Epivir 150 mg Filmtabletten / Epivir 300 mg Filmtabletten

Epivir ist als Teil ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie zur Be­handlung von Infektionen mit dem hu­manen Immundefizienz-Vi­rus (HIV) bei Erwachsenen und Kindern angezeigt.

Die Therapie sollte von ei­nem Arzt, der Er­fahrung in der Be­handlung der HIV-Infektion besitzt, begonnen werden.

Epivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden.
Um die Einnahme der gesamten Do­sis sicherzustellen, sollte(n) die Ta­blet­te(n) idealerweise unzerklei­nert geschluckt werden.

Für Kinder im Alter von über drei Monaten und ei­nem Gewicht von weni­ger als 14 kg oder für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Ta­blet­ten zu schlucken, steht Epivir auch als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, die zwischen La­mi­vu­din Lösung zum Einnehmen und La­mi­vu­din-Ta­blet­ten wechseln, sollten die Dosierungsempfehlungen einhalten, die für die Darreichungsform spezifisch sind (siehe Abschnitt 5.2).

Alterna­tiv können für Patienten, die nicht in der Lage sind, Ta­blet­ten zu schlucken, die Ta­blet­ten zerklei­nert und mit ei­ner kleinen Men­ge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe Abschnitt 5.2).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg):

Die empfohlene Do­sis an Epivir beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann entweder als zweimal tägliche Do­sis von 150 mg oder als einmal tägliche Do­sis von 300 mg eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die 300 mg-Ta­blet­te ist nur für die einmal tägliche Dosierung geeignet.

Kinder (mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 25 kg):

Für Epivir-Ta­blet­ten wird eine Dosierung nach Gewichtsbereichen empfohlen.

Kinder mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 20 kg bis < 25 kg: Die empfohlene Do­sis beträgt 225 mg pro Tag. Diese kann entweder als eine Do­sis von 75 mg (eine halbe 150 mg-Ta­blet­te) am Morgen und eine Do­sis von 150 mg (eine ganze 150 mg-Ta­blet­te) am Abend oder als einmal tägliche Do­sis von 225 mg (eineinhalb 150 mg-Ta­blet­ten) eingenommen werden.

Kinder mit ei­nem Körpergewicht von 14 bis < 20 kg: Die empfohlene Do­sis beträgt 150 mg pro Tag. Diese kann als zweimal tägliche Do­sis von 75 mg (eine halbe 150 mg-Ta­blet­te) oder als einmal tägliche Do­sis von 150 mg (eine ganze 150 mg-Ta­blet­te) eingenommen werden.

Kinder ab ei­nem Alter von 3 Monaten: Da eine exakte Dosierung mit der 300 mg-Ta­blet­te ohne Bruchkerbe bei dieser Patientengruppe nicht erreicht werden kann, wird empfohlen, dass Epivir 150 mg-Ta­blet­ten mit Bruchkerbe verwendet und die ent­sprechenden Dosierungsempfehlungen befolgt werden.

Kinder im Alter von unter 3 Monaten: Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, deren Dosierung von ei­ner zweimal täglichen Einnahme auf eine einmal tägliche Einnahme umgestellt wird, sollten die empfohlene einmal tägliche Do­sis (wie oben beschrieben) ungefähr 12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Do­sis einnehmen und dann ungefähr alle 24 Stunden mit der Einnahme der empfohlenen einmal täglichen Do­sis (wie oben beschrieben) fortfahren. Wenn von der einmal täglichen Dosierung wieder zurück auf die zweimal tägliche Dosierung umgestellt wird, sollten die Patienten die empfohlene zweimal tägliche Do­sis ungefähr 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Do­sis einnehmen.

Besondere Personengruppen:

Ältere Patienten: Spezifische Daten liegen derzeit nicht vor. Aufgrund von altersbedingten Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder ei­ner Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe jedoch besondere Vorsicht geboten.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die La­mi­vu­din-Kon­zen­tra­tio­nen sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung ent­sprechend angepasst werden. Bei Patienten mit ei­nem Abfall der Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min sollte Epivir Lösung zum Einnehmen an­ge­wendet werden (siehe Tabellen).

Dosierungsempfehlung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg):

Daten zur Anwendung von La­mi­vu­din bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor. Basierend auf der Annahme, dass die Krea­tinin- und La­mi­vu­din-Clearance bei Erwachsenen und Kindern in ähnlicher Weise korrelieren, wird empfohlen, dass die Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion gemäß ihrer Krea­tinin-Clearance und im glei­chen Verhältnis wie bei Erwachsenen re­du­ziert wird. Epivir 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist die am besten geeignete Darreichungsform, um die empfohlene Do­sis bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erzielen, die mindestens 3 Monate alt sind und weni­ger als 25 kg wiegen.

Dosierungsempfehlung für Kinder im Alter von mindestens 3 Monaten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 25 kg:

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion: Daten von Patienten mit mäßigen bis schweren Le­berfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din durch eine Le­berfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit mäßigen bis schweren Le­berfunktionsstörungen nicht notwendig, außer bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Epivir wird nicht zur Anwendung in der Mo­notherapie empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mä­ßi­ger bis starker Niereninsuffizienz ist die ter­mi­na­le Plasmahalbwertszeit von La­mi­vu­din aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Daher sollte die Dosierung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dreifache Nukleosidtherapie

Es wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über die frühzeitige Entwicklung von Resistenzen berichtet, wenn La­mi­vu­din mit Tenofovir Disoproxilfu­ma­rat und Aba­ca­vir, sowie mit Tenofovir Disoproxilfu­ma­rat und Di­da­no­sin in ei­ner einmal täglichen Therapie kombiniert wurden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Epivir oder eine andere anti­retro­vi­ra­le Therapie erhalten, kön­nen auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Kom­plikationen ei­ner HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.

Pan­krea­ti­tis

Fälle von Pan­krea­ti­tis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf die anti­retro­vi­ra­le Be­handlung oder auf die HIV-Er­krankung selbst zurückzuführen waren. Die Be­handlung mit Epivir sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder abnorme Laborwerte, die auf eine Pan­krea­ti­tis hindeuten, auftreten.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotid-Ana­lo­ga kön­nen die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Sta­vu­din, Di­da­no­sin und Zi­do­vu­din am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosid-Ana­lo­ga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Be­handlungen mit Zi­do­vu­din-haltigen Therapien. Die haupt­säch­lich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (An­ämie, Neu­tro­pe­nie) und Stoff­wech­sel­stö­run­gen (Hyper­lak­tat­ämie, erhöhte Serum-Li­pa­se-Werte). Diese Er­eignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Ver­hal­tens­änderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero ge­genüber Nukleosid- und Nukleotid-Ana­lo­ga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der anti­retro­vira­len Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention ei­ner vertikalen HIV-Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion ge­gen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte myko­bak­te­ri­elle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ei­ner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Le­bererkrankungen

Falls La­mi­vu­din gleichzeitig für die Be­handlung ei­ner HIV- und HBV-Infektion an­ge­wendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von La­mi­vu­din in der Be­handlung von He­pa­ti­tis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Patienten, die an chronischer He­pa­ti­tis B oder C leiden und mit ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell töd­li­chem Verlauf. Für den Fall ei­ner gleichzeitigen antiviralen Therapie von He­pa­ti­tis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn Epivir bei Patienten mit gleichzeitig be­ste­hen­der He­pa­ti­tis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Le­ber­funk­tions­wer­te und der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von La­mi­vu­din zu ei­ner aku­ten Exazerbation der He­pa­ti­tis führen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix).

Patienten mit vorbe­ste­hen­der eingeschränkter Le­berfunktion einschließlich ei­ner chronisch-aktiven He­pa­ti­tis haben eine erhöhte Häufigkeit von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen unter ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie und sollten ent­sprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen ei­ner Verschlechterung der Le­bererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

In ei­ner pä­di­atrischen Studie (siehe Abschnitt 5.1 ARROW-Studie) wurde bei Kindern, die die Epivir Lö­sung zum Einnehmen erhielten, über geringere Raten an Vi­russuppression und häufigere virale Resistenzen berichtet, im Vergleich zu denen, die die Ta­blet­tenformulierung erhielten. Wenn möglich sollte bei Kindern vorzugsweise die Ta­blet­tenformulierung von Epivir an­ge­wendet werden.

Osteonekrose

Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Epivir soll nicht zusammen mit anderen La­mi­vu­din-haltigen Arzneimitteln oder mit Em­tri­ci­ta­bin-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von La­mi­vu­din mit Cla­dri­bin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­um: Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plas­ma­pro­teinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.

Die gleichzeitige Gabe von Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol 160 mg/800 mg führt zu ei­ner 40%igen Erhöhung des La­mi­vu­din-Plasmaspiegels aufgrund des Be­stand­teils Tri­me­tho­prim; der Be­stand­teil Sul­fa­meth­oxa­zol verursachte keine Wechselwirkungen. So­lange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von La­mi­vu­din nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2). La­mi­vu­din hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tri­me­tho­prim und Sul­fa­meth­oxa­zol. Wenn die gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von La­mi­vu­din mit hohen Dosen Co­tri­moxa­zol zur Be­handlung von Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel haupt­säch­lich durch aktive Nierensekretion über das Transportsystem für or­ganische Katio­nen ausgeschieden werden, wie z. B. Tri­me­tho­prim. Andere Arzneimittel (z. B. Ra­ni­ti­din, Ci­me­ti­din) werden nur teil­weise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit La­mi­vu­din. Nukleosidanaloga (z. B. Di­da­no­sin) wie Zi­do­vu­din, werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit La­mi­vu­din unwahrscheinlich.

Wenn Zi­do­vu­din zusammen mit La­mi­vu­din an­ge­wendet wurde, wurde ein mä­ßi­ger Anstieg (28 %) der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) von Zi­do­vu­din be­ob­ach­tet, der AUC-Wert insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zi­do­vu­din hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund der Ähnlichkeiten soll Epivir nicht zusammen mit anderen Cytidin-Ana­lo­ga, wie z. B. Em­tri­ci­ta­bin, eingenommen werden. Außerdem soll Epivir nicht zusammen mit anderen La­mi­vu­din-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro hemmt La­mi­vu­din die in­tra­zelluläre Phosphorylierung von Cla­dri­bin. Im Falle ei­ner Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu ei­nem möglichen Risiko ei­nes Wirk­samkeitsverlustes von Cla­dri­bin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen La­mi­vu­din und Cla­dri­bin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von La­mi­vu­din mit Cla­dri­bin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der La­mi­vu­din-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden (z. B. Pro­te­asehemmer) sind unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Sor­bi­tol-Lö­sung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) und ei­ner Einmaldosis von 300 mg La­mi­vu­din Lö­sung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu ei­ner dosis­ab­hängigen Verringerung der La­mi­vu­din-Exposition (AUC_∞) um 14 %, 32 % bzw. 36 % und zu ei­ner dosis­ab­hängigen Verringerung der C_max von La­mi­vu­din um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Eine dauerhafte Anwendung von Epivir zusammen mit Arzneimitteln, die Sor­bi­tol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Mo­nosaccharidalkohole (z. B. Xy­li­tol, Man­ni­tol, Lac­ti­tol, Mal­ti­tol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Vi­ruslast in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Durch die Be­handlung ei­ner HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko ei­ner vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, anti­retro­vi­ra­le Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Er­fahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden.
Tierexperimentelle Studien mit La­mi­vu­din zeigten einen Anstieg an frühen em­bryonalen Todesfällen bei Ka­nin­chen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Beim Men­schen wurde gezeigt, dass La­mi­vu­din die Plazenta passiert.

Er­fahrungen an schwangeren Frauen mit mehr als 1.000 Schwangerschaften nach Exposition im ersten Trimester und mehr als 1.000 Schwangerschaften nach Exposition im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine teratogene oder fe­tale/neonatale Toxizität von Epivir hin. Epivir kann während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Basierend auf diesen Daten ist das Risiko von Fehlbildungen beim Men­schen unwahrscheinlich.

Bei mit He­pa­ti­tis koinfizierten Patientinnen, die unter der Be­handlung mit La­mi­vu­din schwanger werden, sollte die Möglichkeit ei­nes He­pa­ti­tis-Rückfalls nach Absetzen von La­mi­vu­din in Betracht gezogen werden.

Mitochondriale Funk­tions­störung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen un­ter­schied­lichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Nach oraler Ver­ab­rei­chung geht La­mi­vu­din in vergleichbaren Kon­zen­tra­tio­nen, wie man sie im Serum findet, in die Muttermilch über. Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Kon­zen­tra­tion von La­mi­vu­din im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter ge­gen HIV behandelt werden, sehr nied­rig (< 4 % der mütterlichen Serum-Kon­zen­tra­tion) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von La­mi­vu­din vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht wird. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben keine Wirkung von La­mi­vu­din auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Epivir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Be­handlung mit La­mi­vu­din über Unwohlsein und Müdigkeit (Fatigue) berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von La­mi­vu­din sollten bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Er­krankung mit Epivir berichtet.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Be­handlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neu­tro­pe­nie und An­ämie (beide ge­le­gentlich in schwerer Form), Throm­bo­zyto­pe­nie
Sehr selten: Ery­thro­blas­to­pe­nie

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Sehr selten: Lak­tat­azi­do­se

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: Kopf­schmerzen, Schlaflosigkeit
Sehr selten: Periphere Neu­ropathie (oder Par­äs­the­sie)

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Häufig: Husten, nasale Symptome

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall
Selten: Pan­krea­ti­tis, Erhöhungen der Se­rum­amy­la­se

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: vorübergehende Erhöhungen der Le­ber­enzyme (AST [GOT], ALT [GPT])
Selten: He­pa­ti­tis

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Haut­aus­schlag, Alopezie
Selten: Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Ar­thral­gie, Muskelbeschwerden
Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig: Müdigkeit (Fatigue), Unwohlsein, Fieber

Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion ge­gen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

1.206 HIV-infizierte pä­di­atrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Studie ARROW (COL105677) teil, von denen 669 Aba­ca­vir und La­mi­vu­din entweder einmal oder zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pä­di­atrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten, keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen. 
 
Deutschland 
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 
Abt. Pharmakovigilanz 
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 
D-53175 Bonn 
Website: http://www.bfarm.de 

Die Ver­ab­rei­chung von La­mi­vu­din in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur aku­ten Toxizität zu kei­ner Organtoxizität. Nach ei­ner aku­ten Überdosierung mit La­mi­vu­din wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben sind.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient be­ob­ach­tet werden und, wenn erforderlich, die üblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da La­mi­vu­din dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Be­handlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Nukleosidanalogon, ATC-Code: J05AF05.

Wirkmechanismus

La­mi­vu­din ist ein Nukleosidanalogon, das Aktivität ge­gen das hu­mane Immundefizienz-Vi­rus (HIV) und das He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) aufweist. Es wird in­tra­zellulär zum aktiven Metaboliten La­mi­vu­din-5'-Triphos­phat metabolisiert. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf ei­nem Kettenabbruch bei der reversen Transkription des Vi­rus. Das Triphos­phat ist in vitro ein selektiver In­hi­bi­tor der HIV-1- und HIV-2-Replikation; es ist auch ge­gen Zi­do­vu­din-resistente klinische HIV-Isolate aktiv. Für La­mi­vu­din und andere anti­retro­vi­ra­le Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Aba­ca­vir, Di­da­no­sin, Ne­vi­ra­pin und Zi­do­vu­din) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte be­ob­ach­tet.

Resistenz

Die Re­sis­tenz­ent­wick­lung von HIV ge­gen La­mi­vu­din beinhaltet eine Mutation der Ami­nosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT). Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit ei­ner La­mi­vu­din-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine stark verringerte Emp­find­lichkeit ge­gen La­mi­vu­din auf und besitzen in vitro eine verminderte virale Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zi­do­vu­din-resistente Vi­rusisolate wieder empfindlich ge­gen Zi­do­vu­din werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz ge­gen La­mi­vu­din entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit La­mi­vu­din in ei­nem anti­retro­vira­len Be­handlungsschema trotz Entwicklung ei­ner M184V-Resistenz eine anti­retro­vi­ra­le Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitung ei­ner Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer ei­ner Weiterführung der La­mi­vu­din-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit La­mi­vu­din trotz Auftretens ei­ner M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.

Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der anti­retro­vira­len Sub­stan­zen beschränkt. Zi­do­vu­din und Sta­vu­din behalten ihre anti­retro­vi­ra­le Aktivität ge­gen La­mi­vu­din-resistente HIV-1-Vi­ren. Aba­ca­vir behält seine anti­retro­vi­ra­le Aktivität ge­gen die La­mi­vu­din-resistenten HIV-1-Vi­ren, die nur die M184V-Mutation in sich tragen. Die M184V-RT-Mutante zeigt eine mehr als 4fache Abnahme in der Emp­find­lichkeit ge­gen Di­da­no­sin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Die In-vitro-Testung auf Emp­find­lichkeit ist nicht standardisiert, daher können die Ergebnisse infolge von methodischen Faktoren variieren.

La­mi­vu­din weist in vitro eine geringe Zytotoxizität ge­gen Lym­pho­zy­ten des peripheren Blutes, etablierte Lym­pho­zy­ten- und Mo­nozyten-Makrophagen-Zelllinien sowie eine Vielzahl von Knochenmarksvorläuferzellen auf.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In klinischen Studien zeigte La­mi­vu­din in Kombination mit Zi­do­vu­din eine Reduktion der Vi­ruslast an HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen Endpunkten weisen darauf hin, dass die Be­handlung mit La­mi­vu­din in Kombination mit Zi­do­vu­din zu ei­ner signifikanten Verringerung des Risikos ei­ner Progression der Krankheit und der Mortalität führt.

Ergebnisse klinischer Studien belegen, dass La­mi­vu­din zusammen mit Zi­do­vu­din das Auftreten Zi­do­vu­din-resistenter Isolate bei anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelten Patienten verzögert.

La­mi­vu­din wird als Be­stand­teil ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen der glei­chen Klasse (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hem­mer) oder anderen Klassen (Pro­te­asehemmer, nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hem­mer) breit an­ge­wendet.

Ergebnisse klinischer Studien mit pädiatrischen Patienten, die La­mi­vu­din mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimitteln (Aba­ca­vir, Ne­vi­ra­pin/Efa­vi­renz oder Zi­do­vu­din) erhielten, haben belegt, dass das bei pädiatrischen Patienten be­ob­ach­tete Resistenzprofil hinsichtlich der festgestellten genotypischen Substitutionen und deren relativer Häufigkeit ähnlich dem bei Erwachsenen ist.

Kinder, die in klinischen Studien die La­mi­vu­din Lösung zum Einnehmen gleichzeitig mit anderen anti­retro­vira­len Lösungen zum Einnehmen erhielten, entwickelten häufiger eine virale Resistenz als Kinder, die Ta­blet­ten erhielten (siehe Beschreibung der klinischen Er­fahrung bei Kindern und Jugendlichen (ARROW-Studie) und Abschnitt 5.2).

Die anti­retro­vi­ra­le Be­handlung mit La­mi­vu­din-enthaltenden Mehrfach-Kombinationen zeigt eine Wirk­samkeit sowohl bei anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit der M184V-Mutante.

Die Be­ziehung zwischen der Emp­find­lichkeit von HIV in vitro ge­gen La­mi­vu­din und dem klinischen Ansprechen auf La­mi­vu­din enthaltende Be­handlungsschemata wird weiter untersucht.

Die Wirk­samkeit von La­mi­vu­din in Dosierungen von 100 mg einmal täglich zur Be­handlung von Patienten mit chronischer HBV-Infektion wurde ebenfalls gezeigt (wei­te­re Einzelheiten zu klinischen Studien siehe Fachinformation zu Zeffix). Für die Be­handlung ei­ner HIV-Infektion ist jedoch nur die Wirk­samkeit ei­ner täglichen Gabe von 300 mg La­mi­vu­din (in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen) belegt.

Die Wirk­samkeit von La­mi­vu­din bei zusätzlich mit HBV infizierten HIV-Patienten wurde nicht speziell untersucht.

Einmal tägliche Dosierung (300 mg einmal täglich): Eine klinische Studie hat gezeigt, dass die einmal tägliche Gabe von Epivir dem zweimal täglichen Dosierungsschema nicht unterlegen ist. Diese Ergebnisse stammen von anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelten und überwiegend asymptomatischen HIV-Patienten (CDC-Stadium A).

Kinder und Jugendliche: Ein ran­do­mi­sier­ter Vergleich von Dosierschemata, unter anderem mit einmal täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Aba­ca­vir und La­mi­vu­din, wurde innerhalb ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten durchgeführt. 1.206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Studie ARROW (COL105677) teil und erhielten eine Dosierung nach Gewichtsbereich gemäß den Dosierungsempfehlungen in den Be­handlungsleitlinien der Weltgesundheitsor­ganisation („Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children“, 2006). Nach 36 Wochen unter ei­nem Regime mit zweimal täglich Aba­ca­vir und La­mi­vu­din wurden 669 geeignete Patienten randomisiert, mindestens 96 Wochen lang entweder mit der zweimal täglichen Dosierung fortzufahren oder auf eine einmal tägliche Dosierung von Aba­ca­vir und La­mi­vu­din umzustellen. Klinische Daten zu Kindern unter ei­nem Jahr gibt es aus dieser Studie nicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen basierend auf HIV-1-RNA im Plasma von weni­ger als 80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 in der ARROW-Studie mit Ran­do­mi­sie­rung von einmal täglich versus zweimal täglich Aba­ca­vir + La­mi­vu­din (Auswertung nach be­ob­ach­teten Werten)

In ei­ner Pharmakokinetikstudie (PENTA 15) wechselten vier virologisch kontrollierte Patienten im Alter von unter 12 Monaten von ei­ner zweimal täglichen Einnahme ei­ner Lösung zum Einnehmen mit Aba­ca­vir plus La­mi­vu­din auf ein einmal tägliches Regime. Zu Woche 48 wiesen drei Patienten eine nicht nachweisbare Vi­ruslast auf und ein Patient wies 900 HIV-RNA-Kopien/ml im Plasma auf. Bei diesen Patienten wurden keine Sicherheitsbedenken gesehen.

In der ARROW-Studie wurde für die Grup­pe mit der einmal täglichen Dosierung von Aba­ca­vir + La­mi­vu­din gezeigt, dass die Ergebnisse bezüglich der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12 % denen der Grup­pe mit der zweimal täglichen Dosierung nicht unterlegen waren. Dies gilt für den primären Endpunkt von < 80 Kopien/ml zu Woche 48 sowie zu Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und für alle anderen getesteten Grenzwerte (< 200 Kopien/ml, < 400 Kopien/ml, < 1.000 Kopien/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Ran­do­mi­sie­rung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Vi­ruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysemethode.

Zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung zum einmal versus zweimal täglichen Dosierungsschema (Woche 0) hatten die Patienten, die Ta­blet­tenformulierungen erhalten hatten, eine höhere Rate an Vi­ruslastsuppression als diejenigen, die zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt eine Formulierung als Lösung erhalten hatten. Diese Unterschiede wurden bei jeder der untersuchten Altersgruppen be­ob­ach­tet. Der Unterschied bezüglich der Suppressionsraten zwischen Ta­blet­ten und Lösungen blieb mit der einmal täglichen Dosierung bis Woche 96 durchgehend be­stehen.

An­teil an Probanden mit Ran­do­mi­sie­rung zu einmal täglich versus zweimal täglich Aba­ca­vir + La­mi­vu­din in der ARROW-Studie mit HIV-1-RNA im Plasma < 80 Kopien/ml: Subgruppenanalyse nach Formulierung

Genotypische Resistenzanalysen wurden bei Proben mit HIV-1-RNA im Plasma > 1.000 Kopien/ml durchgeführt. Bei Patienten, die La­mi­vu­din Lösung in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Lösungen erhalten hatten, wurden mehr Resistenzfälle gefunden als bei denen, die ähnliche Dosen mit Ta­blet­tenformulierung erhalten hatten. Dies stimmt mit den bei diesen Patienten be­ob­ach­teten nied­ri­geren Raten an antiviraler Suppression überein.

Resorption

La­mi­vu­din wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen nor­mal­erweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Administration beträgt die mittlere Zeit (t_max) bis zur maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) ca. 1 Stunde. Basierend auf Daten aus ei­ner Studie mit gesunden Probanden, denen therapeutische Dosen von 150 mg zweimal täglich verabreicht wurden, betrugen die mittleren C_max- und C_min-Werte (Variationskoeffizient) für La­mi­vu­din im Steady-State 1,2 µg/ml (24 %) und 0,09 µg/ml (27 %). Der mittlere AUC-Wert (Variationskoeffizient), über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden ge­mes­sen, betrug 4,7 µg·h/ml (18 %). Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner therapeutischen Do­sis von 300 mg einmal täglich betrugen die mittleren C_max-, C_min- und AUC_24h-Werte (Variationskoeffizient) im Steady-State 2,0 µg/ml (26 %), 0,04 µg/ml (34 %) und 8,9 µg/ml (21 %).

Die 150 mg-Ta­blet­te ist hinsichtlich der AUC_∞, C_max und t_max bioäquivalent mit und dosisproportional zu der 300 mg-Ta­blet­te. Bei Erwachsenen ist die Anwendung von Epivir Ta­blet­ten bezüglich AUC_∞ und C_max bioäquivalent zur Anwendung der Epivir Lösung zum Einnehmen. Zwischen Erwachsenen und Kindern wurden Resorptionsunterschiede be­ob­ach­tet (siehe Besondere Personengruppen).

Die Gabe von La­mi­vu­din zusammen mit den Mahlzeiten führt zu ei­ner Verzögerung von t_max und ei­ner Verringerung von C_max (um 47 %). Trotzdem wird die Men­ge des resorbierten La­mi­vu­dins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst.

Bei Gabe zerklei­nerter Ta­blet­ten mit ei­ner geringen Men­ge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die phar­ma­zeu­ti­sche Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerklei­nerten Ta­blet­ten zu 100 % und umgehend einnimmt.

Bei gemeinsamer Gabe von Zi­do­vu­din und La­mi­vu­din erhöht sich die Verfügbarkeit von Zi­do­vu­din um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch bedeutsam gehalten und Dosierungsänderungen sind daher nicht notwendig.

Verteilung

Aus Studien, in denen La­mi­vu­din intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die mittlere systemische Clearance von La­mi­vu­din beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Se­kre­tion stark überwiegt (> 70 %).

La­mi­vu­din besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Al­bu­min (< 16 % bis 36 % an Se­rum­al­bu­min in In-vitro-Studien).

Begrenzte Daten zeigen, dass La­mi­vu­din in das zen­tra­le Nervensystem einzudringen vermag und in der Cerebrospi­nalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis Cerebrospi­nalflüssigkeit zu Serum-La­mi­vu­din-Kon­zen­tra­tion 2 - 4 Stunden nach der oralen Ver­ab­rei­chung betrug ca. 0,12. Die exakte Men­ge Substanz in der Cerebrospi­nalflüssigkeit oder ihre Korrelation mit ei­ner klinischen Wirk­samkeit ist nicht bekannt.

Biotransformation

Die Plasmahalbwertszeit von La­mi­vu­din nach oraler Dosierung beträgt 18 bis 19 Stunden und der aktive Metabolit, das in­tra­zelluläre La­mi­vu­dintriphos­phat, hat eine verlängerte in­tra­zelluläre Halbwertszeit (16 bis 19 Stunden). In ei­ner Studie mit 60 gesunden Probanden zeigte sich, dass La­mi­vu­din 300 mg einmal täglich in Bezug auf die in­tra­zelluläre AUC₂₄ und C_max des Triphos­phates im „Steady-State“ pharmakokinetisch äquivalent zu La­mi­vu­din 150 mg zweimal täglich ist.

La­mi­vu­din wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen von La­mi­vu­din mit anderen Arzneimitteln ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) und nied­ri­ger Plas­ma­pro­teinbindung gering.

Elimination

Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die La­mi­vu­din-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Empfehlung für die Dosierung bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 50 ml/min wird im Abschnitt „Dosierung“ gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Wechselwirkung mit Tri­me­tho­prim, ei­nem Be­stand­teil von Co­tri­moxa­zol, führt bei therapeutischer Dosierung zu ei­nem um 40 % erhöhten Plasmaspiegel von La­mi­vu­din. Eine Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an ei­ner Niereninsuffizienz leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.2). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine gemeinsame Gabe von Co­tri­moxa­zol und La­mi­vu­din sorgfältig abgewogen werden.

Besondere Personengruppen

Kinder und Jugendliche: Die absolute Bioverfügbarkeit von La­mi­vu­din (ca. 58 bis 66 %) ist bei Kindern unter 12 Jahren re­du­ziert. Bei Kindern führte die Gabe von Ta­blet­ten, die gleichzeitig mit anderen anti­retro­vira­len Ta­blet­ten gegeben wurden, zu höheren La­mi­vu­din-Plasmawerten für AUC_∞ und C_max als bei der Gabe ei­ner Lösung zum Einnehmen, die gleichzeitig mit anderen anti­retro­vira­len Lösungen zum Einnehmen gegeben wurde. Kinder, die La­mi­vu­din Lösung zum Einnehmen gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema erhielten, erreichten La­mi­vu­din-Plasmawerte in der Größenordnung der für Erwachsene be­ob­ach­teten Werte. Kinder, die La­mi­vu­din Ta­blet­ten gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema erhielten, erreichten höhere La­mi­vu­din-Plasmawerte als Kinder, die eine Lösung zum Einnehmen erhielten, da mit Ta­blet­ten höhere mg/kg-Dosen verabreicht werden und die Ta­blet­ten eine höhere Bioverfügbarkeit haben (siehe Abschnitt 4.2). Pädiatrische Pharmakokinetikstudien sowohl mit ei­ner Lösung zum Einnehmen als auch mit Ta­blet­ten zeigten, dass eine einmal tägliche Dosierung und eine zweimal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis zu äquivalenten AUC_0-24-Werten führen.

Für Kinder im Alter von unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Bei Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die orale Clearance von La­mi­vu­din im Vergleich zu älteren Kindern wahrscheinlich als Folge der noch nicht vollständig entwickelten Nierenfunktion und der un­ter­schied­lichen Resorption herabgesetzt. Für Neugeborene ist daher eine Do­sis von 4 mg/kg/Tag geeignet, um eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen und Kindern zu erreichen. Nach Schätzung der glomerulären Filtration könnte die geeignete Dosierung für Kinder im Alter von sechs Wochen und älter 8 mg/kg/Tag betragen, um eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen und Kindern zu erreichen.

Die pharmakokinetischen Daten stammen aus drei pharmakokinetischen Studien (PENTA 13, PENTA 15 und PK-Substudie der ARROW), an denen Kinder unter 12 Jahren teilnahmen. Die Daten sind in der Tabelle unten dargestellt.

Zusammenfassung der Plasma-La­mi­vu­din-AUC_(0-24) (µg·h/ml) im „Steady State“ und statistische Vergleiche der einmal und zweimal täglichen Einnahme je­weils innerhalb der Studien

In der Studie PENTA 15 betrug der geometrische Mittelwert der Plasma-La­mi­vu­din-AUC_(0-24) (95 % KI) bei den vier Patienten im Alter von unter 12 Monaten, die von ei­nem zweimal täglichen auf ein einmal tägliches Dosierschema wechselten (siehe Abschnitt 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) µg·h/ml für die einmal tägliche Dosierung und 9,24 (4,66; 18,3) µg·h/ml für die zweimal tägliche Dosierung.

Schwangerschaft: Nach oraler Anwendung war die Pharmakokinetik bei Frauen im späten Stadium der Schwangerschaft ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen.

Die Ver­ab­rei­chung von La­mi­vu­din in hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit ei­ner schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe Einflüsse auf die Le­ber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit ei­ner ge­le­gentlichen Reduktion des Le­bergewichts. Beobachtete klinisch relevante Parameter waren An­ämie und Neu­tro­pe­nie.

La­mi­vu­din wirkte in Bak­te­rientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Ak­ti­vi­tät im In-vitro-Zytogenitätstest und im Genmutationstest an Mauszellen (Maus-Lymphom-Test). La­mi­vu­din war in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakon­zentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakon­zentrationen, nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte mutagene Ak­ti­vi­tät von La­mi­vu­din bei In-vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, dass La­mi­vu­din keine genotoxische Gefahr für Patienten darstellt.

In ei­ner Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde Zi­do­vu­din allein mit der Kombination aus Zi­do­vu­din und La­mi­vu­din in Dosen, die der Dosierung beim Men­schen ent­sprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination ausgesetzt waren, eine hö­he­re Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in ver­schie­de­nen fe­talen Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger auftraten als bei allein Zi­do­vu­din ausgesetzten Feten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen zeigte sich kein für den Men­schen relevantes karzinogenes Potential.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass La­mi­vu­din keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität hat.

Epivir 150 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke-Na­tri­um­salz
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Poly­sor­bat 80

Epivir 300  mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke-Na­tri­um­salz
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Ma­cro­gol
Poly­sor­bat 80

Nicht zutreffend.

Epivir 150 mg Film­ta­blet­ten

HDPE-Flaschen: 5 Jahre.

PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen: 2 Jahre.

Epivir 300 mg Film­ta­blet­ten

HDPE-Flaschen: 3 Jahre.

PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen: 2 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Epivir 150 mg Film­ta­blet­ten

Kindergesicherte HDPE-Flaschen oder PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen zu je­weils 60 Film­ta­blet­ten.

Epivir 300 mg Film­ta­blet­ten

Kindergesicherte HDPE-Flaschen oder PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen zu je­weils 30 Film­ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.