Betaferon® 250 Mikrogramm/ml

Betaferon wird an­ge­wendet zur Be­handlung von

• Patienten mit erstmaligem demyelinisierendem Er­eignis mit aktivem entzündlichem Prozess, wenn dieses Er­eignis schwer genug ist, um eine intravenöse Kor­ti­ko­ste­roid­therapie zu rechtfertigen, wenn mögliche Differentialdiagnosen ausgeschlossen wurden und wenn bei diesen Patienten der Beurteilung zufolge ein hohes Risiko für das Auftreten ei­ner klinisch gesicherten Multiplen Sklerose be­steht (siehe Abschnitt 5.1).

• Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose, die in den letzten zwei Jahren zwei oder mehr Schübe durchgemacht haben.

• Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose, die sich in ei­nem aku­ten Krankheitsstadium befinden, d. h. klinische Schübe erfahren.

Die Therapie mit Betaferon sollte unter der Aufsicht ei­nes mit der Be­handlung der Krankheit erfahrenen Arztes begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis Betaferon beträgt 250 Mi­kro­gramm (8,0 Mio. I.E.), enthalten in 1 ml der rekonstituierten Lösung (siehe Abschnitt 6.6), die jeden zweiten Tag subkutan injiziert wird.

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine klinischen oder pharmakokinetischen Studien bei Kindern oder Jugendlichen durchgeführt. In begrenztem Umfang vorliegende veröffentlichte Daten deuten jedoch darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen von 12–16 Jahren, denen Betaferon 8,0 Mio. I.E. jeden zweiten Tag subkutan injiziert wird, ähnlich ist wie bei Erwachsenen. Zur Anwendung von Betaferon bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine Daten vor. Daher sollte Betaferon bei dieser Patientenpopulation nicht an­ge­wendet werden.

Im Allgemeinen wird zu Beginn der Therapie eine Auftitrierung der Dosis empfohlen.

Die Be­handlung sollte mit ei­ner Dosis von 62,5 Mi­kro­gramm (0,25 ml) begonnen werden, die subkutan jeden zweiten Tag verabreicht werden. Anschließend sollte die Dosis langsam auf 250 Mi­kro­gramm (1,0 ml) jeden zweiten Tag gesteigert werden (siehe Tabelle A). Sollten erhebliche unerwünschte Wirkungen auftreten, kann die Ti­trationsphase angepasst werden. Um eine adäquate Wirk­samkeit zu erzielen, sollte eine Dosis von 250 Mi­kro­gramm (1,0 ml) jeden zweiten Tag erreicht werden.

Eine Aufdosierungspackung, die sich aus vier Dreierpackungen zusammensetzt, ist für die Ti­trationsphase und die anfängliche Be­handlung des Patienten mit Betaferon erhältlich. Diese Packung deckt den Bedarf des Patienten für die ersten 12 In­jektionen. Die Dreierpackungen sind in un­ter­schied­lichen Far­ben markiert (siehe Abschnitt 6.5).

Tabelle A: Schema für die Dosistitration*

* Sollten erhebliche unerwünschte Wirkungen auftreten, kann die Ti­trationsphase angepasst werden.

Die optimale Dosis ist nicht eindeutig geklärt.

Zum ge­genwärtigen Zeitpunkt ist nicht bekannt, wie lange behandelt werden sollte. Es liegen Nachbeobachtungsdaten aus kontrollierten klinischen Prüfungen zu Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose über bis zu 5 Jahren und zu Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose über bis zu 3 Jahren vor. Bei schubweise verlaufender Multipler Sklerose hat sich eine Wirk­samkeit der Therapie über die ersten 2 Jahre gezeigt. Die verfügbaren Daten für die folgenden 3 Jahre stimmen überein mit der anhaltenden Wirk­samkeit der Be­handlung über den gesamten Zeitraum.
Bei Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerose hinweisendem klinischen Er­eignis wurde das Fortschreiten zu ei­ner klinisch gesicherten Multiplen Sklerose über einen Zeitraum von fünf Jahren signifikant verzögert.

Bei schubweise verlaufender Multipler Sklerose mit weni­ger als zwei Schüben in den letzten zwei Jahren wird eine Be­handlung mit Betaferon nicht empfohlen. Ebenso wenig wird die Be­handlung mit Betaferon empfohlen bei Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose, bei denen es in den letzten 2 Jahren zu kei­nem aku­ten Krankheitsgeschehen gekommen ist.

Wenn der Be­handlungserfolg ausbleibt, z. B. wenn über einen Zeitraum von sechs Monaten eine kontinuierliche Zunahme des Expanded Disability Status Scale (EDSS)‑Wertes eintritt oder wenn trotz Betaferon-Be­handlung eine Therapie mit ACTH oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den mit drei oder mehr Be­handlungszyklen innerhalb ei­nes Jahres erforderlich wird, sollte die Be­handlung mit Betaferon beendet werden.

Art der Anwendung

Zur subkutanen In­jektion.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen na­tür­li­ches oder re­kom­bi­nantes In­ter­fe­ron-β, Hu­man­al­bu­min oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le in der Anamnese.

• Patienten mit be­ste­henden schweren De­pressionen und/oder Sui­zid­neigungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

• Bei Patienten mit dekompensierter Le­berinsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Er­krankungen des Immunsystems
Die Gabe von Zytokinen bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der monoklonaler Gammopathie wurde in Zusammenhang gebracht mit der Entwicklung ei­nes Capillary-Leak-Syn­droms mit schockähnlichen Symptomen und töd­li­chem Ausgang.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
In seltenen Fällen wurde unter Betaferon eine Pan­krea­ti­tis festgestellt, die oft mit ei­ner Hypertriglyzeridämie einherging.

Er­krankungen des Nervensystems
Betaferon sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit vorbe­ste­henden oder aktuellen depressiven Störungen, insbesondere bei Patienten mit früher vorhandener Sui­zid­neigung. Es ist bekannt, dass De­pression und Sui­zid­neigung bei Patienten mit Multipler Sklerose und In­ter­fe­ron-behandlung ver­mehrt auftreten. Patienten die mit Betaferon behandelt werden, sollen angewiesen werden, Symptome ei­ner De­pression oder Sui­zid­neigung unmit­telbar ihrem behandelnden Arzt zu berichten. Patienten, die an De­pression leiden, sollten während der Therapie mit Betaferon engmaschig be­ob­ach­tet und ent­sprechend behandelt werden. Gegebenenfalls ist ein Abbruch der Betaferon-Be­handlung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Betaferon sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese und bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt werden, besonders bei solchen Patienten, deren Epilepsie nicht adäquat mit Antiepileptika kontrolliert werden kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Das Präparat enthält Hu­man­al­bu­min und birgt daher ein potentielles Risiko der Übertragung viraler Er­krankungen. Das theoretische Risiko für die Übertragung der Creutzfeld‑Jacob‑Krankheit (CJK) kann nicht ausgeschlossen werden.

Labortests
Regelmäßige Schilddrüsenfunktionstests werden empfohlen bei Patienten mit ei­ner Funk­tions­störung der Schilddrüse in der Anamnese oder bei me­di­zinischer Indikation.

Es wird empfohlen, neben den nor­mal­erweise im Rahmen der Be­handlung von Patienten mit Multipler Sklerose erforderlichen Labortests, vor Be­handlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung mit Betaferon ein großes Blutbild einschließlich differentieller Bestimmung der Leukozytenzahlen und Bestimmung der Thrombozytenzahlen zu erstellen und klinisch chemische Parameter einschließlich Le­berwerte (z. B. AST [SGOT], ALT [SGPT] und Gam­ma-GT) zu bestimmen. Auch beim Fehlen klinischer Symptome sollten diese Tests anschließend periodisch fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit An­ämie, Thrombopenie, Leukopenie (allein oder in Kombination) ist möglicherweise eine häufigere Kontrolle von großem Blutbild, einschließlich von Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild und Thrombozytenzahlen erforderlich. Patienten, bei denen sich eine Neu­tro­pe­nie entwickelt, sollten engmaschig hinsichtlich des Auftretens von Fieber oder ei­nes Infektes be­ob­ach­tet werden. Über Thrombopenie mit massiv verringerter Thrombozytenzahl wurde berichtet.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Während klinischer Studien traten bei mit Betaferon behandelten Patienten sehr häufig asymptomatische – zumeist leichte und vorübergehende – Erhöhungen der Transaminasewerte auf.
Bei Patienten unter Therapie mit Betaferon wurde - wie auch für andere In­ter­fe­rone - selten über schwere Le­berschädigung einschließlich Fälle von Le­berversagen berichtet. Die schwerwiegendsten Fälle traten häufig bei Patienten auf, die andere mit Le­bertoxizität assoziierte Medikamente oder Sub­stan­zen erhielten oder bei Bestehen gleichzeitiger Er­krankungen (z. B. meta­sta­sie­rende maligne Er­krankungen, schwere Infektionen und Sepsis oder Al­ko­holmissbrauch).

Patienten müssen auf Anzeichen von Le­berversagen hin überwacht werden. Erhöhte Transaminasenwerte müssen engmaschig kontrolliert werden. Bei signifikanter Erhöhung oder wenn Symptome auftreten, die mit klinischen Symptomen wie Gelbsucht assoziiert sind, muss in Erwägung gezogen werden, Betaferon abzusetzen. Sind klinische Anzeichen ei­nes Le­berschadens nicht vorhanden und die Le­ber­enzymwerte wieder im Normbereich, kann erwogen werden, wieder mit der Therapie zu beginnen. Im wei­te­ren Therapieverlauf muss die Le­berfunktion sorgfältig überwacht werden.

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anwendung von In­ter­fe­ron beta mit Vorsicht erfolgen und es sollte eine engmaschige Überwachung dieser Patienten in Betracht gezogen werden.

Nephrotisches Syn­drom
Fälle von nephrotischem Syn­drom mit un­ter­schied­lichen zugrundeliegenden Nephropathien, einschließlich der kollabierenden Form der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS), Minimal‑Change‑Glomerulonephritis (MCG), membranoproliferativen Glomerulonephritis (MPGN) und membranösen Glomerulopathie (MGN) wurden während der Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta Produkten berichtet. Er­eignisse wurden zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten der Be­handlung berichtet und kön­nen nach mehreren Jahren der Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta auftreten. Eine regelmäßige Überprüfung auf frühe Anzeichen oder Symptome, wie z. B. Ödeme, Pro­te­in­urie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, besonders bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko von Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Be­handlung des nephrotischen Syn­droms ist erforderlich und ein Abbruch der Be­handlung mit Betaferon sollte in Erwägung gezogen werden.

Herzerkrankungen
Betaferon sollte bei Patienten mit vorbe­ste­henden Herzerkrankungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten mit vorbe­ste­hen­der relevanter Herzerkrankung wie Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, sollten insbesondere zu Beginn der Be­handlung mit Betaferon auf eine Verschlechterung des kardialen Zustands überwacht werden.
Betaferon besitzt zwar keine bekannte direkte kardiotoxische Wirkung, die Symptome des mit Beta‑In­ter­fe­ronen einhergehenden Grippe‑artigen Syn­droms kön­nen sich für Patienten mit vorbe­ste­hen­der relevanter Herzerkrankung jedoch als belastend erweisen. Im Rahmen der Postmarketing-Phase gingen sehr selten Berichte über eine Verschlechterung des kardialen Zustands bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der relevanter Herzerkrankung ein, die in ei­nem zeitlichen Zusammenhang mit dem Beginn ei­ner Betaferon‑Therapie standen.

Seltene Fälle von Kardiomyopathie wurden berichtet. Wenn ein solcher Fall eintritt, und der Verdacht ei­nes Zusammenhangs mit Betaferon be­steht, soll die Be­handlung abgebrochen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und hämolytische An­ämie (HA)
Bei der Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta‑Arzneimit­teln wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, die sich als thrombotisch‑thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch‑urämisches Syn­drom (HUS) manifestierten, einschließlich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören Throm­bo­zyto­pe­nie, Neuauftreten ei­ner Hypertonie, Fieber, ZNS‑Symptome (z. B. Verwirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen kön­nen, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhter Serum‑Laktatde­hy­dro­ge­nase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Ery­thro­zy­ten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen ei­ner TMA wei­te­re Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum‑LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Darüber hinaus wurden Fälle von HA, die nicht mit TMA in Zusammenhang gebracht wurden, einschließlich Immun-HA mit In­ter­fe­ron beta Produkten gemeldet. Es wurden lebensbedrohliche und tödliche Fälle gemeldet. Fälle von TMA und/oder HA wurden zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten während der Be­handlung berichtet und kön­nen mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta auftreten.
Bei Di­a­gno­se ei­ner TMA und/oder HA und wenn ein Zusammenhang zu Betaferon vermutet wird, ist eine umgehende Be­handlung (im Fall ei­ner TMA ggf. mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Betaferon wird empfohlen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (seltene, aber schwere aku­te Reaktionen wie Broncho­spasmus, Anaphylaxie und Urtikaria) kön­nen auftreten. Bei schweren Reaktionen sollen die Be­handlung mit Betaferon abgebrochen und geeignete ärztliche Maßnahmen ergriffen werden.

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Bei Patienten, die Betaferon anwenden, sind Reaktionen an der In­jektionsstelle einschließlich Infektionen an der In­jektionsstelle und Ne­kro­sen an der In­jektionsstelle berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Ne­kro­se an der Infektionsstelle kann ausgedehnt sein und sowohl die Muskelfaszie als auch das Fettgewebe betreffen und deshalb zur Narbenbildung führen. Gelegentlich sind Abtragungen nekrotischen Ge­we­bes und seltener Hauttransplantationen erforderlich. Die Wundheilung kann bis zu 6 Monaten dauern.

Tritt beim Patienten eine Hautläsion auf, die mit Schwellung oder Flüs­sig­keitsabsonderung aus der In­jektionsstelle verbunden sein kann, soll der Patient den Arzt konsultieren, bevor er die Betaferon‑In­jektionen fortsetzt.

Falls bei dem Patienten mehrere Läsionen be­stehen, sollte die Be­handlung mit Betaferon bis zur Abheilung der Läsion unterbrochen werden. Patienten mit einzelnen Läsionen kön­nen, vorausgesetzt die Ne­kro­se ist nicht zu ausgedehnt, die Be­handlung mit Betaferon fortsetzen, da bei einigen Patienten eine Abheilung der Ne­kro­sen während der Be­handlung mit Betaferon stattgefunden hat.

Um das Risiko des Entstehens ei­ner Infektion und ei­ner Ne­kro­se an der In­jektionsstelle zu minimieren, sollen Patienten unterrichtet werden über:

• Anwendung ei­ner aseptischen In­jektionstechnik

• Wechsel der In­jektionsstelle bei jeder Ap­pli­kation.

Die Inzidenz von Reaktionen an der In­jektionsstelle lässt sich durch Anwendung ei­nes Autoinjektors vermindern. In der pivotalen Studie zu Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerose hinweisendem klinischen Er­eignis wurde von der Mehrzahl der Patienten ein Autoinjektor an­ge­wendet. In dieser Studie wurden Reaktionen an der In­jektionsstelle sowie Ne­kro­sen an der In­jektionsstelle seltener be­ob­ach­tet als in den anderen pivotalen Studien.

Der Vor­gang der Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmäßig überprüft werden, besonders dann, wenn Reaktionen an den In­jektionsstellen aufgetreten sind.

Immunogenität
Wie bei allen therapeutisch angewandten Pro­te­inen kann es potentiell zu ei­ner Immunogenität kommen. In kontrollierten klinischen Prüfungen wurden alle 3 Monate Serumproben entnommen, um zu kontrollieren, ob Antikörper ge­gen Betaferon aufgetreten waren.

In den un­ter­schied­lichen kontrollierten klinischen Prüfungen zu schubweise verlaufender Multipler Sklerose und sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose trat bei 23 % bis 41 % der Patienten im Serum eine In­ter­fe­ron beta-1b-neu­tralisierende Ak­ti­vi­tät auf, die durch mindestens zwei aufeinander folgende positive Titer bestätigt wurde. Von diesen Patienten wechselten zwischen 43 % und 55 % während der darauf folgenden Beobachtungsphase der jeweiligen Studie auf einen stabilen negativen Antikörper-Status (auf der Ba­sis von zwei aufeinander folgenden Antikörper-Titern).

Die Entwicklung ei­ner neu­tralisierenden Ak­ti­vi­tät in diesen Studien ist assoziiert mit ei­nem Rückgang der klinischen Wirk­samkeit, jedoch ausschließlich in bezug auf die Schubhäufigkeit. Einige Analysen lassen vermuten, dass dieser Effekt bei Patienten mit hö­he­ren Titern von neu­tralisierender Ak­ti­vi­tät stärker ausgeprägt sein könnte.

In der Studie an Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerose hinweisenden klinischen Er­eignis wurde im Rahmen der alle 6 Monate vorgenommenen Bestimmungen mindestens einmal eine neu­tralisierende Ak­ti­vi­tät bei 32 % (89) der Patienten, die sofort mit Betaferon behandelt wurden, be­ob­ach­tet; von diesen kehrten 60 % (53) basierend auf der letzten verfügbaren Beurteilung innerhalb des Zeitraums von fünf Jahren auf einen negativen Status zurück. Während dieses Zeitraums war das Auftreten ei­ner neu­tralisierenden Ak­ti­vi­tät mit ei­nem signifikanten Anstieg von neuen aktiven Läsionen und von T2 Läsionsvolumen in der Magnetresonanztomographie verbunden. Dies schien aber nicht im Zusammenhang mit ei­ner Verminderung der klinischen Wirk­samkeit zu stehen (in Bezug auf die Zeit bis zu ei­ner klinisch gesicherten Multiplen Sklerose (CDMS), die Zeit bis zur nachweislichen Verschlechterung des EDSS‑Wertes und die Schubrate).

Neue unerwünschte Er­eignisse wurden nicht mit dem Auftreten neu­tralisierender Ak­ti­vi­tät in Verbindung gebracht.

In‑vitro‑Untersuchungen haben Kreuzreaktionen von Betaferon mit na­tür­li­chem In­ter­fe­ron beta gezeigt. Jedoch wurde dies nicht in vivo untersucht, und die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist ungewiss.

Die wenigen nicht schlüssigen Daten von Patienten mit beendeter Betaferon‑Be­handlung, bei denen sich eine neu­tralisierende Ak­ti­vi­tät entwickelt hat, lassen keine Schlussfolgerungen zu.

Die Entscheidung, die Be­handlung fortzusetzen oder abzubrechen, sollte sich eher an sämtlichen Aspekten des Krankheitsstatus des Patienten als allein am Status der neu­tralisierenden Ak­ti­vi­tät orientieren.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die Auswirkung der Be­handlung mit Betaferon (250 Mi­kro­gramm = 8,0 Mio. I.E. jeden zweiten Tag) auf den Arzneimit­telmetabolismus bei Multipler Sklerose ist nicht bekannt. Die Be­handlung von Schüben mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder ACTH über Zeiträume von bis zu 28 Tagen wurde von Patienten, die Betaferon erhielten, gut vertragen.

Wegen mangelnder klinischer Er­fahrung bei Multipler Sklerose wird die Betaferon‑Be­handlung zu­sammen mit anderen Immunmodulatoren außer Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder ACTH nicht empfohlen.

Es ist berichtet worden, dass In­ter­fe­rone die Ak­ti­vi­tät der Zytochrom-P450‑abhängigen hepatischen En­zy­me bei Men­schen und Tieren verringern kön­nen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Sub­stan­zen, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und deren Clearance stark abhängig vom Zytochrom‑P450‑System ist, z. B. Antiepileptika, soll Betaferon mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Zusätzliche Vorsicht ist geboten bei jeder Co‑Me­di­kation, die einen Effekt auf das hämatopoetische System hat.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Antiepileptika durchgeführt.

Schwangerschaft
Weitreichende Er­fahrungen (mehr als 1000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) aus In­ter­fe­ron-beta-Registern, nationalen Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen nach Exposition vor der Empfängnis oder im ersten Schwangerschaftstrimenon hin. Die Dauer der Exposition während des ersten Trimenons ist jedoch nicht genau bekannt, da die Daten zu ei­nem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von In­ter­fe­ron beta während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert war und die Be­handlung wahrscheinlich unterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und/oder bestätigt wurde. Die Er­fahrungen mit ei­ner Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt.

Basierend auf Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) be­steht ein potenziell erhöhtes Risiko für Spon­tan­ab­orte. Das Risiko von Spon­tan­ab­orten bei mit In­ter­fe­ron beta exponierten schwangeren Frauen kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht aus­reichend bewertet werden, aber die Daten weisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwendung von Betaferon während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit
Begrenzte Informationen zum Übergang von In­ter­fe­ron beta-1b in die Muttermilch, zusammen mit den chemisch/physiologischen Eigenschaften von In­ter­fe­ron beta, lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Men­gen an In­ter­fe­ron beta-1b vernachlässigbar sind. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet.

Betaferon kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Fertilität
Es wurden keine Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte zen­tral­ner­vöse Wirkungen, die mit dem Gebrauch von Betaferon zusammenhängen, kön­nen bei ent­sprechend veranlagten Patienten die Fä­higkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und die Bedienung von Maschinen beeinflussen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zu Beginn der Be­handlung sind unerwünschte Wirkungen häufig, diese klingen aber im Allgemeinen bei wei­te­rer Be­handlung ab. Die am häufigsten be­ob­ach­teten unerwünschten Wirkungen waren ein grippeähnlicher Symptomenkomplex (Fieber, Schüttelfrost, Ge­lenk­schmer­zen, Unwohlsein, Schwitzen, Kopf­schmerzen oder Muskelschmerzen), der im Wesentlichen durch die pharmakologischen Wirkungen des Arzneimit­tels hervorgerufen wird und Reaktionen an der In­jektionsstelle. Häufig kam es nach der In­jektion von Betaferon zu Reaktionen an der In­jektionsstelle. Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz, Überempfindlichkeit, Infektion, Ne­kro­se und unspezifische Reaktionen standen in ei­nem signifikanten Zusammenhang mit der Betaferon‑Be­handlung in der Dosis von 250 Mi­kro­gramm (8,0 Mio. I.E.).
Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, gehören die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und die hämolytische Anämie (HA).

Im Allgemeinen wird zu Beginn der Be­handlung eine Auftitrierung der Dosis empfohlen, um die Verträglichkeit von Betaferon zu verbessern (siehe Abschnitt 4.2). Grippeähnliche Symptome lassen sich außerdem durch Ver­ab­rei­chung ei­nes nicht‑steroidalen Entzündungshemmers verringern. Die Häufigkeit von Reaktionen an der In­jektionsstelle lässt sich durch Anwendung ei­nes Autoinjektors vermindern.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgende Liste unerwünschter Er­eignisse basiert auf Berichten aus klinischen Studien und aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung von Betaferon (sehr häufig ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, < 1/10, ge­le­gentlich ≥ 1/1.000, < 1/100, selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000, sehr selten < 1/10.000)).
Zur Beschreibung ei­ner bestimmten Reaktion und ihrer Synonyme und verwandten Störungen wurde der am besten geeignete MedDRA‑Term gewählt.

Tabelle 1: Auf der Grundlage von Berichten aus klinischen Studien und nach Markteinführung identifizierte unerwünschte Arzneimit­telwirkungen (UAW) (Häufigkeiten – soweit bekannt – berechnet auf der Ba­sis von gepoolten Daten aus klinischen Studien)

Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die In­ter­fe­ron beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler ar­te­ri­eller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Er­eignisse wurden zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Be­handlungsbeginn mit In­ter­fe­ron beta.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In­ter­fe­ron beta-1b wurde erwachsenen Krebspatienten in in­di­vi­du­el­ler Dosierung bis zu 5.500 Mi­kro­gramm (176 Mio. I.E.) intravenös 3 x pro Woche verabreicht, ohne schwerwiegende unerwünschte Auswirkungen auf Vitalfunktionen zu verursachen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Zytokine, In­ter­fe­rone,
ATC-Code: L03 AB 08

Wirkmechanismus
In­ter­fe­rone gehören zu den Zytokinen, natürlich vor­kom­men­den Pro­te­inen. Die Molekulargewichte von In­ter­fe­ronen liegen im Bereich von 15.000 bis 21.000 Dalton. Es wurden drei Hauptklassen von In­ter­fe­ronen identifiziert: Alpha-, Beta- und Gam­ma‑In­ter­fe­rone. Die biologischen Wirkungen von Alpha-, Beta- und Gam­ma‑In­ter­fe­ronen überlappen sich zwar, sind jedoch unterschiedlich. Die Wirkungen von In­ter­fe­ron beta-1b sind speziesspezifisch, sodass die wichtigsten pharmakologischen Informationen über In­ter­fe­ron beta-1b aus Untersuchungen an menschlichen Zellkulturen oder aus In‑vivo‑Studien am Men­schen stammen.

Für In­ter­fe­ron beta-1b konnten sowohl antivirale als auch immunregulatorische Wirkungen nachgewiesen werden. Die Wirkungsweise von In­ter­fe­ron beta-1b bei Multipler Sklerose ist nicht genau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die biologischen Eigenschaften von In­ter­fe­ron beta-1b, die die Im­mun­ant­wort beeinflussen, durch seine Wechselwirkungen mit spezifischen Zellrezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zel­len vermit­telt werden. Die Bindung von In­ter­fe­ron beta-1b an diese Re­zep­tor­en führt zur Bildung ei­ner Reihe von Genprodukten, die als Mediatoren der biologischen Wirkungen von In­ter­fe­ron beta-1b betrachtet werden. Eine Reihe dieser Produkte wurde im Serum und in Zellfraktionen im Blut von Patienten nachgewiesen, die mit In­ter­fe­ron beta-1b behandelt wurden. In­ter­fe­ron beta-1b führt sowohl zu ei­ner Verminderung der Bindungsaffinität als auch zu ei­ner Verstärkung von Internalisierung und Abbau des In­ter­fe­ron gamma Rezeptors. Außerdem verstärkt In­ter­fe­ron beta-1b die Suppressoraktivität peripherer Lym­pho­zy­ten.

Gesonderte Untersuchungen zum Einfluss von Betaferon auf das Herz-Kreislauf-System, das Atmungssystem und die Funktion endokriner Organe wurden nicht durchgeführt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

RR-MS
Es wurde eine kontrollierte klinische Studie zu Betaferon bei Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose durchgeführt, die ohne Hil­fe gehfähig waren (EDSS‑Wert zu Studienbeginn: 0‑5,5). Bei den Patienten, die Betaferon erhielten, kam es zu ei­nem Rückgang der Schubhäufigkeit (30 %) und Schwere der klinischen Schübe sowie der Zahl der krankheitsbedingten Krankenhausaufenthalte. Darüber hinaus verlängerte sich das schubfreie Intervall. Es gibt keinen Hinweis für einen Einfluss von Betaferon auf die Dauer der Schübe oder auf die Symptome zwischen den Schüben und bei der schubweise verlaufenden Multiplen Sklerose wurde keine signifikante Wirkung auf das Fortschreiten der Er­krankung be­ob­ach­tet.

SP-MS
Es wurden zwei kontrollierte klinischen Studien zu Betaferon bei insgesamt 1657 Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose (EDSS‑Werte zu Studienbeginn: 3‑6,5, d. h. die Patienten waren gehfähig) durchgeführt. Patienten mit leichten Er­krankungsformen und solche, die nicht gehfähig waren, wurden nicht untersucht. Die beiden Studien zeigten übereinstimmende Ergebnisse für die primäre Erfolgsgröße „Zeit bis zum nachweislichen Fortschreiten der Er­krankung“, d. h. eine Verschlimmerung des Behinderungsgrades konnte hinausgezögert werden.

Eine der beiden Studien zeigte nachweislich bei den mit Betaferon behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verzögerung der Zeit bis zum Fortschreiten des Behinderungsgrades (Hazard‑Ratio = 0,69; 95-%-Konfidenzintervall (0,55-086), P = 0,0010, ent­sprechend ei­ner 31‑%igen Risikominderung durch Betaferon) und der Zeit bis zur Rollstuhlabhängigkeit (Hazard-Ratio = 0,61; 95-%-Konfidenzintervall (0,44‑0,85), P=0,0036, ent­sprechend ei­ner 39‑%igen Risikominderung durch Betaferon). Dieser Effekt hielt über die Beobachtungsphase von bis zu 33 Monaten hinweg an. Der Be­handlungseffekt war bei den Patienten aller untersuchten Behinderungsstufen sowie unabhängig von aku­ten Schüben festzustellen.

In der zweiten klinischen Prüfung zu Betaferon bei Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose wurde keine Verzögerung der Zeit bis zur Verschlimmerung der Behinderung be­ob­ach­tet. Es liegen Hinweise darauf vor, dass die in dieser Studie untersuchten Patienten insgesamt weni­ger aku­te Krankheitsgeschehen zeigten als die in der anderen Studie untersuchten Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose.

Bei der retrospektiven Metaanalyse, in die die Daten beider Studien einflossen, wurde ein statistisch signifikanter Gesamtbehandlungseffekt festgestellt (P = 0,0076; 8,0 Mio. I.E. Betaferon versus alle Placebo‑Patienten).

Retrospektive Subgruppen-Analysen ergaben, dass mit ei­nem Be­handlungseffekt auf das Fortschreiten der Behinderung am ehesten bei Patienten mit aku­tem Krankheitsgeschehen vor Beginn der Be­handlung zu rechnen ist [Hazard-Ratio 0,72, 95-%-Konfidenzintervall (0,59- 0,88), P = 0,0011, ent­sprechend ei­ner 28‑%igen Risikominderung durch Betaferon bei Patienten im Schub oder bei ausgeprägter Verschlechterung des EDSS‑Wertes, 8,0 Mio. I.E. Betaferon versus alle Placebo-Patienten]. Diese retrospektiven Subgruppen-Analysen legten den Schluss nahe, dass Schübe sowie ausgeprägte Verschlechterungen der EDSS‑Werte (EDSS >1 Punkte oder >½ Punkt bei EDSS‑Werten ≥6 in den letzten zwei Jahren) die Identifikation von Patienten mit aktivem Krankheitsgeschehen erleichtern.

In beiden klinischen Studien zeigten mit Betaferon behandelte Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose einen Rückgang der Häufigkeit (30 %) klinischer Schübe. Es liegen keine Hinweise auf einen Einfluss von Betaferon auf die Schubdauer vor.

Erstmaliges, auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Er­eignis
Eine kontrollierte Studie zu Betaferon wurde mit Patienten mit erstmaligem klinischem Er­eignis und auf eine Multiple Sklerose hinweisendem MRT‑Befund (mindestens zwei klinisch stille Läsionen im T2‑gewichteten MRT) durchgeführt. Die Studie schloss Patienten mit monofokalem oder multifokalem Er­krankungsbeginn ein (d. h. Patienten mit klinischem Nachweis ei­ner einzelnen bzw. mindestens zweier Läsionen des Zentralnervensystems). Andere Er­krankungen als die Multiple Sklerose, die die Symptome des Patienten besser erklären könnten, mussten ausgeschlossen worden sein. Diese Studie bestand aus zwei Phasen, ei­ner Placebo-kontrollierten Phase, gefolgt von ei­ner vorher geplanten Nachbeobachtungsphase. Die Placebo-kontrollierte Phase dauerte zwei Jahre oder bis der Patient eine klinisch gesicherte Multiple Sklerose (CDMS) entwickelte, je nachdem welches Er­eignis zuerst eintrat. Nach der Placebo-kontrollierten Phase nahmen die Patienten an ei­ner vorher geplanten Nachbeobachtungsphase mit Betaferon teil. So konnte der Effekt ei­ner sofortigen Betaferon‑Be­handlung im Vergleich zu ei­nem verzögerten Beginn untersucht werden. Dabei wurden Patienten verglichen, die zu Studienbeginn randomisiert Betaferon („Grup­pe mit sofortiger Be­handlung“) oder Placebo („Grup­pe mit verzögerter Be­handlung“) erhielten. Patienten und Prüfer blieben bezüglich der Zuteilung der Erstbehandlung weiterhin verblindet.

Tabelle 2: Primäre Wirk­samkeitsergebnisse der BENEFIT- und der BENEFIT-Anschlussstudie

In der Placebo‑kontrollierten Phase verzögerte Betaferon das Fortschreiten vom ersten klinischen Er­eignis hin zu ei­ner CDMS in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise. Die Robustheit des Be­handlungseffekts zeigte sich auch in der Verzögerung des Fortschreitens der Er­krankung hin zu ei­ner Multiplen Sklerose gemäß den Kriterien nach McDonald (Tabelle 2).

Subgruppenanalysen nach Baseline-Faktoren erbrachten in allen untersuchten Subgruppen den Nachweis ei­ner Wirk­samkeit im Hinblick auf das Fortschreiten zu ei­ner CDMS. Das Risiko des Fortschreitens zu ei­ner CDMS innerhalb von 2 Jahren war bei monofokalen Patienten mit mindestens 9 T2‑Läsionen oder Gd-Anreicherung im MRT des Gehirns zu Studienbeginn höher. Bei multifokalen Patienten war das CDMS‑Risiko von den MRT‑Befunden im Ausgangszustand unabhängig. Diese Patienten gelten aufgrund der sich aus dem klinischen Befund ergebenden disseminierten Er­krankung als mit ei­nem hohen CDMS‑Risiko behaftet. Es gibt derzeit keine auf breiter Ba­sis anerkannte Definition für einen Hoch‑Risiko‑Patienten, obwohl ein mehr konservativer Ansatz von mindestens 9‑T2‑hyperintensiven Läsionen auf der Initialaufnahme und wenigstens ei­ner neuen T2- oder ei­ner neuen Gd-anreichernden Läsion auf ei­ner Folgeaufnahme, die mindestens 1 Monat nach Initialaufnahme gemacht wurde, ausgeht. In jedem Fall sollte eine Therapie nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, die als Patienten mit hohem Risiko eingestuft werden.
Wie die hohe Rate von Studienabschlüssen zeigt (93 % in der Betaferon-Grup­pe), wurde die Be­handlung mit Betaferon gut angenommen. Um die Verträglichkeit von Betaferon zu verbessern, wurde eine Auftitrierung der Dosis vorgenommen und es wurden zu Beginn der Be­handlung nicht-steroidale Antirheumatika verabreicht. Darüber hinaus wurde von der Mehrzahl der Patienten über den gesamten Studienzeitraum ein Autoinjektor verwendet.

In der offenen Nachbeobachtungsphase war der Be­handlungseffekt auf CDMS nach 3 und 5 Jahren immer noch zu erkennen (Tabelle 2), obwohl die Mehrzahl der Patienten aus der Placebogruppe mindestens ab dem zweiten Jahr mit Betaferon behandelt wurden. Die EDSS‑Progression (gesicherte Zunahme des EDSS‑Werts um mindestens einen Punkt ge­genüber Studienbeginn) fiel in der Grup­pe mit sofortiger Be­handlung geringer aus (Tabelle 2; signifikanter Effekt nach 3 Jahren, kein signifikanter Effekt nach 5 Jahren). Die Mehrzahl der Patienten in beiden Be­handlungsgruppen zeigte während des 5‑jährigen Zeitraums kein Fortschreiten der Behinderung. Eine belastbare Evidenz für einen Nutzen im Hinblick auf diesen Ergebnisparameter konnte für die „sofortige“ Be­handlung nicht nachgewiesen werden. Es ergab sich kein auf sofortige Be­handlung mit Betaferon zurückzuführender Vorteil hinsichtlich Lebensqualität (ge­mes­sen durch FAM – Functional Assessment of MS: Be­handlungsergebnis‑Index).

RR-MS, SP-MS und erstmaliges auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Er­eignis
Betaferon erwies sich in allen Multiple-Sklerose-Studien bei der Reduktion des aktiven Krankheitsgeschehens (aku­tes entzündliches Geschehen im zen­tra­len Nervensystem und bleibende Ge­we­beveränderungen) als wirksam, wie Magnetresonanztomographie (MRT)‑Untersuchungen zeigten. Das Verhältnis zwischen aku­tem Krankheitsgeschehen bei der Multiplen Sklerose, wie es im MRT erfasst werden kann, und dem klinischen Outcome wird zum ge­genwärtigen Zeitpunkt noch nicht vollständig verstanden.

Betaferon-Serumspiegel wurden bei Patienten und freiwilligen Probanden mit Hil­fe ei­nes nicht vollständig spezifischen Bioassays verfolgt. Maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von et­wa 40 I.E./ml wurden 1‑8 Stunden nach subkutaner In­jektion von 500 Mi­kro­gramm (16,0 Mio. I.E.) In­ter­fe­ron beta-1b gefunden. In ver­schie­de­nen Studien wurden aus dem Serum mittlere Clearance‑Raten bis zu 30 ml.min^‑1.kg^‑1 und Dispositions-Halbwertszeiten bis zu 5 Stunden bestimmt.

Betaferon‑In­jektionen in zweitägigem Abstand führen nicht zu ei­nem Anstieg der Serumspiegel. Die Pharmakokinetik scheint sich im Verlauf der Therapie nicht zu verändern.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem In­ter­fe­ron beta-1b betrug et­wa 50 %.

Studien zur aku­ten Toxizität wurden nicht durchgeführt. Da Nager nicht auf hu­manes In­ter­fe­ron beta re­agieren, wurden Untersuchungen mit wiederholter Ver­ab­rei­chung an Rhesus‑Affen durchgeführt. Es wurde eine vorübergehende Hyper­ther­mie sowie ein signifikanter Anstieg der Lym­pho­zy­ten und eine signifikante Abnahme der Thrombozyten und der segmentierten neu­tro­phi­len Granulozyten be­ob­ach­tet.

Langzeittoxizitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Reproduktionsstudien mit Rhesus‑Affen zeigten toxische Einflüsse auf das Muttertier und eine erhöhte Abortrate mit da­raus resultierender pränataler Mortalität. Bei den überle­ben­den Tieren wurden keine Missbildungen festgestellt. Untersuchungen zur Fertilität wurden nicht durchgeführt. Einflüsse auf den Fruchtbarkeitszyklus von Affen wurden nicht be­ob­ach­tet. Er­fahrungen mit anderen In­ter­fe­ronen legen die Möglichkeit ei­ner Beeinträchtigung der männlichen und weib­li­chen Fruchtbarkeit nahe.

In der einzigen Studie zur Genotoxizität (Ames‑Test) wurde keine mutagene Wirkung be­ob­ach­tet. Untersuchungen zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Ein In‑vitro‑Zelltransformationstest lieferte keine Hinweise auf ein tumorigenes Potential.

Durchstechflasche (mit Pul­ver für In­jektionslösung):
Al­bu­min vom Men­schen
Man­ni­tol

Lö­sungs­mit­tel (Na­tri­um­chlo­ridlösung 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)):
Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit dem unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, mitgelieferten Lö­sungs­mit­tel, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre.

Nach Rekonstitution wird eine sofortige Anwendung empfohlen, obwohl die Anwendungsstabilität für 3 Stunden bei 2‑8 °C nachgewiesen wurde.

Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (mit Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung):
3‑ml‑Durchstechflasche (farblos, Typ‑I‑Glas) mit Butyl‑Gum­mistopfen (Typ I) und Alu­mi­ni­um‑Verschlusskappe.

Lö­sungs­mit­tel (mit Na­tri­um­chlo­ridlösung 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)):
2,25‑ml‑Fertigspritze (Typ‑I‑Glas) mit 1,2 ml Lö­sungs­mit­tel.

Packungsgrößen:

• Packung mit 5 Einzeldosispackungen mit je­weils 1 Durchstechflasche mit Pul­ver, 1 Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Al­ko­holtupfern oder

• Packung mit 15 Einzeldosispackungen mit je­weils 1 Durchstechflasche mit Pul­ver, 1 Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Al­ko­holtupfern oder

• Packung mit 14 Einzeldosispackungen mit je­weils 1 Durchstechflasche mit Pul­ver, 1 Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Al­ko­holtupfern oder

• Packung mit 12 Einzeldosispackungen mit je­weils 1 Durchstechflasche mit Pul­ver, 1 Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Al­ko­holtupfern oder

• Zweimonatspackung mit 2x14 Einzeldosispackungen mit je­weils 1 Durchstechflasche mit Pul­ver, 1 Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Al­ko­holtupfern oder

• Dreimonatspackung mit 3x14 Einzeldosispackungen mit je­weils 1 Durchstechflasche mit Pul­ver, 1 Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Al­ko­holtupfern oder

• Dreimonatspackung mit 3x15 Einzeldosispackungen mit je­weils 1 Durchstechflasche mit Pul­ver, 1 Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Al­ko­holtupfern oder

• Aufdosierungspackung zur Dosistitration mit 4 unterschiedlich gefärbten und numerierten Dreierpackungen:

  • gelb, mit der Zahl „1”(Be­handlungstage 1, 3 und 5; 0,25‑ml Spritzenmarkierung),

  • rot, mit der Zahl „2” (Be­handlungstage 7, 9 und 11; 0,5‑ml Spritzenmarkierung),

  • grün, mit der Zahl „3” (Be­handlungstage 13, 15 und 17; 0,75‑ml Spritzenmarkierung),

  • blau, mit der Zahl „4” (Be­handlungstage 19, 21 und 23; 0,25-, 0,5-, 0,75- und 1‑ml Spritzenmarkierung)

  Jede Dreierpackung enthält 3 Durchstechflaschen mit Pul­ver, 3 Fertigspritzen mit Lö­sungs­mit­tel, 3 Aufsätze für die Durchstechflaschen mit bereits befestigter Kanüle und 6 Al­ko­holtupfer.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Rekonstitution
Zur Herstellung der In­jektionslösung aus dem ge­frier­ge­trock­neten In­ter­fe­ron beta-1b-Pul­ver wird der Aufsatz für die Durchstechflasche mit der Kanüle auf der Flasche angebracht. Die Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel wird an dem Aufsatz für die Durchstechflasche befestigt, und die 1,2 ml Lö­sungs­mit­tel (Na­tri­um­chlo­ridlösung, 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)) werden in die Betaferondurchstechflasche überführt. Das Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung ist ohne Schütteln vollständig zu lösen.
Nach der Rekonstitution werden für die Ver­ab­rei­chung von 250 Mi­kro­gramm Betaferon aus der Durchstechflasche 1,0 ml in die Spritze aufgezogen. Zur Dosistitration zu Beginn der Be­handlung muss die ent­sprechende Men­ge wie in Abschnitt 4.2 angegeben entnommen werden.

Vor dem Injizieren ist die Durchstechflasche mit dem Aufsatz von der Fertigspritze zu entfernen.
Betaferon kann auch mit ei­nem geeigneten Autoinjektor verabreicht werden.

Prüfung vor der Verwendung
Vor der Verwendung ist die rekonstituierte Lö­sung visuell zu prüfen. Die rekonstituierte Lö­sung ist farblos bis leicht gelblich und leicht milchig bis milchig.

Sie ist wegzuwerfen, wenn sie Partikel enthält oder verfärbt ist.

Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.