Aknenormin 10 mg / 20 mg Weichkapseln

Schwere Formen von Akne (wie noduläre Akne oder Acne conglobata oder Akne mit Gefahr ei­ner dauerhaften Narbenbildung), die ge­genüber ange­mes­senen Standardbehandlungszyklen mit systemischen Antibiotika und lokaler Be­handlung therapieresistent ist.

Iso­tre­ti­no­in darf nur von ei­nem in der Anwendung von systemischen Retinoiden zur Be­handlung von schwerer Akne erfahrenen Arzt mit vollständiger Kenntnis der Risiken ei­ner Iso­tre­ti­no­intherapie und der Kontrollerfordernisse oder unter Überwachung durch einen solchen Arzt verschrieben werden.
Die Kapseln sollen einmal oder zweimal täglich zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene einschließlich Jugendlicher und älterer Men­schen:
Die Iso­tre­ti­no­inbehandlung sollte mit ei­ner Dosis von 0,5 mg/kg täglich begonnen werden. Das therapeutische Ansprechen auf Iso­tre­ti­no­in und einige der Nebenwirkungen sind dosis­ab­hängig und unterscheiden sich von Patient zu Patient. Daher ist während der Be­handlung eine individuelle Dosis­an­pas­sung erforderlich. Für die meisten Patienten liegt die Dosis in ei­nem Bereich von 0,5-1,0 mg/kg pro Tag.
Langzeitremission und Re­zi­divraten hängen enger mit der gegebenen Gesamtdosis als mit der Dauer der Be­handlung oder der Tagesdosis zusammen. Es wurde gezeigt, dass oberhalb ei­ner kumulativen Be­handlungsdosis von 120-150 mg/kg kein nennenswerter zusätzlicher Nutzen zu erwarten ist. Die Dauer der Be­handlung hängt von der individuellen Tagesdosis ab. Normalerweise reicht eine Be­hand­lungs­dauer von 16-24 Wochen aus, um eine Remission zu erzielen.
Bei der Mehrzahl der Patienten wird eine vollständige Beseitigung der Akne in ei­ner einzigen Be­handlungsphase erzielt. Bei ei­nem sicheren Re­zi­div kann eine wei­te­re Be­handlungsphase mit Iso­tre­ti­no­in mit derselben Tagesdosis und derselben kumulativen Be­handlungsdosis in Betracht gezogen werden. Da eine wei­te­re Besserung der Akne bis zu 8 Wochen nach Absetzen der Therapie be­ob­ach­tet werden kann, sollte eine wei­te­re Be­handlungsphase nicht vor Ablauf dieses Zeitraums in Betracht gezogen werden.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis begonnen werden (z.B. 10 mg/Tag). Die Dosis sollte dann auf bis zu 1 mg/kg/Tag oder bis zur vom Patienten vertragenen Maximaldosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Kinder
Iso­tre­ti­no­in ist nicht zur Be­handlung von präpubertärer Akne indiziert und wird nicht für Patienten unter 12 Jahren empfohlen.

Patienten mit Unverträglichkeit
Bei Patienten mit schwerer Unverträglichkeit der empfohlenen Dosis kann die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis fortgesetzt werden. Dies hat eine längere Be­hand­lungs­dauer und ein hö­he­res Re­zi­divrisiko zur Folge. Um bei diesen Patienten die größtmögliche Wirk­samkeit zu erzielen, sollte die Be­handlung nor­mal­erweise mit der höchstmöglichen verträglichen Dosis fortgesetzt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Pon­ceau 4R (E124), Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Iso­tre­ti­no­in ist bei schwangeren und stillenden Frauen kon­tra­in­di­ziert. (siehe Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit”).
Iso­tre­ti­no­in ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter kon­tra­in­di­ziert, sofern nicht alle Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms erfüllt sind (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Iso­tre­ti­no­in ist außerdem kon­tra­in­di­ziert bei Patienten

• mit Le­berinsuffizienz

• mit stark erhöhten Blutfettwerten

• mit Hypervitaminose A

• mit Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Iso­tre­ti­no­in, Soja­öl, Soja oder Erdnuss oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le

• unter gleichzeitiger Be­handlung mit Tetrazyklinen (siehe Abschnitt, 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln und sonstige Wechselwirkungen”)

Schwangerschaftsverhütungsprogramm
Dieses Arzneimit­tel ist TERATOGEN.
Iso­tre­ti­no­in ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kon­tra­in­di­ziert, sofern nicht alle folgenden Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind:

• Sie leidet unter schwerer Akne (wie noduläre Akne oder Acne conglobata oder Akne mit Gefahr ei­ner dauerhaften Narbenbildung), die ge­genüber ei­ner ange­mes­senen Standardbehandlung mit systemischen Antibiotika und lokaler Be­handlung therapieresistent ist (siehe Abschnitt 4.1 „Anwendungsgebiete”).

• Die Gebärfähigkeit muss bei allen weib­li­chen Patienten individuell beurteilt werden.

• Die Patientin versteht das teratogene Risiko.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit ei­ner strengen monatlichen Überwachung.

• Die Patientin versteht und akzeptiert die Notwendigkeit ei­ner zuverlässigen, kontinuierlichen Empfängnisverhütung einen Monat vor der Be­handlung, während der gesamten Be­handlung und für einen Monat nach Be­handlungsende. Es müssen mindestens eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d.h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Methoden zur Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden.

• Die individuelle Situation jeder Patientin soll bei der Wahl der Empfängnisverhütungsmethode beurteilt und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden, um ihre Mitarbeit und die Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

• Auch im Falle ei­ner Amenorrhö muss die Patientin alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

• Die Patientin ist über die möglichen Konsequenzen ei­ner Schwangerschaft informiert und versteht diese. Sie ist sich darüber im Klaren, dass sie sich bei ei­nem möglichen Risiko, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist, oder bei ei­nem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden muss.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit und akzeptiert, regelmäßige Schwangerschaftstests vor und während der Be­handlung, idealerweise monatlich, sowie einen Monat nach Therapieende durchführen zu lassen.

• Die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und die bei der Anwendung von Iso­tre­ti­no­in erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen verstanden hat.

Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, die ge­genwärtig sexuell nicht aktiv sind, es sei denn, der verschreibende Arzt sieht zwin­gende Gründe dafür, dass kei­nerlei Risiko be­steht, dass eine Schwangerschaft eintritt.
Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

• die Patientin die Voraussetzungen für das o. g. Schwangerschaftsverhütungsprogramm erfüllt, einschließlich ei­nes Nachweises, dass sie über ein ange­mes­senes Verständnis verfügt.

• die Patientin bestätigt, dass sie die o. g. Voraussetzungen erfüllt.

• die Patientin versteht, dass sie mindestens einen Monat vor Beginn der Be­handlung durchgängig und korrekt eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d. h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden muss und dass sie die zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Be­hand­lungs­dauer und für mindestens einen Monat nach Be­handlungsende weiterführen muss.

• Schwangerschaftstests mit negativem Resultat müssen vor und während der Be­handlung sowie einen Monat nach Therapieende vorliegen. Die Daten und Ergebnisse der Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden.

Falls bei ei­ner mit Iso­tre­ti­no­in behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten oder erfahrenen Arzt überwiesen werden.
Falls eine Schwangerschaft nach Be­handlungsende eintritt, bleibt ein Risiko ernst­haf­ter und schwerwiegender Missbildungen des Fötus be­stehen. Das Risiko be­steht bis das Produkt vollständig ausgeschieden wurde, was bis zu ei­nem Monat nach dem Ende der Be­handlung dauert.

Empfängnisverhütung

Patientinnen müssen umfassend zum Thema Schwangerschaftsverhütung informiert sein und über geeignete Methoden beraten werden, falls sie noch keine zuverlässige Empfängnisverhütung durchführen. Sollte der verschreibende Arzt diese Informationen der Patientin nicht zur Verfügung stellen können, muss die Patientin an einen ent­sprechenden Arzt überwiesen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen mindestens eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d.h. eine nutzerunabhängige Maßnahme) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Empfängnisverhütung muss einen Monat vor der Be­handlung, während der gesamten Be­handlung und einen Monat nach Be­handlungsende mit Iso­tre­ti­no­in an­ge­wendet werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö.

Die individuelle Situation jeder Patientin soll bei der Wahl der Empfängnisverhütungsmethode beurteilt und die Patientin soll in die Diskussion einbezogen werden, um ihre Mitarbeit und die Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

Schwangerschaftstests

Ärztlich überwachte Schwangerschaftstests mit ei­ner Mindestsensitivität von 25 mIU/ml sind in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis wie folgt durchzuführen:
Vor Be­handlungsbeginn
Min­des­tens einen Monat nach Beginn der Maßnahmen zur Empfängnisverhütung und kurz (vorzugsweise wenige Tage) vor der ersten Verschreibung muss ein Schwangerschaftstest unter ärztlicher Überwachung durchgeführt werden. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Iso­tre­ti­no­in-Be­handlung beginnt.
Kontrolluntersuchungen
In regelmäßigen Intervallen, idealerweise monatlich, müssen Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Die Notwendigkeit monatlicher, ärztlich überwachter Schwangerschaftstests (ent­sprechend der üblichen Praxis) sollte unter Berücksichtigung der sexuellen Aktivität der Patientin, ihrer Mens­tru­a­tionsanamnese (Mens­tru­a­tionsanomalien, Ausbleiben von Perioden oder Amenorrhö) und der Methode zur Empfängnisverhütung beurteilt werden. Sofern indiziert, muss der Kontrollschwangerschaftstest am Verschreibungstermin oder innerhalb der letzten 3 Tage vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt erfolgen.
Am Be­handlungsende
Einen Monat nach dem Ende der Be­handlung müssen sich die Patientinnen ei­nem abschließenden Schwangerschaftstest unterziehen.

Verschreibungs- und Abgabebeschränkungen
Für Frauen im gebärfähigen Alter müssen Ve­rordnungen von Aknenormin idealerweise auf 30 Tage limitiert sein, um regelmäßige Kontrolluntersuchungen einschließlich Schwangerschaftstests zu unterstützen. Idealerweise sollten der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Aknenormin am selben Tag erfolgen.

Diese monatlichen Kontrollen sollen sicherstellen, dass regelmäßige Schwangerschaftstests durchgeführt werden und dass die Patientin nicht schwanger ist, bevor sie den nächsten Be­handlungszyklus erhält.

Männliche Patienten

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Exposition der Mutter durch die Sa­menflüssigkeit des mit Aknenormin behandelten Partners nicht aus­reicht, um mit teratogenen Effekten von Aknenormin einherzugehen. Männliche Patienten müssen daran erinnert werden, dass sie ihr Arzneimit­tel nicht an andere weitergeben dürfen, insbesondere nicht an Frauen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen
Die Patienten müssen angewiesen werden, das Arzneimit­tel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Kapseln am Ende der Be­handlung an ihre Apotheke zurückzugeben.
Patienten dürfen während und einen Monat nach der Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine solche Bluttransfusion erhalten, ein po­ten­zie­lles Risiko für den Fötus be­steht.

Schulungsmaterial
Um verschreibende Ärzte, Apotheker und Patienten bei der Vermeidung ei­ner fötalen Exposition ge­genüber Iso­tre­ti­no­in zu unterstützen, wird der Zulassungsinhaber Schulungsmaterialien zur Verfügung stellen, welche die Warnungen zur Teratogenität von Iso­tre­ti­no­in bekräftigen, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Be­handlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern.
Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungsprogramm dargelegten strengen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.

Psychiatrische Störungen
Bei mit Iso­tre­ti­no­in behandelten Patienten wurde über De­pressionen, Verstärkung von De­pressionen, Angst, Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psy­chotische Symptome und in sehr seltenen Fällen über Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit ei­ner De­pression in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten und alle Patienten sind auf Anzeichen ei­ner De­pression zu überwachen und, falls notwendig, ent­sprechend zu behandeln. Da eine Unterbrechung der Iso­tre­ti­no­in-Be­handlung möglicherweise zu ei­ner unzureichenden Besserung der Symptome führt, kann eine wei­te­re psy­chi­atrische oder psy­cho­logische Abklärung (Beratung) notwendig sein.
Eine Aufklärung von Familie oder Freunden könnte helfen, eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Zu Beginn der Be­handlung werden ge­le­gentlich aku­te Exazerbationen von Akne be­ob­ach­tet, diese klingen aber gewöhnlich bei fortgesetzter Therapie, nor­mal­erweise innerhalb von 7 - 10 Tagen, ab und erfordern meist keine Dosis­an­pas­sung.
Die Exposition ge­genüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden. Wenn nötig, sollte ein Sonnenschutzmit­tel mit ei­nem hohen Schutzfak­tor von mindestens SPF 15 verwendet werden.
Aggressive chemische Dermabrasionen und Hautlaserbehandlung sollten bei Patienten unter Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in und bis 5-6 Monate nach Therapieende vermieden werden, da ein Risiko von hypertrophen Narben in atypischen Regionen und seltener von postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmentation in den behandelten Regionen be­steht. Eine Wach­senthaarung sollte bei Patienten unter Iso­tre­ti­no­in aufgrund des Risikos, Haut mit abzuziehen, für eine Dauer von mindestens 6 Monaten nach Therapieende unterlassen werden.
Die gleichzeitige Gabe von Iso­tre­ti­no­in mit topischen Keratolytika oder Schälpräparaten zur Aknebehandlung ist zu vermeiden, da es ver­mehrt zu lokalen Rei­zun­gen kommen kann.
Ery­thema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, wurden im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren kutanen Arzneimit­telreaktionen informiert werden und angewiesen werden, beim Auftreten ent­sprechender Symptome umgehend ärztlichen Rat einzuholen.
Treten Anzeichen oder Symptome auf, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist Aknenormin sofort abzusetzen und ggf. eine andere Be­handlung in Erwägung zu ziehen.
Wenn bei ei­nem Patienten eine schwere kutane Arzneimit­telreaktion wie SJS, TEN oder AGEP im Zusammenhang mit der Anwendung von Iso­tre­ti­no­in aufgetreten ist, darf die Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Den Patienten sollte angeraten werden, von Beginn der Be­handlung an zur Hautpflege eine Feuch­tigkeitssalbe oder -creme und einen Lippenbalsam zu verwenden, da Iso­tre­ti­no­in voraussichtlich die Haut und Lippen austrocknet.

Augenerkrankungen
Trockene Augen, Hornhauttrübungen, Nachtblindheit und Keratitis klingen nach Absetzen der Be­handlung gewöhnlich ab. Fälle tro­ckener Augen, die nach Absetzen der Be­handlung nicht abgeklungen sind, wurden berichtet. Trockenen Augen kann durch Anwendung ei­ner Augensalbe zur Befeuchtung oder durch Anwendung ei­nes Tränenersatzpräparats abgeholfen werden. Es kann zur Unverträglichkeit von Kontaktlinsen kommen, was für den Patienten bedeuten kann, dass er während der Therapie eine Brille tragen muss.
Es wurde außerdem über Nachtblindheit berichtet und sie trat bei einigen Patienten plötzlich auf (siehe Abschnitt 4.7 „Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen”). Patienten, die Sehstörungen erleiden, sollten zu ei­ner augenärztlichen Untersuchung überwiesen werden. Es kann notwendig sein, Iso­tre­ti­no­in abzusetzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Es wurde über Myalgien, Ar­thral­gien und erhöhte Serumkreatinphos­phokinasewerte bei Patienten unter Iso­tre­ti­no­in berichtet, insbesondere bei solchen, die erheblichen körperlichen Anstrengungen ausgesetzt sind. Deutlich erhöhte Krea­tin­phos­pho­ki­na­se-Werte können auf eine Rhabdomyolyse hindeuten (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen”).
Da Aknenormin einen synergistischen Effekt auf die Krea­tin­phos­pho­ki­na­se zu haben scheint, muss insbesondere bei Patienten mit intensiver sportlicher Betätigung das Risiko ei­ner Rhabdomyolyse bedacht werden. Warnsymptome können Muskelschmerzen, dunkler Urin und Schwäche sein. Intensive sportliche Betätigung sollte daher unter der Einnahme von Aknenormin vermieden werden, um das Risiko unerwünschter Wirkungen im Bereich der Muskulatur zu vermeiden. Ärzte sollten zurückhaltend mit der Verschreibung von Aknenormin bei Patienten sein, die gleichzeitig potentiell myotoxische Sub­stan­zen wie Statine, Glukokortikosteroide, Kolchizin oder Pe­ni­cill­amin einnehmen oder bei denen ein ausgeprägter Al­ko­holkonsum vorliegt.
Bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko von unerwünschten Wirkungen im Bereich der Muskulatur, sollten die Krea­tin­phos­pho­ki­na­se-Werte im Rahmen der Routine-Blutuntersuchung kontrolliert werden. Bei sportlicher Betätigung sollte die Blutentnahme in engem zeitlichen Zusammenhang nach der sportlichen Betätigung durchgeführt werden. Bei deutlichen Erhöhungen der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se sollte Aknenormin abgesetzt werden.
Knochenveränderungen, einschließlich vorzeitigem Epiphysenschluss, Hyperostose und Verkalkung von Sehnen und Bändern wurden nach mehrjähriger Anwendung in sehr hohen Dosen zur Be­handlung von Ke­ra­tinisationsstörungen be­ob­ach­tet. Die Dosierungsniveaus, Be­hand­lungs­dauer und kumulative Gesamtdosis lagen bei diesen Patienten generell weit über den Empfehlungen zur Be­handlung von Akne.
Sakroiliitis wurde bei Patienten berichtet, die mit Iso­tre­ti­no­in behandelt wurden. Um eine Sakroiliitis von anderen Ursachen für Rückenschmerzen zu unterscheiden, können bei Patienten mit klinischen Anzeichen ei­ner Sakroiliitis wei­te­re Untersuchungen einschließlich bildgebender Verfahren wie MRT erforderlich sein. In Fällen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, besserte sich die Sakroiliitis nach dem Absetzen von Aknenormin und ent­sprechender Be­handlung.

Benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertension
Es wurde über Fälle von benigner in­tra­kra­ni­el­ler Hypertension berichtet, in einigen Fällen wurden gleichzeitig Tetrazykline angewandt (siehe Abschnitt 4.3 „Ge­gen­anzeigen“ und 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln und sonstige Wechselwirkungen”). Zeichen und Symptome von benigner in­tra­kra­ni­el­ler Hypertension sind Kopf­schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Sehstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu ei­ner benignen in­tra­kra­ni­el­len Hypertension kommt, müssen die Iso­tre­ti­no­inbehandlung unverzüglich abbrechen.

Le­ber und Gallenerkrankungen
Die Le­ber­enzyme müssen vor der Be­handlung, 1 Monat nach Beginn der Be­handlung und anschließend in Abständen von 3 Monaten, sofern nicht eine häufigere Überwachung angezeigt ist, kontrolliert werden. Es wurde über vorübergehende und reversible Erhöhungen der Transaminasen berichtet. In vielen Fällen lagen diese Veränderungen im Normalbereich, und die Werte kehrten während der Be­handlung auf die Ausgangswerte zurück. Sollte es jedoch zu bleibenden klinisch relevanten Erhöhungen der Transaminasewerte kommen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz
Niereninsuffizienz und Nie­ren­ver­sa­gen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Iso­tre­ti­no­in. Daher kann Iso­tre­ti­no­in an Patienten mit Niereninsuffizienz gegeben werden. Es wird jedoch empfohlen, dass die Patienten mit ei­ner nied­rigen Dosis beginnen und die Dosis allmählich auf die maximal verträgliche Dosis erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“).

Fettstoffwechsel
Die Serumlipide (Nüchternwerte) sollten vor der Be­handlung, 1 Monat nach Beginn der Be­handlung und anschließend in Abständen von 3 Monaten, sofern nicht eine häufigere Überwachung angezeigt ist, kontrolliert werden. Erhöhte Serumlipidspiegel kehren nach Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie nor­mal­erweise auf Normalwerte zurück und können auch auf Diätmaßnahmen ansprechen.
Iso­tre­ti­no­in wurde mit ei­ner Erhöhung der Plasmatriglyceridwerte in Verbindung gebracht. Iso­tre­ti­no­in muss abgesetzt werden, wenn die Hypertriglyceridämie nicht auf ein akzeptables Niveau eingestellt werden kann oder wenn Symptome ei­ner Pan­krea­ti­tis auftreten (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen”). Werte über 800 mg/dl oder 9 mmol/l stehen ge­le­gentlich mit ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis in Verbindung, die tödlich enden kann.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Iso­tre­ti­no­in wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Ileitis regionalis) bei Patienten ohne anamnestisch bekannte in­tes­ti­nale Störungen in Verbindung gebracht. Beim Auftreten ei­ner schweren (hämorrhagischen) Diarrhöe sollten die Patienten die Iso­tre­ti­no­inbehandlung unverzüglich abbrechen.

Allergische Reaktionen
Über ana­phy­laktische Reaktionen wurde selten, in einigen Fällen nach früherer topischer Exposition ge­genüber Retinoiden berichtet. Über allergische Hautreaktionen wird selten berichtet. Es wurden schwere Fälle von allergischer Vaskulitis, häufig mit Purpura (blaue und rote Flecken) an den Extremitäten und extrakutaner Beteiligung gemeldet. Schwere allergische Reaktionen erfordern ein Absetzen der Be­handlung und eine sorgfältige Überwachung.

Hochrisikopatienten
Bei Patienten mit Diabetes, Adipositas, Al­ko­holismus oder Fettstoffwechselstörungen, die mit Iso­tre­ti­no­in behandelt werden, können häufigere Kontrollen der Blutfettwerte und/oder Blutglukose erforderlich sein. Es wurde über erhöhte Nüchternblutzuckerspiegel berichtet, und während der Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in wurden neu auftretende Diabetesfälle diagnostiziert.

Informationen über bestimmte Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Kapsel, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Aufgrund der Gefahr ei­ner Hypervitaminose A dürfen die Patienten nicht gleichzeitig Arzneimit­tel mit Vi­ta­min A einnehmen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Iso­tre­ti­no­in und Tetrazyklinen wurde über benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertension (Pseudotumor ce­re­bri) berichtet. Daher muss die gleichzeitige Be­handlung mit Tetrazyklinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3 „Ge­gen­anzeigen“ und Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Zu den fe­talen Missbildungen die mit ei­ner Iso­tre­ti­no­in-Exposition assoziiert sind, zählen Missbildungen des Zentralnervensystems (Hy­drocephalus, zerebelläre Fehlbildungen/ Anomalien, Mikrozephalie), Gesichtsdeformität, Gaumenspalte, Anomalien des äußeren Ohres (Fehlen des Außenohrs, kleine oder fehlende äußere Gehörgänge), Anomalien des Auges (Mikrophthalmie), Herz-Kreislauf-Anomalien (konotrunkale Defekte wie Fallot-Tetralogie, Verlagerung von großen Gefäßen, Septumdefekte), Thymusanomalien und Anomalien der Nebenschilddrüse. Außerdem be­steht eine erhöhte Inzidenz von Spon­tan­ab­orten.

Wenn bei ei­ner mit Iso­tre­ti­no­in behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be­handlung abgebrochen werden und die Patientin sollte zur Beurteilung und Beratung an einen Arzt mit Spe­zialisierung oder Er­fahrung auf dem Gebiet der Teratologie überwiesen werden.

Stillzeit:
Iso­tre­ti­no­in ist hoch lipophil, daher ist der Übertritt von Iso­tre­ti­no­in in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund des Potenzials von Nebenwirkungen für die Mutter und das exponierte Kind ist die Anwendung von Iso­tre­ti­no­in bei stillenden Müttern kon­tra­in­di­ziert.

Unter der Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in trat in ei­ner Reihe von Fällen Nachtblindheit auf, die sich in seltenen Fällen auch nach der Be­handlung nicht nor­ma­li­siert hat (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung” und Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen”). Da sie bei einigen Patienten plötzlich auftrat, sollten die Patienten auf dieses po­ten­zielle Problem aufmerksam gemacht und ermahnt werden, vorsichtig beim Führen ei­nes Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen zu sein.

Folgende Symptome sind die am häufigsten unter Iso­tre­ti­no­in berichteten unerwünschten Wirkungen:
Trockenheit der Schleimhäute, z.B. der Lippen, Lippenentzündung, Trockenheit der Nasenschleimhaut, Nasenbluten, Trockenheit der der Augen, Konjunktivitis, Trockenheit der Haut. Einige der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Iso­tre­ti­no­in sind dosis­abhängig. Die Nebenwirkungen klingen im Allgemeinen nach Dosisänderung oder Abbruch der Be­handlung ab, manche können jedoch auch nach dem Ende der Be­handlung be­stehen bleiben.

* Die Inzidenz der unerwünschten Er­eignisse wurde anhand von gepoolten Daten aus klinischen Studien von 824 Patienten und von Daten nach Markteinführung berechnet.
Pon­ceau 4R kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Sojaöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

Iso­tre­ti­no­in ist ein Vi­ta­min-A-Derivat. Obwohl die aku­te Toxizität von Iso­tre­ti­no­in gering ist, kön­nen bei versehentlicher Überdosierung Zeichen ei­ner Hypervitaminose A auftreten. Manifestationen ei­ner aku­ten Vi­ta­min-A-Toxizität sind starke Kopf­schmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit oder Juckreiz. Zeichen und Symptome von versehentlicher oder bewusster Überdosierung mit Iso­tre­ti­no­in dürften ähnlich sein. Von diesen Symptomen ist zu erwarten, dass sie reversibel sind und ohne die Notwendigkeit ei­ner Be­handlung abklingen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Aknemit­tel zur systemischen Anwendung
ATC Code: D10BA01

Wirkmechanismus
Iso­tre­ti­no­in ist ein Stereoisomer von all-trans-Re­ti­nolsäure (Tre­ti­noin). Der genaue Wirkungsmechanismus von Iso­tre­ti­no­in wurde noch nicht in allen Einzelheiten aufgeklärt, aber es wurde festgestellt, dass die be­ob­ach­tete Verbesserung des klinischen Bildes von schwerer Akne mit der Unterdrückung der Talgdrüsenproduktion und ei­ner histologischen nachgewiesenen Reduktion der Größe der Talgdrüsen verbunden ist.
Des Weiteren wurde ein entzündungshemmender Effekt von Iso­tre­ti­no­in auf die Haut festgestellt.

Wirk­samkeit
Die Hyperkeratinisierung der Epithelauskleidung der Haarfollikel- und Talgdrüseneinheit führt zur Abschilferung der Ke­ra­tinozyten in den Duktus und zur Blockade durch Ke­ra­tin und überschüssigen Talg. Dadurch kommt es zur Bildung ei­nes Komedos und eventuell zu entzündlichen Läsionen. Iso­tre­ti­no­in hemmt die Proliferation von Sebozyten und wirkt bei Akne offenbar durch Wiederherstellung des ordnungsgemäßen Differenzierungsprogramms. Talg ist ein wesentliches Substrat für das Wachstum von Pro­pio­ni­bac­te­ri­um ac­nes, so dass eine re­du­zierte Talgproduktion die bakterielle Besiedlung des Duktus hemmt.

Resorption
Die Resorption von Iso­tre­ti­no­in aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Iso­tre­ti­no­in wurde nicht bestimmt, da die Substanz nicht als intravenöses Präparat für Anwendungen bei Men­schen verfügbar ist. Eine Extrapolation von Hundestudien deutet allerdings auf eine recht nied­rige und variable systemische Bioverfügbarkeit hin. Bei der Aufnahme mit Nahrung ist die Bioverfügbarkeit doppelt so hoch wie im nüchternen Zustand.

Verteilung
Iso­tre­ti­no­in ist im hohen Maße an Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich Al­bu­min (99,9%), ge­bun­den. Das Verteilungsvolumen von Iso­tre­ti­no­in beim Men­schen wurde nicht bestimmt, da Iso­tre­ti­no­in nicht als intravenöses Präparat für die Anwendung bei Men­schen verfügbar ist. Es liegen kaum Informationen zur Verteilung von Iso­tre­ti­no­in ins menschliche Ge­we­be vor. Die Kon­zen­tra­tio­nen von Iso­tre­ti­no­in in der Epidermis sind nur halb so hoch wie diejenigen im Serum. Aufgrund geringer Penetration von Iso­tre­ti­no­in in die ro­ten Blutkörperchen sind die Plasmakon­zentrationen von Iso­tre­ti­no­in ca. 1,7 mal so hoch wie diejenigen von Vollblut.

Metabolismus
Nach oraler Gabe von Iso­tre­ti­no­in wurden drei Hauptmetaboliten im Plasma identifiziert: 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in, Tre­ti­noin (all-trans-Re­ti­nolsäure) und 4-Oxo-Tre­ti­noin. Diese Metaboliten haben in ver­schie­de­nen In-vitro-Tests biologische Ak­ti­vi­tät gezeigt. Für 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in wurde in ei­ner klinischen Studie nachgewiesen, dass es einen erheblichen Beitrag zur Ak­ti­vi­tät von Iso­tre­ti­no­in leistet (Reduktion der Talgabsonderungsrate, obwohl es keine Wirkung auf den Plasmaspiegel von Iso­tre­ti­no­in und Tre­ti­noin hat). Weitere weni­ger wichtige Metaboliten umfassen Glukuronidkonjugate. Der Hauptmetabolit ist 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in mit Plasmakon­zentrationen im Steady State, die 2,5 mal höher liegen als diejenigen der Ausgangssubstanz.
Da Iso­tre­ti­no­in und Tre­ti­noin (all-trans-Re­ti­nolsäure) reversibel verstoffwechselt (interkonvertiert) werden, ist der Metabolismus von Tre­ti­noin mit demjenigen von Iso­tre­ti­no­in verbunden. Es wurde geschätzt, dass 20 - 30 % ei­ner Iso­tre­ti­no­indosis durch Isomerisierung verstoffwechselt werden.
Der enterohepische Kreislauf spielt möglicherweise eine erhebliche Rolle bei der Pharmakokinetik von Iso­tre­ti­no­in beim Men­schen. In-vitro-Untersuchungen zur Metabolismus zeigten, dass am Metabolismus von Iso­tre­ti­no­in zu 4.-Oxo-Iso­tre­ti­no­in und Tre­ti­noin mehrere Cytochrom-P-En­zy­me beteiligt sind. Kei­nes der Isoenzyme scheint eine dominante Rolle zu spielen. Iso­tre­ti­no­in und seine Metaboliten haben keinen nennenswerten Einfluss auf die Cytochrom-P-Enzym-Ak­ti­vi­tät.

Elimination
Nach oraler Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem Iso­tre­ti­no­in wurden et­wa gleich große Dosisanteile im Urin und in den Fäzes gefunden. Nach oraler Gabe von Iso­tre­ti­no­in lag die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit der unveränderten Substanz bei Patienten mit Akne im Mittel bei 19 Stunden. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in ist länger, im Mittel bei 29 Stunden.
Iso­tre­ti­no­in ist ein physiologisches Retinoid, und endogene Retinoidkon­zentrationen werden innerhalb von ca. 2 Wochen nach Ende der Iso­tre­ti­no­intherapie erreicht.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Da Iso­tre­ti­no­in bei Patienten mit ge­stör­ter Le­berfunktion kon­tra­in­di­ziert ist, liegen nur in be­schränktem Maße Informationen zur Kinetik von Iso­tre­ti­no­in in dieser Patientenpopulation vor. Nie­ren­ver­sa­gen führt zu kei­ner nennenswerten Reduktion der Plasmaclearance von Iso­tre­ti­no­in oder 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in.

Akute Toxizität
Die aku­te orale Toxizität von Iso­tre­ti­no­in wurde in ver­schie­de­nen Tierspezies bestimmt. Die LD₅₀ liegt bei Ka­nin­chen bei ca. 2000 mg/kg, bei Mäusen bei ca. 3000 mg/kg und bei Ratten über 4000 mg/kg.

Chronische Toxizität
Eine Langzeitstudie an Ratten über 2 Jahre (Iso­tre­ti­no­indosierung 2, 8 und 32 mg/kg/Tag) ergab Hinweise auf par­tiel­len Haarausfall und erhöhte Plasmatriglyzeride in den hö­he­ren Dosierungsgruppen. Das Nebenwirkungsspektrum von Iso­tre­ti­no­in ähnelt bei Nagetieren somit stark demjenigen von Vi­ta­min A, schließt aber die mas­si­ven Ge­we­be- und Organkalzifizierungen, welche mit Vi­ta­min A bei Ratten be­ob­ach­tet wurden, nicht ein. Die mit Vi­ta­min A be­ob­ach­teten Le­berzellveränderungen traten mit Iso­tre­ti­no­in nicht auf.
Alle be­ob­ach­teten Nebenwirkungen des Hypervitaminose-A-Syn­droms klangen nach Absetzen von Iso­tre­ti­no­in spontan wieder ab. Selbst Versuchstiere in schlechtem Allgemeinzustand hatten sich innerhalb von 1 - 2 Wochen weitgehend erholt.

Teratogenität
Wie bei anderen Vi­ta­min-A-Derivaten wurde von Iso­tre­ti­no­in in Tierversuchen gezeigt, dass es teratogen und em­bryotoxisch ist.
Das teratogene Potential von Iso­tre­ti­no­in führt zu therapeutischen Konsequenzen für die Anwendung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter (siehe Abschnitt 4.3 „Ge­gen­anzeigen“, Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“).

Fertilität
Iso­tre­ti­no­in beeinflusst in therapeutischen Dosen nicht die Zahl, Motilität und Morphologie von Sperma und gefährdet nicht die Bildung und Entwicklung des Embryos von Seiten des Mannes, der Iso­tre­ti­no­in nimmt.

Mutagenität
Iso­tre­ti­no­in hat sich in In-vitro- bzw. In-vivo-Tierversuchen zur Mutagenität nicht als mutagen bzw. karzinogen erwiesen.

Kap­sel­in­halt:
Raf­fi­nier­tes Soja­öl,
alpha-To­co­pherol,
Na­tri­um­ede­tat,
Bu­tyl­hy­dro­xy­ani­sol,
hy­drier­tes Pflan­zen­öl,
par­tiell hy­drier­tes Soja­öl,
gel­bes Wachs.

Kapselhülle:
Aknenormin 10mg:
Ge­la­ti­ne,
Gly­ce­rol 98-101 %,
Sor­bi­tol-Lö­sung 70 % (nicht kris­tal­li­sie­rend),
ge­rei­nigtes Was­ser,
Pon­ceau 4 R (E 124),
Ei­sen(II/III)-oxid (E 172),
Ti­tan­di­oxid (E 171).
Aknenormin 20mg:
Ge­la­ti­ne,
Gly­ce­rol 98-101 %,
Sor­bi­tol-Lö­sung 70 % (nicht kris­tal­li­sie­rend),
ge­rei­nigtes Was­ser,
Pon­ceau 4 R (E 124),
In­di­go­car­min (E 132),
Ti­tan­di­oxid (E 171).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren.

PVC/PVDC/Alu­mi­ni­um-Blister-Packung
Packungsgrößen: 30 Kapseln, 50 Kapseln, 60 Kapseln, 90 Kapseln, 100 Kapseln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.