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die Arzneistoffaufnahme rasch erfolgt und dem Plasmaverlauf nahezu ent­spricht.

Die Kon­zen­tra­tio­nen von Ida­ru­bi­cin und Ida­ru­bi­cinol in kernhaltigen Blut- und Knochenmarkzellen betragen mehr als das 200-Fache der ent­sprechenden Plasmakon­zentrationen.

Die Eliminationsraten von Ida­ru­bi­cin und Ida­ru­bi­cinol aus Plasma und Zel­len waren vergleichbar.

Spezielle Patientengruppen

Beeinträchtigte Le­ber- und Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Ida­ru­bi­cin bei Patienten mit beeinträchtigter Le­ber- und/ oder Nierenfunktion wurde nicht vollständig untersucht. Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von Ida­ru­bi­cin bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung re­du­ziert sein und daher zu hö­he­ren systemischen Wirk­stoff­konzentrationen führen könnte. Die Verfügbarkeit von Ida­ru­bi­cin könnte auch durch eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung beeinträchtigt sein. Daher ist bei Patienten mit Le­ber- und/ oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei Patienten mit schwerer Le­ber- und/ oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist Ida­ru­bi­cin kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 Ge­gen­anzeigen).

Akute Toxizität
Die LD₅₀-Werte nach oraler Ver­ab­rei­chung von Ida­ru­bi­cinhy­dro­chlorid an Mäuse lagen bei 14,3 mg/kg und betrugen bei Ratten 5,5 mg/kg.

Als Zeichen ei­ner Toxizität traten auf: raues Fell, Alopezie, Diarrhoe, kyphotische Erscheinungen, Abnahme der mo­to­ri­schen Ak­ti­vi­tät und verminderte Gewichtszunahme bzw. Gewichtsverlust.

Der LD₅₀-Wert nach oraler Gabe an Hunde wird auf ca. 1,5 mg/kg geschätzt. Als Zeichen ei­ner Toxizität traten auf: Erbrechen, Diarrhoe, Schwächung und Gewichtsverlust.

Chronische Toxizität
Bei den Untersuchungen zur chronischen Toxizität war oral verabreichtes Ida­ru­bi­cin nur et­wa 1/3 so toxisch wie nach intravenöser Gabe. Insbesondere trat keine erhöhte gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität nach oraler Gabe von Ida­ru­bi­cin auf.

Die Zielor­gane nach oraler Ver­ab­rei­chung ent­sprechen denen nach intravenöser Gabe und betrafen: das hämatolymphopoetische System (Abnahme von Leukozyten, Ery­thro­zy­ten und verwandten Parametern und Plättchen; Atrophie und Involution der Milz und des Thymus), Gastroin­tes­ti­naltrakt (in­tes­ti­nale Entzündungen und Hämorrhagien und/ oder Erosionen), Le­ber (Vakuolisierung und/ oder Ne­kro­sen und Steatosen), Nieren (tubuläre Degenerationen oder Atrophien), Hoden (Hemmung der Spermatogenese).

Mutagenität
Ida­ru­bi­cin wirkt mutagen. Die Substanz induzierte in ei­ner Reihe von Testsystemen deutlich Gen- und Chromosomenmutationen.

Teratogenität/ Embryotoxizität
Ida­ru­bi­cin zeigte an der Ratte teratogene und em­bryotoxische Eigenschaften, jedoch nicht an Ka­nin­chen. Dies ent­spricht den Ergebnissen, die für Dau­no­ru­bi­cin und Do­xo­ru­bi­cin bei Verwendung äquitoxischer Dosen vorliegen.

Über die Ver­ab­rei­chung während der Laktation liegen keine Daten vor; auch ist nicht bekannt, ob Ida­ru­bi­cin in die Muttermilch übergeht.

Ida­ru­bi­cin muss nach oraler Ver­ab­rei­chung als möglicherweise kanzerogen betrachtet werden, da Ida­ru­bi­cin nach i.v.-Gabe an Ratten kanzerogen war. Dieses kanzerogene Potenzial ent­spricht den Eigenschaften von Dau­no­ru­bi­cin, Do­xo­ru­bi­cin und wei­te­ren Zytos­tatika.

Kap­sel­in­halt
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hö­her­ket­tige Par­ti­al­gly­ce­ri­de (DAB)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen­oxid rot (E 172)

Druck­tin­te
Schel­lack
Pro­py­len­gly­kol
Am­mo­ni­ak­lö­sung
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen­oxid schwarz (E 172)

Keine bekannt.

4 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Zavedos Oral 5 mg
Originalpackungen mit 1 Hartkapsel und 3 Hartkapseln

Zavedos Oral 10 mg
Originalpackungen mit 1 Hartkapsel und 3 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Entsorgungsvorschriften für Zytos­tatika sind einzuhalten.