EZETROL® 10 mg Ta­blet­ten

Primäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie
EZETROL ist zusammen mit ei­nem HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer (Statin) eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hyper­cho­les­te­rin­ämie, bei denen die Therapie mit ei­nem Statin allein nicht aus­reicht.

Eine Mo­notherapie mit EZETROL ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hyper­cho­les­te­rin­ämie, bei denen ein Statin als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen wird.

Prävention kardiovaskulärer Er­eignisse
EZETROL ist zusätzlich zu ei­ner be­ste­henden Statintherapie oder initial in Kombination mit ei­nem Statin, angezeigt zur Risikoreduktion von kardiovaskulären Er­eignissen (siehe Abschnitt 5.1) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

Homozygote familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HoFH)
EZETROL ist zusammen mit ei­nem Statin eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie. Die Patienten kön­nen wei­te­re be­glei­ten­de Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
EZETROL ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Sitosterinämie.

Dosierung
Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit EZETROL fortsetzen sollte.

Die Anwendung erfolgt oral. Die empfohlene Dosierung beträgt eine Ta­blet­te EZETROL 10 mg pro Tag. EZETROL kann zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Wenn EZETROL zusammen mit ei­nem Statin verordnet wird, sollte entweder die angegebene übliche Anfangsdosis des betreffenden Statins oder die bereits angewandte hö­he­re Statindosis fortgeführt werden. Dabei muss die Dosierungsanleitung des ent­sprechenden Statins beachtet werden.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte
Zur zusätzlichen Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Er­eignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte, kann EZETROL 10 mg in Kombination mit ei­nem Statin mit nachgewiesenem kardiovaskulären Nutzen gegeben werden.

Gemeinsame Gabe mit Anionenaustauschern
Die Einnahme von EZETROL sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme ei­nes Anionenaustauschers erfolgen.

Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Be­handlung ist von ei­nem Spe­zialisten einzuleiten.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren:
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6‑17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Wenn EZETROL zusammen mit ei­nem Statin verordnet wird, sind die Dosierungsempfehlungen für die Anwendung des Statins bei Kindern zu beachten.

Kinder unter 6 Jahren:
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Für Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Für Patienten mit mä­ßi­ger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Einschränkung der Le­berfunktion wird die Be­handlung mit EZETROL nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Für Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wenn EZETROL zusammen mit ei­nem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimit­tels.

In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit EZETROL zusammen mit ei­nem Statin kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patienten mit aktiver Le­bererkrankung oder ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist EZETROL zusammen mit ei­nem Statin kon­tra­in­di­ziert.

Wenn EZETROL zusammen mit ei­nem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimit­tels.

Le­ber­enzyme
In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die EZETROL zusammen mit ei­nem Statin erhielten, Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes) be­ob­ach­tet. Wenn EZETROL zusammen mit ei­nem Statin gegeben wird, sollte die Le­berfunktion bei Be­handlungsbeginn sowie gemäß den Anweisungen für das betreffende Statin überprüft werden (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy In­ter­na­tio­nal Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz ei­ner konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 2,5 % in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und 2,3 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal täglich EZETROL 10 mg in Kombination mit 20 mg Sim­va­sta­tin (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz ei­ner konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 0,7 % unter EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin und 0,6 % unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Skelettmuskulatur
Nach Markteinführung von EZETROL wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit EZETROL ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Mo­notherapie mit EZETROL sowie sehr selten nach Zugabe von EZETROL zu Arzneimit­teln berichtet, die bekanntermaßen mit ei­nem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Di­a­gno­se ei­ner Myopathie durch Erhöhungen der Krea­tin-Phosphokinase (CPK) über dem Zehnfachen des oberen Normwertes sollten EZETROL und die Begleittherapie mit ei­nem Statin und/oder anderen Arzneimit­teln, die ein Rhabdomyolyserisiko beinhalten, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf EZETROL eingestellt werden, sollten über das Risiko ei­ner Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, ‑empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy In­ter­na­tio­nal Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz ei­ner Myopathie 0,2 % in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und 0,1 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit ei­ner Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz ei­ner Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und 0,2 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit ei­ner Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis ei­ner Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis ei­ner Nierenschädigung oder mit ei­ner Serumkreatinkinase (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis ei­ner Nierenschädigung (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal täglich EZETROL 10 mg in Kombination mit 20 mg Sim­va­sta­tin (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse 0,2 % unter EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin bzw. 0,1 % unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen ei­ner erhöhten Exposition mit Eze­ti­mib bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion wird EZETROL für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Wirk­samkeit und Sicherheit von EZETROL wurden bei Patienten im Alter von 6 bis 10 Jahren mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie in ei­ner 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie untersucht. Die Auswirkungen von Eze­ti­mib bei ei­ner Be­hand­lungs­dauer von > 12 Wochen wurden in dieser Altersklasse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).

EZETROL wurde bei Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wirk­samkeit und Sicherheit von EZETROL zusammen mit Sim­va­sta­tin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie in ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden Jungen (Tan­ner-Stadium II oder darüber) und Mädchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Länge des Mens­tru­a­tions­zy­klus der Mädchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Eze­ti­mib über einen längeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sicherheit und Wirk­samkeit von EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht.

Sicherheit und Wirk­samkeit von EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Langzeitwirkung ei­ner Therapie mit EZETROL bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Fibrate
Verträglichkeit und Wirk­samkeit von EZETROL zusammen mit Fibraten wurden nicht nachgewiesen.

Wenn bei ei­nem Patienten unter EZETROL und Fe­no­fi­brat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis be­steht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ci­clo­spo­rin
Eine Therapie mit EZETROL ist bei Patienten, die mit Ci­clo­spo­rin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die EZETROL und Ci­clo­spo­rin erhalten, sollten die Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tio­nen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Antikoagulanzien
Bei Zugabe von EZETROL zu War­farin, ei­nem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio“ (INR) ent­sprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstiger Be­stand­teil
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

EZETROL enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Eze­ti­mib die En­zy­me des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Eze­ti­mib und Arzneimit­teln be­ob­ach­tet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Ace­tyltransferase metabolisiert werden.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Eze­ti­mib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dap­son, Dextro­methor­phan, Di­go­xin, oralen Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel), Glipizid, Tolbutamid oder Mi­da­zo­lam. Ci­me­ti­din hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Eze­ti­mib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Ant­azida
Die gleichzeitige Anwendung von Ant­azida verminderte die Resorptionsrate von Eze­ti­mib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beige­mes­sen.

Co­les­tyra­min
Die gleichzeitige Anwendung von Co­les­tyra­min verklei­nerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Eze­ti­mib (Eze­ti­mib und glukuronidiertes Eze­ti­mib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von EZETROL zu Co­les­tyra­min könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fibrate
Bei Patienten unter Fe­no­fi­brat und EZETROL sollte der Arzt über das mögliche Risiko ei­ner Cholelithiasis und ei­ner Gallenblasenerkrankung informiert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn bei ei­nem Patienten unter EZETROL und Fe­no­fi­brat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis be­steht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Fe­no­fi­brat oder Gem­fi­bro­zil erhöhte die Kon­zen­tra­tion von Gesamt-Eze­ti­mib mäßig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7‑Fache).

Die Anwendung von EZETROL mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.

Fibrate kön­nen die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Eze­ti­mib manchmal Cholesterin in der Galle, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von EZETROL kann nicht ausgeschlossen werden.

Statine
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Eze­ti­mib mit Ator­va­sta­tin, Sim­va­sta­tin, Pra­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin, Flu­vas­ta­tin oder Ro­su­va­sta­tin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Ci­clo­spo­rin
In ei­ner Studie mit acht Patienten, die nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation mit ei­ner Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ci­clo­spo­rin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib die mittlere AUC von Gesamt-Eze­ti­mib 3,4fach vergrößert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach) verglichen mit ei­ner gesunden Kontrollpopulation ei­ner anderen Studie (n = 17) unter Eze­ti­mib allein. In ei­ner wei­te­ren Studie wies ein Patient nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ci­clo­spo­rin und zahlreiche andere Arzneimit­tel erhielt, eine 12fach größere Gesamt-Eze­ti­mib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Eze­ti­mib allein. In ei­ner zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Eze­ti­mib über 8 Tage mit ei­ner Einzeldosis von 100 mg Ci­clo­spo­rin an Tag 7 zu ei­ner mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ci­clo­spo­rin (Bereich von 10%iger Verklei­nerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit ei­ner Einzeldosis von 100 mg Ci­clo­spo­rin allein. Es stehen keine Daten über die Veränderung der Ci­clo­spo­rin-Exposition nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation zur Verfügung. Eine Therapie mit EZETROL ist bei Patienten, die mit Ci­clo­spo­rin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die EZETROL und Ci­clo­spo­rin erhalten, sollten die Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tio­nen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien
In ei­ner Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Eze­ti­mib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von War­farin und auf die Pro­throm­bin­zeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit War­farin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich EZETROL erhielten. Bei Zugabe von EZETROL zu War­farin, ei­nem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR ent­sprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

EZETROL zusammen mit ei­nem Statin ist während ei­ner Schwangerschaft und in der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert. Informieren Sie sich bitte dazu in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Statins (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft
EZETROL darf bei schwangeren Frauen nur an­ge­wendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von EZETROL während ei­ner Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Mo­notherapie mit Eze­ti­mib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit
EZETROL darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Eze­ti­mib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Eze­ti­mib in die menschliche Muttermilch übergeht.

Fertilität
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Eze­ti­mib auf die menschliche Fertilität vor. Eze­ti­mib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel berichtet wurde.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen (Klinische Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung)
In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2.396 Patienten mit 10 mg Eze­ti­mib allein, 11.308 Patienten zusammen mit ei­nem Statin oder 185 Patienten zusammen mit Fe­no­fi­brat behandelt. Nebenwirkungen waren nor­mal­erweise leicht ausgeprägt und von vo­rü­ber­ge­hend­er Natur. Die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen war jener unter Placebo ähnlich; ebenso war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen unter EZETROL jener unter Placebo vergleichbar.

EZETROL allein oder zusammen mit ei­nem Statin:
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter EZETROL allein (n = 2.396) häufiger als unter Placebo (n = 1.159) oder bei Patienten unter EZETROL zusammen mit ei­nem Statin (n = 11.308) häufiger als unter ei­nem Statin allein (n = 9.361) be­ob­ach­tet. Nebenwirkungen, welche nach Markteinführung berichtet wurden, beziehen sich auf die Anwendung von EZETROL allein oder zusammen mit ei­nem Statin. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien unter EZETROL (als Mo­notherapie oder zusammen mit ei­nem Statin) be­ob­ach­tet oder nach Markteinführung unter EZETROL allein oder zusammen mit ei­nem Statin berichtet wurden, sind in Tabelle 1 angegeben. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse (SOK) und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1
Nebenwirkungen

EZETROL zusammen mit Fe­no­fi­brat
Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts: Bauchschmerzen (häufig)

In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit gemischter Hyper­lipid­ämie untersucht; 625 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu ei­nem Jahr behandelt. In dieser Studie beendeten 172 Patienten unter EZETROL und Fe­no­fi­brat eine Studiendauer von 12 Wochen, und 230 Patienten unter EZETROL und Fe­no­fi­brat (darunter 109 Patienten, die in den ersten 12 Wochen nur EZETROL erhalten hatten) beendeten eine Studiendauer von 1 Jahr. Die Studie war nicht angelegt, um selten auftretende Er­eignisse in den Be­handlungsgruppen zu verglei­chen. Die Inzidenzen (95 % KI) für klinisch bedeutende Erhöhungen der Serum-Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) betrugen nach Adjustierung hinsichtlich der Exposition 4,5 % (1,9; 8,8) unter Mo­notherapie mit Fe­no­fi­brat und 2,7 % (1,2; 5,4) unter EZETROL zusammen mit Fe­no­fi­brat. Die ent­sprechenden Inzidenzen für eine Cholezystektomie betrugen 0,6 % (0,0; 3,1) unter Mo­notherapie mit Fe­no­fi­brat und 1,7 % (0,6; 4,0) unter EZETROL zusammen mit Fe­no­fi­brat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)
In ei­ner Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Eze­ti­mib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe be­ob­ach­tet. Es traten keine CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) auf. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

In ei­ner wei­te­ren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

Diese Studien waren nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte
In der IMPROVE-IT-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 18.144 Patienten entweder mit Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg (n = 9.067; 6 % der Patienten wurden auf Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/80 mg hochtitriert) oder Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077; 27 % der Patienten wurden auf Sim­va­sta­tin 80 mg hochtitriert) behandelt wurden, zeigten sich innerhalb der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren ähnliche Sicherheitsprofile bei beiden Be­handlungsgruppen. Die Be­handlungsabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6 % bei Patienten unter Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin und 10,1 % bei Patienten unter Sim­va­sta­tin. Die Inzidenz ei­ner Myopathie betrug 0,2 % in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und 0,1 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit ei­ner Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz ei­ner Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und 0,2 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit ei­ner Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis ei­ner Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis ei­ner Nierenschädigung oder mit ei­ner Serumkreatinkinase (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis ei­ner Nierenschädigung. Die Inzidenz ei­ner konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) betrug 2,5 % in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und 2,3 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe (siehe Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen in Verbindung mit der Gallenblase wurden bei 3,1 % der Patienten unter Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin im Vergleich zu 3,5 % der Patienten unter Sim­va­sta­tin berichtet. Die Inzidenz stationärer Einweisungen aufgrund ei­ner Cholezystektomie betrug 1,5 % bei beiden Be­handlungsgruppen. Krebserkrankungen (definiert als jegliche neu diagnostizierte maligne Er­krankung) wurden im Verlauf der Studie bei 9,4 % beziehungsweise 9,5 % der Patienten diagnostiziert.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten einmal täglich mit EZETROL 10 mg in ei­ner Fixkombination mit 20 mg Sim­va­sta­tin (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) behandelt wurden, ergaben sich bei ei­ner mittleren Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Be­handlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin und 9,8 % der Patienten unter Placebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse betrug bei den mit EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Placebo-Grup­pe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) wurde bei 0,7 % der Patienten unter EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin und bei 0,6 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin, 9,5 % unter Placebo), He­pa­ti­tis, Cholezystektomie oder Kom­plikationen mit Gallensteinen oder Pan­krea­ti­tis.

Laborwerte
In kontrollierten klinischen Mo­notherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter EZETROL (0,5 %) und Placebo (0,3 %) ähnlich. In Koadministrationsstudien betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die EZETROL zusammen mit ei­nem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit ei­nem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit ei­ner Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Be­handlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) bei 4 von 1.674 Patienten (0,2 %) unter EZETROL allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Placebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter EZETROL mit ei­nem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter ei­nem Statin allein berichtet. EZETROL wurde nicht mit ei­nem ge­genüber dem jeweiligen Kontrollarm (Placebo oder Statin allein) erhöhten Auftreten ei­ner Myopathie oder Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Eze­ti­mib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Eze­ti­mib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5.000 mg Eze­ti­mib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Eze­ti­mib/kg an Hunden keine toxischen Effekte be­ob­ach­tet.

Einige Fälle von Überdosierung mit EZETROL wurden berichtet; meistens traten keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall ei­ner Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel, die den Li­pid­stoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX09

Wirkmechanismus
EZETROL gehört ei­ner neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die in­tes­ti­nale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. EZETROL ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cho­les­te­rin­sen­ken­den Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Auf molekularer Ebene greift Eze­ti­mib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1(NPC1L1)-Pro­te­in, der für die in­tes­ti­nale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Eze­ti­mib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu ei­nem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Le­ber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Le­ber, und gemeinsam führen diese un­ter­schied­lichen Wirkungsmechanismen zu ei­ner komplementären Cholesterinsenkung.
In ei­ner zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie hemmte EZETROL im Vergleich zu Placebo die in­tes­ti­nale Cholesterinresorption um ca. 54 %.

Pharmakodynamische Wirkungen
Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Eze­ti­mib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Eze­ti­mib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [¹⁴C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Tri­gly­ze­riden, Fett­säu­ren, Gallen­säu­ren, Pro­ges­te­ron, Ethinyl­es­tra­diol oder der fettlös­li­chen Vi­ta­mi­ne A und D.

Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert.

Die Gabe von EZETROL in Kombination mit ei­nem Statin re­du­ziert wirksam das Risiko kardiovaskulärer Er­eignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In kontrollierten klinischen Studien führte EZETROL, entweder in Mo­notherapie oder zusammen mit ei­nem Statin gegeben, zu ei­ner signifikanten Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Tri­gly­ze­riden und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie.

Primäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie
In ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit ei­nem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cho­les­te­rol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6 –4,1 mmol/l [100-160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Eze­ti­mib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.

Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (et­wa 82 %), erreichten bei Studienende unter EZETROL signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (19 %). Die Unterschiede in den ent­sprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für EZETROL vs 4 % für Placebo). Außerdem senkte EZETROL zusätzlich zu ei­ner laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Tri­gly­ze­riden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte.
EZETROL zusätzlich zu ei­ner Statin-Therapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Pro­te­in um 10 %, Placebo um 0 %.

In zwei dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 1.719 Patienten mit primärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie untersucht. 10 mg Eze­ti­mib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Tri­gly­ze­riden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Placebo. Außerdem hatte EZETROL keinen Einfluss auf die Plasmakon­zentrationen der fettlös­li­chen Vi­ta­mi­ne A, D und E, keinen Einfluss auf die Pro­throm­bin­zeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimit­tel beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in der Nebennierenrinde.

In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin (n = 357) oder 80 mg Sim­va­sta­tin (n = 363). Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch unklar.

Der primäre Endpunkt, die Änderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Be­handlungsgruppen. 10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin begrenzte während der 2-jährigen Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Sim­va­sta­tin 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis ent­sprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).

10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und Tri­gly­ze­riden signifikant stärker als 80 mg Sim­va­sta­tin allein. Die prozentuale Erhöhung des HDL-Cholesterins war in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Eze­ti­mib mit 80 mg Sim­va­sta­tin berichtet wurden, ent­sprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, kontrollierten Studie erhielten 138 Patienten (59 Jungen und 79 Mädchen) zwischen 6 und 10 Jahren (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l über einen Zeitraum von 12 Wochen randomisiert entweder EZETROL 10 mg oder Placebo.

Nach 12 Wochen führte EZETROL im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten Ernied­rigung von Gesamtcholesterin (-21 % vs 0 %), LDL-Cholesterin (-28 % vs -1 %), Apo-B (-22 % vs -1 %) und non-HDL-Cholesterin (-26 % vs 0 %). Die Ergebnisse der beiden Be­handlungsgruppen waren in Bezug auf Tri­gly­ze­ride und HDL-Cholesterin ähnlich (-6 % vs +8 % bzw. +2 % vs +1 %).

In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tan­ner-Stadium II und darüber) und 106 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1 bis 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder EZETROL 10 mg mit Sim­va­sta­tin (10, 20 oder 40 mg) oder Sim­va­sta­tin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen EZETROL zusammen mit 40 mg Sim­va­sta­tin oder 40 mg Sim­va­sta­tin allein sowie im Anschluss in ei­ner offenen Studienverlängerung 20 Wochen EZETROL mit Sim­va­sta­tin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von EZETROL und Sim­va­sta­tin (alle Dosen) zu signifikant nied­ri­geren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs 34 %), Apo-B (39 % vs 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs 33 %) als Sim­va­sta­tin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (‑17 % vs ‑12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs +6 %) waren in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen überein, wobei signifikant mehr Patienten unter EZETROL zusammen mit 40 mg Sim­va­sta­tin (62 %) das gemeinsame Be­handlungsziel des NCEP („National Cho­les­te­rol Education Program“) und der AAP („American Academy of Pediatrics“) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Sim­va­sta­tin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlängerung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant.

Sicherheit und Wirk­samkeit von EZETROL mit Sim­va­sta­tin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Sicherheit und Wirk­samkeit von EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit EZETROL bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Prävention kardiovaskulärer Er­eignisse
Im Rahmen der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy In­ter­na­tio­nal Trial), ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv-kontrollierten Studie wurden 18.144 Patienten untersucht, die innerhalb von 10 Tagen nach stationärer Einweisung aufgrund ei­nes aku­ten Koronarsyndroms (entweder aku­ter Myo­kard­infarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [UA]) in die Studie eingeschlossen wurden. Bei Vorstellung mit aku­tem Koronarsyndrom hatten die Patienten, die nicht mit ei­ner lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren LDL‑Cholesterinwerte von ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol) und Patienten, die bereits mit ei­ner lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol). Alle Patienten erhielten randomisiert 1:1 entweder Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077) und wurden im Median über 6,0 Jahre nachbe­ob­ach­tet.

Die Patienten waren im Mittel 63,6 Jahre alt, 76 % waren Männer, 84 % waren kaukasischer Herkunft und 27 % waren Diabetiker. Der durchschnittliche LDL‑Cholesterinwert zum Zeitpunkt des Studieneinschlussereignisses lag bei den Patienten unter lipidsenkender Vortherapie (n = 6.390) bei 80 mg/dl (2,1 mmol/l) und bei den Patienten ohne lipidsenkende Vortherapie (n = 11.594) bei 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Vor der stationären Aufnahme aufgrund von aku­tem Koronarsyndrom (Studieneinschlussereignis) erhielten 34 % der Patienten eine Vortherapie mit ei­nem Statin. Zum Untersuchungszeitpunkt nach ei­nem Jahr lag der durchschnittliche LDL‑Cholesterinwert unter fortlaufender Be­handlung bei den Patienten in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe bei 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) und in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe bei 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Bei den Patienten unter fortlaufender Studienmedikation wurden grundsätzlich die Lipidwerte erhoben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Er­eignisse kardiovaskulärer Tod, schwere (ma­jor) koronare Er­eignisse (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt, nachgewiesene instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung oder jegliche, mindestens 30 Tage nach Ran­do­mi­sie­rung erfolgte koronare Revaskularisierung) und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass eine Be­handlung mit Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin hinsichtlich der Reduktion von Er­eignissen des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schweren (ma­jor) koronaren Er­eignissen (MCE) sowie nicht-töd­li­chem Schlaganfall im Vergleich zu ei­ner Be­handlung mit Sim­va­sta­tin allein einen zusätzlichen Nutzen aufweist (relative Risikoreduktion um 6,4 %, p = 0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2.572 von 9.067 Patienten (Kaplan-Meier [KM] Er­eignisrate nach 7 Jahren von 32,72 %) in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und bei 2.742 von 9.077 Patienten (Kaplan-Meier [KM] Er­eignisrate nach 7 Jahren von 34,67 %) in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 2). Bei gemeinsamer Gabe von Eze­ti­mib und anderen Statinen, mit nachgewiesener Risikoreduktion von kardiovaskulären Er­eignissen, ist ein ähnlicher Nutzen zu erwarten. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 2).

Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle (unabhängig der Ursache), jedoch wurde ein geringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorrhagischer Schlaganfälle in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe im Vergleich zur Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 2). Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall bei gemeinsamer Anwendung von Eze­ti­mib mit ei­nem stärker wirksamen Statin wurde im Rahmen von langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht.

Die Wirkung der Be­handlung mit Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin ent­sprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den Gesamtergebnissen, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall und Blut­hoch­druck.

Abbildung 1
Effekt von Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schweren (ma­jor) koronaren Er­eignissen (MCE) sowie nicht-töd­li­chem Schlaganfall

Tabelle 2
Schwere (ma­jor) kardiovaskuläre Er­eignisse nach Be­handlungsgruppe
bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten der IMPROVE-IT-Studie

^a 6 % wurden auf Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/80 mg hochtitriert
^b 27 % wurden auf Sim­va­sta­tin 80 mg hochtitriert
^c Kaplan-Meier Schätzung nach 7 Jahren
^d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spe­zi­fi­zier­ten Schlaganfall

Prävention schwerer (ma­jor) vaskulärer Er­eignisse bei chronischer Nierenerkrankung
Die SHARP-Studie (Study of Heart and Renal Protection) war eine multinationale, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte, dop­pel­blinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits zu Studienbeginn dialysepflichtig war. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der Fixkombination EZETROL 10 mg mit 20 mg Sim­va­sta­tin und 4.620 Patienten der Placebo-Grup­pe zugewiesen und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren be­ob­ach­tet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Männer, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Die nicht-dialysepflichtigen Patienten hatten eine mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 m². Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL‑Cholesterin-Kon­zen­tra­tion 108 mg/dl. Einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach ei­nem Jahr Be­hand­lungs­dauer die Reduktion des LDL‑Cholesterinspiegels relativ zu Placebo 26 % bei alleini­ger Gabe von 20 mg Sim­va­sta­tin und 38 % unter EZETROL 10 mg in Kombination mit 20 mg Sim­va­sta­tin.

Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerer (ma­jor) vaskulärer Er­eignisse“ („MVE“; definiert als nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Be­handlung zur Revaskularisierung) bei ausschließlich den Patienten, die anfänglich in die EZETROL/Sim­va­sta­tin (n = 4.193) oder Placebo (n = 4.191) Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte über die gesamte auf EZETROL/Sim­va­sta­tin (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) ran­do­mi­sier­te Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.

Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin das Risiko von schweren (ma­jor) vaskulären Er­eignissen signifikant mit ei­ner relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Er­eignissen in der Placebo-Grup­pe versus 639 Patienten in der EZETROL/Sim­va­sta­tin-Grup­pe).

Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Eze­ti­mib zur Wirk­samkeit im Sinne ei­ner signifikanten Risikoreduktion von schweren (ma­jor) vaskulären Er­eignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Die einzelnen Komponenten des MVE-Kombinationsereignisses bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten sind in Tabelle 3 dargestellt. EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin re­du­zierte signifikant das Risiko ei­nes Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich nicht-töd­li­chem Myo­kard­infarkt und Herztod be­steht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin ge­genüber Placebo.

Tabelle 3:
Schwere (ma­jor) vaskuläre Er­eignisse bei allen in SHARP^a) ran­do­mi­sier­ten Patienten
aufgeführt nach Be­handlungsgruppe

^a) Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Be­handlungsarme EZETROL/Sim­va­sta­tin oder Placebo randomisiert wurden (initial oder nach ei­nem Jahr)
^b) MAE: definiertes Kombinationsereignis einschließlich nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht hämorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung

Die mit EZETROL in Kombination mit Sim­va­sta­tin erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie nied­rige LDL‑Cholesterinspiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war ent­sprechend vermindert.

Homozygote familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HoFH)
In eine dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te zwölfwöchige Studie wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Di­a­gno­se ei­ner homozygoten familiären Hyper­cho­les­te­rin­ämie eingeschlossen, die Ator­va­sta­tin oder Sim­va­sta­tin (40 mg) mit oder ohne be­glei­ten­de LDL-Apherese erhielten. EZETROL zusammen mit Ator­va­sta­tin (40 oder 80 mg) oder Sim­va­sta­tin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant um 15 % im Vergleich zu Dosis­er­höhungen der Mo­notherapie mit Sim­va­sta­tin oder Ator­va­sta­tin von 40 mg auf 80 mg.

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
In eine dop­pel­blinde, placebokontrollierte achtwöchige Studie wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Eze­ti­mib (n = 30) oder Placebo (n = 7). Einige Patienten erhielten bereits andere Therapien (z. B. Statine, Anionenaustauscher). EZETROL senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21 % und Campesterin um 24 %.
Die Wirkungen der Sitosterinsenkung auf Morbidität und Mortalität in dieser Population sind nicht bekannt.

Aortenstenose
Die SEAS (Sim­va­sta­tin and Eze­ti­mibe for the Treatment of Aortic Stenosis) Studie war eine multizentrische, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie mit ei­ner medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) - dokumentiert durch mit­tels Dopplermessungen ermit­telte maximale Fließgeschwindigkeit ("Peakflow") in der Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s - teilnahmen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, für die keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos ei­ner athe­ro­skle­rotischen kardiovaskulären Er­krankung als notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Placebo oder eine Kombination aus 10 mg Eze­ti­mib und 40 mg Sim­va­sta­tin täglich.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination schwerer kardiovaskulärer Er­eignisse (ma­jor cardiovascular events [MCE]) und umfasste kardiovaskulären Tod, chirurgischen Ersatz ei­ner Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge ei­ner fortschreitenden AS, nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt, Einsetzen ei­nes aorto-koronaren Bypasses (coronary artery bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention (percutaneous coronary intervention [PCI]), Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen instabiler Angina pectoris und nicht hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren aus Untergruppen der Kategorien der Er­eignisse des primären Endpunkts zu­sam­men­ge­setzt.

Im Vergleich zu Placebo führte die Kombination von 10 mg Eze­ti­mib und 40 mg Sim­va­sta­tin nicht zu ei­ner signifikanten Verringerung des Risikos für MCE.
Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Placebo-Grup­pe auf („hazard ratio“ in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe, 0,96; 95 % Konfidenzintervall, 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Placebo-Grup­pe („hazard ratio“, 1,00; 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischämisches kardiovaskuläres Er­eignis erlitten weni­ger Patienten in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe (n = 148) als in der Placebo-Grup­pe (n = 187) („hazard ratio“, 0,78; 95 % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), haupt­säch­lich aufgrund der klei­neren Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten.

Es kam in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe häufiger zu Krebsfällen (105 vs 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe versus 439 in der Placebo-Grup­pe). Darüber hinaus unterschied sich in der IMPROVE-IT-Studie die Gesamtzahl der neu diagnostizierten Krebserkrankungen nicht signifikant zwischen den Be­handlungsgruppen (853 in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe im Vergleich zu 863 in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe), so dass die Beobachtung aus der SEAS-Studie weder durch die SHARP-Studie noch durch die IMPROVE-IT-Studie bestätigt werden konnte.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Eze­ti­mib rasch resorbiert und weitgehend zu ei­nem pharmakologisch aktiven Phe­nol-Glukuronid (Eze­ti­mib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkon­zentration (C_max) wird nach 1-2 Stunden für Eze­ti­mib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Eze­ti­mib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lö­sungen, welche zur In­jektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib, wenn es in der Form von EZETROL 10 mg Ta­blet­ten an­ge­wendet wurde. EZETROL kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Verteilung
Eze­ti­mib ist beim Men­schen zu 99,7 %, Eze­ti­mib-Glukuronid zu 88-92 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation
Eze­ti­mib wird vor allem im Dünndarm und der Le­ber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) be­ob­ach­tet. Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid sind die haupt­säch­lich im Plasma nachgewiesenen Sub­stan­zen, wobei Eze­ti­mib ca. 10-20 % und Eze­ti­mib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtkon­zentration im Plasma ausmachen. Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination
Nach oraler Gabe ei­ner radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [¹⁴C]Eze­ti­mib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Eze­ti­mib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Eze­ti­mib ist bei Kindern ab ≥ 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 6 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Er­fahrungen zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie, heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie oder Sitosterinämie.

Ältere Patienten
Die Plasmakon­zentrationen von Gesamt-Eze­ti­mib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) et­wa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit EZETROL behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosis­an­pas­sung für ältere Patienten erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Eze­ti­mib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In ei­ner 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Eze­ti­mib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Da die Folgen ei­ner erhöhten Exposition mit Gesamt-Eze­ti­mib bei Patienten mit mä­ßi­ger oder mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird EZETROL für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) war die mittlere AUC für Gesamt-Eze­ti­mib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beige­mes­sen. Daher ist keine Dosis­an­pas­sung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nie­ren­trans­plan­tation unter multipler Arzneimit­teltherapie, u. a. Ci­clo­spo­rin) hatte eine 12fach hö­he­re Exposition mit Gesamt-Eze­ti­mib.

Geschlecht
Die Plasmakon­zentrationen von Gesamt-Eze­ti­mib sind bei Frauen et­was höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit EZETROL sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosis­an­pas­sung erforderlich.

In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Eze­ti­mib wurden keine Zielor­gane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Be­handlung mit Eze­ti­mib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In ei­ner Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten be­ob­ach­tet. Die Bedeutung dieser Daten für den Men­schen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von EZETROL kann nicht ausgeschlossen werden.

In Koadministrationsstudien mit Eze­ti­mib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Effekte be­ob­ach­tet, die für die Be­handlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Mo­notherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der hu­mantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20facher AUC-Level für Statine und 500- bis 2.000facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten).

In ei­ner Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Eze­ti­mib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Kanzerogenitätslangzeitstudien mit Eze­ti­mib verliefen negativ.

Eze­ti­mib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Ka­nin­chen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Eze­ti­mib war bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen unter multiplen Dosen von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.
Die gleichzeitige Gabe von Eze­ti­mib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen.
Bei trächtigen Ka­nin­chen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) be­ob­ach­tet.
Die Koadministration von Eze­ti­mib mit Lo­va­sta­tin führte zu em­bryole­talen Effekten.

Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Po­vi­don (K29-32)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.
Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Durchdrück-Blisterpackung aus durchsichtigem Polychlortriflu­orethy­len/PVC auf vi­nylbe­schich­tetem Alu­mi­ni­um in Packungen zu 30, 100 Ta­blet­ten.

Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen.