Glivec^® 100 mg/ - 400 mg Filmtabletten

Glivec ist angezeigt zur Be­handlung von

• Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML), für die eine Kno­chen­mark­trans­plan­tation als Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird.

• Erwachsenen und Kindern mit Ph+ CML in der chronischen Phase nach Versagen ei­ner In­ter­fe­ron-Alpha-Therapie, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise.

• Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver aku­ter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit ei­ner Chemotherapie.

• Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL als Mo­notherapie.

• Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Er­krankungen (MDS/MPD) in Verbindung mit Gen­um­la­ge­run­gen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor).

• Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosinophilem Syn­drom (HES) und/oder chronischer eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung.

Die Wirkung von Glivec auf das Ergebnis ei­ner Kno­chen­mark­trans­plan­tation wurde nicht untersucht.

Glivec ist angezeigt zur

• Be­handlung c-Kit-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner gas­tro­in­tes­ti­naler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.

• adjuvanten Be­handlung Erwachsener mit signifikantem Risiko ei­nes Re­zi­divs nach Resektion c-Kit-(CD 117)-positiver GIST. Patienten mit ei­nem nied­rigen oder sehr nied­rigen Re­zi­divrisiko sollten keine adjuvante Be­handlung erhalten.

• Be­handlung Erwachsener mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische Be­handlung nicht in Frage kommen.

Bei Erwachsenen und Kindern mit CML basiert die Wirk­samkeit von Glivec auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien Überleben, bei Ph+ ALL und MDS/MPD auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten, bei HES/CEL auf der hämatologischen Ansprechrate, bei nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST und DFSP auf den objektiven Ansprechraten und bei adjuvanter Be­handlung der GIST auf dem rezidivfreien Überleben. Die Er­fahrung mit der Anwendung von Glivec bei Patienten mit MDS/MPD in Verbindung mit PDGFR-Gen­um­la­ge­run­gen ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Außer für neu diagnostizierte CML in der chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil oder ein verlängertes Überleben bei diesen Er­krankungen belegen.

Der Beginn der Be­handlung sollte von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit hämatologischen malignen Er­krankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweit zutreffend.

Für Dosierungen, die von 400 mg und 800 mg abweichen (siehe Dosierungsanleitung unten), stehen teilbare Film­ta­blet­ten zu 100 mg und 400 mg zur Verfügung.

Die verschriebene Do­sis soll oral mit ei­ner Mahlzeit und ei­nem großen Glas Was­ser eingenommen werden, um das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich 400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Film­ta­blet­ten zu schlucken, können die Ta­blet­ten in ei­nem Glas Was­ser ohne Koh­lensäure oder Ap­felsaft suspendiert werden. Die erforderliche Anzahl Ta­blet­ten sollte in eine ange­mes­sene Men­ge des Getränks (et­wa 50 ml für eine 100 mg-Ta­blet­te und 200 ml für eine 400 mg-Ta­blet­te) gegeben und die Mi­schung mit ei­nem Löffel umgerührt werden. Die Suspension soll unmittelbar nach dem vollständigen Zerfall der Ta­blet­te(n) eingenommen werden.

Dosierung bei Erwachsenen mit CML

Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase der CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase der CML liegt vor, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind: Blasten < 15% im Blut und Knochenmark, Basophile im peripheren Blut < 20%, Thrombozyten > 100 x 10⁹/l.

Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei erwachsenen Patienten in der akzelerierten Phase 600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn ei­nes der folgenden Kriterien erfüllt ist: Blasten ≥ 15%, aber < 30% im Blut oder Knochenmark, Blasten + Promyelozyten ≥ 30% im Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt < 30% Blasten), Basophile im peripheren Blut ≥ 20%, Thrombozyten < 100 x 10⁹/l unabhängig von der Therapie.

Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei erwachsenen Patienten in der Blastenkrise 600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als ≥ 30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem Vorliegen ei­ner extrame­dullären Er­krankung außer ei­ner Hepatosplenome­galie.

Dauer der Be­handlung: In klinischen Studien wurde die Be­handlung mit Glivec bis zum Auftreten ei­ner Progression der Er­krankung fortgeführt. Der Effekt ei­nes Be­handlungsstopps nach Erreichen ei­ner kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht.

Eine Do­siserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Er­krankung oder von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Er­krankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Be­handlung, fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Be­handlung oder Verlust ei­ner vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach ei­ner Do­siserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.

Dosierung bei Kindern mit CML

Die Dosierung bei Kindern sollte auf Ba­sis der Körperoberfläche vorgenommen werden (mg/m²). Für Kinder in der chronischen Phase der CML bzw. weiter fortgeschrittenen Stadien der CML wird eine tägliche Do­sis von 340 mg/m² empfohlen (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten werden). Die Gesamtdosis kann als tägliche Einmaldosis oder alterna­tiv aufgeteilt auf zwei Ap­pli­kationen – eine morgens und eine abends – gegeben werden. Die Dosierungsempfehlung beruht zum ge­genwärtigen Zeitpunkt auf ei­ner kleinen Zahl pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Er­fahrungen mit der Be­handlung von Kindern unter 2 Jahren liegen nicht vor.

Eine Do­siserhöhung von täglich 340 mg/m² auf täglich 570 mg/m² (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten werden) bei Kindern kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Er­krankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Be­handlung, fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Be­handlung oder Verschwinden ei­ner vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach ei­ner Do­siserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.

Dosierung bei Erwachsenen mit Ph+ ALL

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/Tag. Hämatologen, die in der Be­handlung dieser Er­krankung erfahren sind, sollten die Therapie in allen Phasen überwachen.

Be­handlungsschema: Auf Ba­sis der vorliegenden Daten wurde gezeigt, dass Glivec wirksam und sicher ist, wenn es in Kombination mit Chemotherapie in ei­ner Dosierung von 600 mg/Tag in der Induktionsphase sowie in der Konsolidierungs- und Erhaltungsphase der Chemotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 5.1). Die Dauer der Glivec-Therapie kann je nach dem ausgewählten Be­handlungsschema variieren, aber längere Expositionen von Glivec haben im Allgemeinen bessere Ergebnisse erbracht.

Für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL ist eine Glivec-Mo­notherapie mit 600 mg/Tag sicher und wirksam und kann gegeben werden, bis eine Progression der Er­krankung auftritt.

Dosierung bei Kindern mit Ph+ ALL

Bei Kindern sollte die Dosierung auf der Ba­sis der Körperoberfläche (mg/m²) erfolgen. Eine Do­sis von 340 mg/m² täglich wird bei Kindern mit Ph+ ALL empfohlen (eine Gesamtdosis von 600 mg darf nicht überschritten werden).

Dosierung bei MDS/MPD

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit MDS/MPD beträgt 400 mg/Tag.

Dauer der Be­handlung: In der einzigen bisher durchgeführten klinischen Studie wurde die Be­handlung mit Glivec bis zur Progression der Er­krankung fortgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Be­hand­lungs­dauer 47 Monate (24 Tage bis 60 Monate).

Dosierung bei HES/CEL

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit HES/CEL beträgt 100 mg/Tag.

Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen kann eine Do­sissteigerung von 100 mg auf 400 mg erwogen werden, wenn Untersuchungen ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen.

Die Be­handlung sollte fortgesetzt werden, solange der Nutzen für den Patienten andauert.

Dosierung bei GIST

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren und/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/Tag.

Es liegen nur begrenzte Daten für den Effekt ei­ner Do­siserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg vor bei Patienten, deren Er­krankung unter der nied­ri­geren Dosierung fortschreitet (siehe Abschnitt 5.1).

Dauer der Be­handlung: In klinischen Studien bei GIST-Patienten wurde Glivec bis zur Progression der Er­krankung gegeben. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Be­hand­lungs­dauer 7 Monate (7 Tage bis 13 Monate). Der Effekt ei­nes Be­handlungsstopps nach Erreichen ei­ner Remission wurde nicht untersucht.

Die empfohlene Dosierung von Glivec zur adjuvanten Be­handlung Erwachsener nach GIST-Resektion beträgt 400 mg/Tag. Die optimale Be­hand­lungs­dauer ist noch nicht festgelegt. Die Dauer der Be­handlung in der klinischen Studie zur Unterstützung dieser Indikation betrug 36 Monate (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung bei DFSP

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/Tag.

Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen kann eine Do­sissteigerung von 400 mg auf bis zu 800 mg/Tag erwogen werden, wenn Untersuchungen ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen.

Dosis­an­pas­sung auf Grund von Nebenwirkungen

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
Wenn sich mit Glivec schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss die Be­handlung so lange unterbrochen werden, bis das Er­eignis abgeklungen ist. Danach kann die Be­handlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung wieder aufgenommen werden.

Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das Dreifache oder wenn Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen diesen Wert um mehr als das Fünffache überschreiten, muss Glivec solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weni­ger als das 1,5‑Fache und die Transaminasenwerte auf weni­ger als das 2,5‑Fache der laborspezifischen oberen Normwerte zurückgegangen sind. Danach kann die Be­handlung mit Glivec mit ei­ner re­du­zierten täglichen Do­sis fortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die Do­sis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern von 340 auf 260 mg/m²/Tag re­du­ziert werden.

Hämatologische Nebenwirkungen
Bei schwerer Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie werden eine Do­sisreduktion oder eine Unterbrechung der Be­handlung ent­sprechend fol­gen­der Tabelle empfohlen:

Dosis­an­pas­sung bei Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie:

Besondere Patientenpopulationen

Kinder und Jugendliche
Es gibt keine Er­fahrungen bei Kindern unter 2 Jahren mit CML und bei Kindern unter 1 Jahr mit Ph+ ALL (siehe Abschnitt 5.1). Die Er­fahrung bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEL ist sehr begrenzt.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ima­ti­nib bei Kindern unter 18 Jahren mit MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEL sind in klinischen Studien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende, publizierte Daten werden in Abschnitt 5.1 zusammengefasst; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Le­berinsuffizienz
Ima­ti­nib wird hauptsächlich in der Le­ber metabolisiert. Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren Le­berfunktionsstörungen sollte die nied­rigste empfohlene Do­sis von 400 mg täglich gegeben werden. Die Do­sis kann re­du­ziert werden, wenn sie nicht vertragen wird (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Klassifizierung der Le­berfunktionsstörungen:

Niereninsuffizienz
Patienten mit Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten sollte die empfohlene Mindestdosis von 400 mg als Anfangsdosis gegeben werden. Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Do­sis kann re­du­ziert werden, falls sie nicht vertragen wird. Falls sie vertragen wird, kann die Do­sis im Falle fehlender Wirk­samkeit erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Personen
Die Pharmakokinetik von Ima­ti­nib wurde bei älteren Personen nicht im Einzelnen untersucht. Bei Erwachsenen wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik in klinischen Studien be­ob­ach­tet, in denen mehr als 20% der Patienten 65 Jahre und älter waren. Bei älteren Personen ist keine spezielle Dosis­emp­fehlung notwendig.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wenn Glivec gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, kön­nen Wechselwirkungen auftreten. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Glivec mit Pro­te­aseinhibitoren, Azol-Antimykotika, bestimmten Ma­kro­li­den (siehe Abschnitt 4.5), Substraten von CYP3A4 mit ei­ner engen therapeutischen Breite (z. B. Ci­clo­spo­rin, Pimozid, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Er­got­a­min, Di­er­gota­min, Fen­ta­nyl, Al­fen­ta­nil, Terfenadin, Bor­te­zo­mib, Do­ce­ta­xel, Chinidin) oder War­farin und anderen Cumarin-Derivaten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ima­ti­nib und Arzneimitteln, die die Ak­ti­vi­tät von CYP3A4 induzieren (z. B. Dexa­me­tha­son, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Rifam­pi­cin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut), kann die Ima­ti­nib-Kon­zen­tra­tion signifikant verringert werden. Dadurch kann möglicherweise das Risiko ei­nes Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Ima­ti­nib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hypothy­reoidismus

Es wurden klinische Fälle von Hypothy­reoidismus berichtet bei Patienten nach Thyreoidektomie, die während der Be­handlung mit Glivec eine Le­vo­thy­ro­xin-Ersatztherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten sollten die TSH-Werte (Thyreoid-stimulierendes Hormon) engmaschig überwacht werden.

Hepatotoxizität

Glivec wird haupt­säch­lich über die Le­ber metabolisiert und nur 13% werden über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (leicht, mäßig oder schwer) müssen das periphere Blutbild und die Le­ber­enzyme sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Le­bermetastasen haben kön­nen, die zu ei­ner Funktionseinschränkung der Le­ber führen kön­nen.

Es wurden Fälle von Le­berschäden, einschließlich Le­berversagen und Le­bernekrosen berichtet. Bei der Kombination von Ima­ti­nib mit hoch dosierten Chemotherapieschemata wurde ein Anstieg an schwerwiegenden Le­berreaktionen festgestellt. Die Le­berfunktion sollte sorgfältig überwacht werden, wenn Ima­ti­nib mit Chemotherapieschemata kombiniert wird, die bekanntermaßen eine Le­berfunktionsstörung hervorrufen kön­nen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Flüs­sig­keitsretention

Bei et­wa 2,5% der Patienten mit neu diagnostizierter CML wurde nach Einnahme von Glivec über das Auftreten ei­ner schweren Flüs­sig­keitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites, oberflächliches Ödem) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend empfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und soweit erforderlich müssen eine geeignete unterstützende Be­handlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser Er­eignisse bei älteren Personen und bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit kardialen Funk­tions­störungen Vorsicht angezeigt.

Patienten mit Herzerkrankungen

Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofak­toren für eine Herzinsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden. Alle Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die auf eine Herz- oder Niereninsuffizienz hindeuten, sollten untersucht und ent­sprechend behandelt werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syn­drom (HES) mit okkulter In­fil­tra­tion von HES-Zel­len innerhalb des Myokards wurden Einzelfälle von kardiogenem Schock/Links­herz­in­suffizienz mit ei­ner HES-Zelldegranulation nach dem Beginn der Ima­ti­nib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass der Zustand durch Gabe systemischer Steroide, kreislaufstützende Maßnahmen und vorübergehendes Absetzen von Ima­ti­nib reversibel war. Da ge­le­gentlich kardiale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Ima­ti­nib berichtet wurden, sollte bei HES/CEL-Patienten vor Beginn der Be­handlung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden.

Myelodysplastische/myeloproliferative Er­krankungen mit PDGFR-Gen­um­la­ge­run­gen kön­nen von hohen Werten eosinophiler Granulozyten begleitet sein. Daher sollten vor der Gabe von Ima­ti­nib die Untersuchung durch einen Kardiologen, die Aufnahme ei­nes Echokardiogramms und die Bestimmung von Serum-Troponin bei Patienten mit HES/CEL sowie mit MDS/MPD in Verbindung mit hohen Eosinophilen-Werten erwogen werden. Wenn ei­ner der Befunde anormal ist, sollten eine wei­te­re Untersuchung durch einen Kardiologen sowie zu Beginn der Therapie pro­phy­laktisch die gleichzeitige Gabe von systemischen Steroiden (1–2 mg/kg) über ein bis zwei Wochen gemeinsam mit Ima­ti­nib erwogen werden.

Gastroin­tes­ti­nale Blutungen

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurden sowohl gas­tro­in­tes­ti­nale als auch intratumorale Blutungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Ausgehend von den verfügbaren Daten wurden keine Risikofak­toren (z. B. Tumorgröße, Tumorlokalisation, Ge­rin­nungs­störungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST ei­nem hö­he­ren Risiko für eine der beiden Blutungsarten ausgesetzt sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und Blutungswahrscheinlichkeit Teil der Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von GIST sind, sollten bei allen Patienten Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für die Überwachung und Be­handlung von Blutungen an­ge­wendet werden.

Zusätzlich wurde aufgrund von Er­fahrungen nach Markteinführung über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE), eine seltene Ursache für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, bei Patienten mit CML, ALL und anderen Er­krankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls notwendig, kann ein Abbruch der Be­handlung mit Glivec in Betracht gezogen werden.

Tumor-Lyse-Syn­drom

Wegen des möglichen Auftretens ei­nes Tumor-Lyse-Syn­droms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn mit Glivec die Korrektur ei­ner klinisch relevanten De­hy­dra­ta­tion und die Be­handlung hoher Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Vi­rus sind, ist eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu aku­tem Le­berversagen oder zu fulminanter He­pa­ti­tis, die eine Le­ber­trans­plan­tation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung mit Glivec auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Be­handlung bei Patienten mit positiver He­pa­ti­tis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Er­krankung) sollten Experten für Le­bererkrankungen und für die Be­handlung von He­pa­ti­tis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Be­handlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Glivec behandelt werden, sollten während der Be­handlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Phototoxizität

Die Exposition ge­genüber direktem Sonnenlicht sollte vermieden oder auf ein Mi­ni­mum re­du­ziert werden, da das Risiko ei­ner Phototoxizität im Zusammenhang mit der Ima­ti­nib-Be­handlung be­steht. Patienten sollten angewiesen werden, Maßnahmen zu ergreifen, wie das Tragen vor Sonnenlicht schützender Kleidung und die Verwendung ei­nes Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfak­tor (LSF).

Thrombotische Mikroangiopathie

BCR-ABL-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Glivec (siehe Abschnitt 4.8). Treten bei ei­nem Patienten, der Glivec einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Be­handlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Ak­ti­vi­tät und von Anti‑ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti‑ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit ei­ner geringen ADAMTS13-Ak­ti­vi­tät erhöht sind, sollte die Be­handlung mit Glivec nicht wieder aufgenommen werden.

Laboruntersuchungen

Ein vollständiges Blutbild muss während der Therapie mit Glivec regelmäßig durchgeführt werden. Bei der Be­handlung von Patienten mit ei­ner CML mit Glivec kön­nen eine Neu­tro­pe­nie oder eine Throm­bo­zyto­pe­nie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich vom Stadium der behandelten Er­krankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase der CML. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, kann die Be­handlung mit Glivec unterbrochen oder die Do­sis re­du­ziert werden.

Bei Patienten, die Glivec erhalten, muss die Le­berfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phos­phatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion scheint die Plasmaexposition von Ima­ti­nib höher zu sein als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, möglicherweise auf Grund ei­nes erhöhten Plasmaspiegels von alphasaurem Gly­co­pro­tein (AGP), ei­nem Ima­ti­nib-bindenden Pro­te­in, bei diesen Patienten. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten die minimale Anfangsdosis erhalten. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Do­sis kann bei Unverträglichkeit re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine Langzeitbehandlung mit Ima­ti­nib kann mit ei­ner klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Ima­ti­nib-Therapie bestimmt und während der Therapie engmaschig überwacht werden, wobei besonders auf Patienten geachtet werden muss, die Risikofak­toren für eine Niereninsuffizienz aufweisen. Wird eine Niereninsuffizienz festgestellt, sollten ent­sprechend der stan­dar­di­sier­ten Leitlinien geeignete Maßnahmen ergriffen und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt Fallberichte über Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät unter Ima­ti­nib. In ei­ner Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit CML wurde ein statistisch signifikanter Rückgang (jedoch mit unklarer klinischer Relevanz) der SDS-Werte (standard deviation scores) der medianen Körpergröße nach 12 und 24 Be­handlungsmonaten für zwei kleine Untergruppen unabhängig vom Pubertätsstatus oder Geschlecht berichtet. Ähnliche Ergebnisse wurden in ei­ner Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit ALL be­ob­ach­tet. Eine enge Überwachung des Wachstums bei Kindern während der Ima­ti­nib-Be­handlung wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Wirkstoffe, welche die Plasmakon­zentrationen von Ima­ti­nib erhöhen kön­nen

Sub­stan­zen, welche die Ak­ti­vi­tät des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B. Pro­te­aseinhibitoren wie Indinavir, Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Te­la­pre­vir, Nelfinavir, Bo­ce­pre­vir; Azol-Antimykotika einschließlich Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol; bestimmte Ma­kro­li­de wie Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin und Teli­thro­my­cin), kön­nen den Metabolismus von Ima­ti­nib vermindern und die Kon­zen­tra­tio­nen von Ima­ti­nib erhöhen. Bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ke­to­con­azol (ein CYP3A4-In­hi­bi­tor) zeigte sich bei Probanden eine signifikante Erhöhung der Ima­ti­nib-Kon­zen­tra­tion (Zunahme der mittleren C_max und AUC [Area Under the Curve = Fläche unter der Kurve] von Ima­ti­nib um 26% bzw. 40%). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Glivec mit In­hi­bi­toren der CYP3A4-Familie.

Wirkstoffe, welche die Plasmakon­zentrationen von Ima­ti­nib vermindern kön­nen

Sub­stan­zen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Ak­ti­vi­tät induzieren (z. B. Dexa­me­tha­son, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Rifam­pi­cin, Phe­no­bar­bi­tal, Fosphenytoin, Pri­mi­don oder Jo­han­nis­kraut), kön­nen die Ima­ti­nib-Kon­zen­tra­tion signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko ei­nes Therapieversagens erhöht werden. Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifam­pi­cin, gefolgt von ei­ner Einzeldosis von 400 mg Glivec, führte zu ei­ner Abnahme von C_max und AUC_(0-∞) um mindestens 54% und 74% der ent­sprechenden Werte ohne Rifam­pi­cin-Be­handlung. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen be­ob­ach­tet, die während der Glivec-Be­handlung en­zym­in­du­zierende antiepileptische Sub­stan­zen (EIAEDs) wie Car­bama­ze­pin, Ox­car­ba­ze­pin und Phe­ny­toin an­ge­wendet haben. Die AUC von Ima­ti­nib im Plasma nahm im Vergleich mit Patienten, die nicht mit EIAEDs behandelt wurden, um 73% ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifam­pi­cin oder anderen starken CYP3A4-Induktoren und Ima­ti­nib sollte vermieden werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakon­zentrationen durch Glivec verändert werden kön­nen

Ima­ti­nib erhöht die mittlere C_max und AUC von Sim­va­sta­tin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5‑fach, ein Hinweis auf die Inhibition von CYP3A4 durch Ima­ti­nib. Die Anwendung von Glivec mit CYP3A4-Substraten mit ei­ner engen therapeutischen Breite (z. B. Ci­clo­spo­rin, Pimozid, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Er­got­a­min, Di­er­gota­min, Fen­ta­nyl, Al­fen­ta­nil, Terfenadin, Bor­te­zo­mib, Do­ce­ta­xel und Chinidin) muss daher mit Vorsicht erfolgen. Glivec kann die Plasmakon­zentration von anderen Sub­stan­zen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridintyp, bestimmte HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren wie die Statine etc.).

Aufgrund des bekannten erhöhten Risikos für Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von Ima­ti­nib (z. B. Hämorrhagie) sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder Standardhe­parin anstelle von Cumarin-Derivaten wie War­farin erhalten.

In vitro inhibiert Glivec die Ak­ti­vi­tät des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den glei­chen Kon­zen­tra­tio­nen, die auch die CYP3A4-Ak­ti­vi­tät hemmen. Ima­ti­nib in ei­ner Dosierung von zweimal täglich 400 mg hatte einen inhibitorischen Effekt auf die CYP2D6-vermittelte Metabolisierung von Metoprolol, wobei C_max und AUC von Metoprolol um et­wa 23% (90% Konfidenzintervall [1,16‑1,30]) angehoben wurden. Dosis­an­pas­sun­gen scheinen nicht erforderlich zu sein, wenn Ima­ti­nib gleichzeitig mit CYP2D6-Substraten verabreicht wird. Bei CYP2D6-Substraten mit engem therapeutischem Fenster wie Metoprolol ist jedoch Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit Metoprolol behandelt werden, sollte eine klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.

In vitro inhibiert Glivec die O-Glukuronidierung von Pa­ra­ceta­mol mit ei­nem K_i-Wert von 58,5 Mikromol/l. In vivo wurde diese Hemmung nach der Anwendung von 400 mg Glivec und 1 000 mg Pa­ra­ceta­mol nicht be­ob­ach­tet. Höhere Dosen von Glivec und Pa­ra­ceta­mol wurden nicht untersucht.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Glivec und Pa­ra­ceta­mol gleichzeitig in hohen Dosen gegeben werden.

Bei Patienten, die nach Thyreoidektomie Le­vo­thy­ro­xin erhalten, kann die Plasmakon­zentration von Le­vo­thy­ro­xin bei gleichzeitiger Gabe von Glivec herabgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist Vorsicht geboten. Der Mechanismus dieser be­ob­ach­teten Wechselwirkung ist jedoch ge­genwärtig nicht bekannt.

Bei Patienten mit Ph+ ALL liegen klinische Er­fahrungen mit der gleichzeitigen Gabe von Glivec und Chemotherapeutika vor (siehe Abschnitt 5.1), jedoch sind Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ima­ti­nib und Chemotherapie-Schemata nicht gut beschrieben. Unerwünschte Wirkungen von Ima­ti­nib, d. h. Hepatotoxizität, Myelosuppression oder andere Nebenwirkungen, kön­nen verstärkt werden. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von L-As­pa­ra­gi­na­se mit ei­ner erhöhten Le­bertoxizität verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher erfordert die Anwendung von Glivec in Kombinationen besondere Vorsicht.

Ima­ti­nib kann möglicherweise die Clearance von Me­tho­tre­xat verzögern, insbesondere wenn Me­tho­tre­xat in hohen Dosen (> 500 mg/m²) an­ge­wendet wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Glivec und Me­tho­tre­xat ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, während der Be­handlung und für mindestens 15 Tage nach Beendigung der Be­handlung mit Glivec eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ima­ti­nib bei Schwangeren vor. Wie Berichte nach Markteinführung zeigten, kann Ima­ti­nib Fehlgeburten oder Geburtsfehler verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen an­ge­wendet wird. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3) und das po­ten­zielle Risiko für den Fetus ist nicht bekannt. Glivec darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn es während ei­ner Schwangerschaft an­ge­wendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Fetus informiert werden.

Stillzeit

Es liegen begrenzte Informationen zum Übergang von Ima­ti­nib in die Muttermilch vor. Studien mit zwei stillenden Frauen haben gezeigt, dass sowohl Ima­ti­nib als auch sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen kön­nen. Der Milch-Plasma-Quotient für Ima­ti­nib wurde bei ei­ner einzelnen Patientin mit 0,5 und für den Metaboliten mit 0,9 bestimmt, was auf eine größere Verteilung des Metaboliten in die Muttermilch schließen lässt. Bezüglich der Gesamtkon­zentration von Ima­ti­nib und dem Metaboliten sowie der maximalen täglichen Milchaufnahme von Kindern kann von ei­ner geringen Gesamtexposition ausgegangen werden (~ 10% ei­ner therapeutischen Do­sis). Da allerdings die Wirkungen ei­ner nied­rig dosierten Exposition ei­nes Kindes mit Ima­ti­nib nicht bekannt sind, dürfen Frauen während der Be­handlung und für mindestens 15 Tage nach Beendigung der Be­handlung mit Glivec nicht stillen.

Fertilität

In nicht-klinischen Studien war die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten nicht beeinträchtigt, wobei jedoch Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 5.3). Studien mit Patienten, die Glivec erhalten, und die den Effekt auf die Fertilität und die Gametogenese untersuchen, wurden nicht durchgeführt. Patienten, die während der Be­handlung mit Glivec um ihre Fertilität besorgt sind, sollten dies mit ihrem Arzt besprechen.

Patienten müssen darüber informiert werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit während der Be­handlung mit Ima­ti­nib auftreten kön­nen. Daher sollte das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.

Patienten im fortgeschrittenen Stadium maligner Er­krankungen können zahlreiche und teil­weise überlappende me­di­zinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Er­eignisse wegen der Symptomvielfalt der Grund­erkrankung, deren Progression und der gleichzeitigen Gabe zahlreicher anderer Arzneimittel erschweren.

In den klinischen Studien bei CML wurde ein Be­handlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter Nebenwirkungen bei 2,4% der neu diagnostizierten Patienten, bei 4% der Patienten in der späten chronischen Phase nach Versagen von In­ter­fe­ron, bei 4% der Patienten in der akzelerierten Phase nach Versagen von In­ter­fe­ron und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise nach Versagen von In­ter­fe­ron be­ob­ach­tet. Bei GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4% der Patienten auf Grund von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen unterbrochen.

Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelo­suppression trat bei CML-Patienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist wahrscheinlich auf die Grund­erkrankung zurückzuführen. In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wiesen 7 Patienten (5%) Blutungen auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad 3/4 nach CTC (Common Toxicity Criteria), 3 Patienten intratumorale Blutungen und 1 Patient beide Blutungsarten. GI-Tumoren können auch die Ursache für GI-Blutungen gewesen sein (siehe Abschnitt 4.4). GI- und Tu­mor­blu­tun­gen können schwerwiegend sein und manchmal tödlich verlaufen. Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10%) in beiden Indikationen waren leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautrötung. Oberflächenödeme wurden in allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als pe­ri­or­bi­tale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese Ödeme waren jedoch selten schwer und können mit Diuretika, anderen supportiven Maßnahmen oder durch Reduktion der Glivec-Do­sis beherrscht werden.

Im Rahmen der Kombinationstherapie von Ima­ti­nib mit Hochdosis-Chemotherapie wurde bei Ph+ ALL-Patienten eine vorübergehende Le­bertoxizität in Form erhöhter Transaminasenwerte und ei­ner Bilirubinämie be­ob­ach­tet. In Anbetracht der begrenzten Sicherheitsdaten sind die bisher berichteten Nebenwirkungen bei Kindern konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit Ph+ ALL. In der Sicherheitsdatenbank sind die Informationen für Kinder mit Ph+ ALL sehr begrenzt und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gefunden.

Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff „Flüssigkeitsretention“ zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein zeitlich befristetes Absetzen von Glivec und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmen beherrscht werden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und mehrere Patienten in der Blastenkrise verstarben nach ei­ner komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss, Stau­ungs­herz­in­suffizienz und Nie­ren­ver­sa­gen. Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde in den klinischen Studien bei Kindern.

Nebenwirkungen

Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgenden gegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen sind fol­gen­dermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit angegeben, die häufigsten zuerst.

Die Nebenwirkungen und ihre Häufigkeitsangaben sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Veränderungen der Laborwerte

Blutbild
Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Throm­bo­zyto­pe­nien in allen Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von ≥ 750 mg (Phase-I-Studie). Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Er­krankung abhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutrozytopenien (ANC < 1,0 x 10⁹/l) und Throm­bo­zyto­pe­nien (Thrombozyten < 50 x 10⁹/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4- bis 6-mal höher (59–64% und 44–63% für Neutrozytopenie bzw. Throm­bo­zyto­pe­nie) war als bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase (16,7% Neutrozytopenie und 8,9% Throm­bo­zyto­pe­nie). Bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase der CML wurden eine Grad 4-Neutrozytopenie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) und Throm­bo­zyto­pe­nie (Thrombozyten < 10 x 10⁹/l) bei 3,6% bzw. < 1% der Patienten be­ob­ach­tet. Die mittlere Dauer der Neutrozytopenie und Throm­bo­zyto­pe­nie betrug 2–3 bzw. 3–4 Wochen und konnte im Allgemeinen durch eine Do­sisreduktion oder mit ei­ner Be­handlungspause von Glivec beherrscht werden. In seltenen Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Be­handlung erforderlich. Bei Kindern mit CML waren die am häufigsten be­ob­ach­teten Toxizitäten Grad-3- oder Grad-4-Zytopenien einschließlich Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Anämie. Im Allgemeinen treten diese Nebenwirkungen innerhalb der ersten paar Monate der Therapie auf.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurde in 5,4% bzw. 0,7% der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigen dieser Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­na­len oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine Grad 3- oder Grad 4-Neu­tro­pe­nie wurde bei 7,5% bzw. 2,7% der Patienten be­ob­ach­tet und eine Grad 3-Throm­bo­zyto­pe­nie bei 0,7% der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-Throm­bo­zyto­pe­nie. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil.

Biochemie
Bei CML-Patienten traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen (< 5%) und des Bilirubins auf (< 1%). Diese waren in der Regel durch eine Do­sisreduktion oder Be­handlungspause beherrschbar (die mediane Dauer dieser Episoden betrug et­wa eine Woche). Bei weni­ger als 1% der CML-Patienten musste die Be­handlung wegen Veränderungen der Le­berwerte dauerhaft abgebrochen werden. Bei GIST-Patienten (Studie B2222) wurde in 6,8% der Fälle eine ALAT-Erhöhung (Ala­nin­amino­trans­fer­ase) Grad 3 oder 4 und in 4,8% der Fälle eine ASAT-Erhöhung (As­par­tat­amino­trans­ferase) Grad 3 oder 4 be­ob­ach­tet. Bilirubinerhöhungen traten bei weni­ger als 3% der Fälle auf.

Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer He­pa­ti­tis und Le­berversagen berichtet; einige dieser Fälle endeten tödlich, einschließlich ei­nes Patienten, der eine hohe Do­sis Pa­ra­ceta­mol eingenommen hatte.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren wurden He­pa­ti­tis-B-Reaktivierungen be­ob­ach­tet. Einige Fälle führten zu aku­tem Le­berversagen oder zu fulminanter He­pa­ti­tis, die eine Le­ber­trans­plan­tation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Die Er­fahrung mit hö­he­ren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Do­sis ist begrenzt. Einzelne Fälle ei­ner Glivec-Überdosierung wurden im Rahmen der Spontanerfassung und in der Literatur berichtet. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete symptomatische Be­handlung durchgeführt werden. Im Allgemeinen wurde der Ausgang dieser Fälle als „verbessert“ oder „wiederher­ge­stellt“ berichtet. Folgende Er­eignisse wurden für unterschiedliche Do­sisbereiche berichtet:

Erwachsene

1 200 bis 1 600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Haut­aus­schlag, Ery­them, Ödem, Schwellung, Müdigkeit, Mus­kel­krämpfe, Throm­bo­zyto­pe­nie, Panzytopenie, Abdominalschmerzen, Kopf­schmerzen, verminderter Appetit.
1 800 bis 3 200 mg (bis maximal 3 200 mg täglich über 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte Krea­tin­phos­pho­ki­na­se, erhöhtes Bilirubin, gas­tro­in­tes­ti­nale Schmerzen.
6 400 mg (Einzeldosis): In der Literatur wurde ein Fall ei­nes Patienten berichtet, der Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellung, eine verminderte Zahl der Neutrophilen und erhöhte Transaminasen entwickelte.
8 bis 10 g (Einzeldosis): Erbrechen und abdominelle Schmerzen wurden berichtet.

Kinder und Jugendliche

Ein 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 400 mg erhalten hatte, entwickelte Erbrechen, Diarrhoe und Appetitlosigkeit, und ein wei­te­rer 3 Jahre alter Junge, der eine Do­sis von 980 mg erhalten hatte, entwickelte eine Abnahme der Leukozytenzahl und eine Diarrhoe.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Be­handlung durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, BCR‑ABL‑Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EA01

Wirkmechanismus

Ima­ti­nib ist ein niedermolekularer Pro­te­in-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor, der wirkungsvoll die Aktivität der Bcr-Abl-Ty­ro­sinkinase (TK) sowie mehrere Rezeptor-TKs hemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfak­tor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Re­zep­tor­en (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfak­tor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Ima­ti­nib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ima­ti­nib ist ein Pro­te­in-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor, der die Ty­ro­sinkinase-Aktivität von Bcr-Abl auf der zellulären Ebene in vitro und in vivo sehr stark hemmt. In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und fri­schen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML oder aku­ter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.

In vivo zeigt der Wirkstoff als Mo­notherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.

Ima­ti­nib hemmt auch die Ty­ro­sinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor, PDGF) und des Rezeptors für Stammzellfak­tor (stem cell factor, SCF), c-Kit, und inhibiert PDGF- und SCF-vermittelte zelluläre Reaktionen. In vitro hemmt Ima­ti­nib die Proliferation und induziert Apoptose von GIST-Zel­len, die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen. Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der Abl-Pro­te­in-Ty­ro­sinkinasen als Folge der Fusion mit ver­schie­de­nen Partnerproteinen oder die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von MDS/MPD, HES/CEL und DFSP in Verbindung gebracht. Ima­ti­nib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors und durch die Abl-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und Proliferation von Zel­len.

Klinische Studien bei CML

Die Wirk­samkeit von Glivec basiert auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechra­ten und dem progressionsfreien Überleben. Außer bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil wie eine Verbesserung der Krankheitssymptomatik oder ein verlängertes Überleben belegen.

Drei große internationale, offene und nicht kontrollierte klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML im fortgeschrittenen Stadium, d. h. in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase, sowie bei Patienten mit anderen Ph+-Leukämien oder bei Patienten mit ei­ner CML in der chronischen Phase durchgeführt, bei denen eine vorangegangene In­ter­fe­ron-alpha(IFN)-Therapie versagte. Eine große offene, multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Darüber hinaus wurden Kinder in zwei Phase-I-Studien und ei­ner Phase II-Studie behandelt.

In allen klinischen Studien waren 38–40% der Patienten ≥ 60 Jahre und 10–12% der Patienten ≥ 70 Jahre alt.

Chronische Phase, neu diagnostiziert
Diese Phase-III-Studie an Erwachsenen verglich die Be­handlung von Glivec allein mit der Kombination aus In­ter­fe­ron-alpha (IFN) plus Cytara­bin (Ara-C). Patienten, die keine Remission (keine komplette hämatologische Remission [CHR] nach 6 Monaten, erhöhte Leukozytenzahl [WBC], keine gute zytogenetische Remission [MCyR] nach 24 Monaten), Verlust der Remission (Verlust CHR oder MCyR) oder schwere Unverträglichkeit ge­genüber der Be­handlung zeigten, konnten in den alterna­ti­ven Be­handlungsarm wechseln. Im Glivec-Arm wurden die Patienten mit 400 mg täglich behandelt. Im IFN-Arm wurden die Patienten mit ei­ner Zieldosierung von 5 Mio IU /m²/Tag subkutan verabreichtem IFN in Kombination mit subkutan verabreichtem Ara-C in ei­ner Dosierung von 20 mg/m²/Tag über 10 Tage/Monat behandelt.

Insgesamt wurden 1 106 Patienten randomisiert, 553 in jeden Arm. Die beiden Arme waren hinsichtlich der Ausgangsprofile der Patienten gut ausbalanciert. Das Alter betrug im Median 51 Jahre (18–70 Jahre), wobei 21,9% > 60 Jahre waren. 59% waren männlich und 41% weiblich; 89,9% waren Kaukasier und 4,7% Farbige. Sieben Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Dauer bei der First-Line-Therapie 82 Monate im Glivec-Arm bzw. 8 Monate im IFN-Arm. Die mediane Dauer bei der Second-Line-Therapie mit Glivec betrug 64 Monate. Bei Patienten unter First-Line-Therapie mit Glivec lag die durchschnittlich verabreichte Tagesdosis insgesamt bei 406 ± 76 mg. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben. Progression wurde definiert als ei­nes der folgenden Er­eignisse: Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise, Tod, Verlust CHR oder MCyR oder, bei Patienten, die keine CHR erreichten, ein Anstieg der Leukozytenzahl trotz geeigneter therapeutischer Maßnahmen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind gute zytogenetische Remission, hämatologische Remission, molekulare Remission (Ermittlung der minimalen residualen Er­krankung), Zeit bis zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise und Überlebenszeit. Die Ansprechraten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Ansprechraten in der Studie mit neu diagnostizierter CML (84-Monatsdaten)

Die Raten für die komplette hämatologische Remission, gute zytogenetische Remission und komplette zytogenetische Remission unter First-Line-Therapie wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Dazu wurde ein Nichtansprechen zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung zensiert. Die geschätzten kumulativen Ansprechraten für die First-Line-Therapie mit Glivec unter Verwendung dieser Methode verbesserten sich im Zeitraum zwischen 12 Monaten und 84 Monaten der Therapie fol­gen­dermaßen: CHR von 96,4% auf 98,4% und CCyR von 69,5% auf 87,2%.

Nach 7 Jahren Follow-up sind im Glivec-Arm 93 (16,8%) Progressionsereignisse aufgetreten: 37 (6,7%) betrafen die Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise, 31 (5,6%) den Verlust der MCyR, 15 (2,7%) den Verlust der CHR oder einen Anstieg der Leukozytenzahl und 10 (1,8%) CML-unabhängige Todesfälle. Dage­gen gab es im IFN + Ara-C-Arm 165 (29,8%) Er­eignisse, von denen 130 unter First-Line-Therapie mit IFN + Ara-C aufgetreten sind.

Der geschätzte An­teil von Patienten ohne Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nach 84 Monaten war signifikant höher im Glivec-Arm im Vergleich zum IFN-Arm (92,5% versus 85,1%, p < 0,001). Die jährliche Progressionsrate in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nahm im Therapieverlauf ab und betrug im vierten und fünften Jahr weni­ger als jährlich 1%. Der geschätzte An­teil von progressionsfrei Überle­ben­den nach 84 Monaten betrug 81,2% im Glivec-Arm und 60,6% im Kontrollarm (p < 0,001). Die jährlichen Progressionsraten für jede Art der Progression nahmen ebenso bei Glivec im zeitlichen Verlauf ab.

Insgesamt starben 71 (12,8%) Patienten im Glivec-Arm und 85 (15,4%) Patienten im IFN + Ara-C-Arm. Nach 84 Monaten betrug das geschätzte Gesamtüberleben 86,4% (83, 90) im ran­do­mi­sier­ten Glivec-Arm versus 83,3% (80, 87) im IFN + Ara-C-Arm (p = 0,073, log-rank-Test). Dieser Time-to-event-Endpunkt wird durch die hohe Rate an Therapiewechseln von IFN + Ara-C zu Glivec stark beeinflusst. Der Einfluss der Glivec-Be­handlung auf das Überleben bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde weiterhin in ei­nem retrospektiven Vergleich der oben berichteten Glivec-Daten mit den Primärdaten aus ei­ner anderen Phase-III-Studie untersucht, in der IFN + Ara-C (n = 325) in ei­nem identischen Therapieregime eingesetzt wurde. In dieser retrospektiven Analyse wurde die Überlegenheit von Glivec ge­genüber IFN + Ara-C in Bezug auf das Gesamtüberleben gezeigt (p < 0,001); innerhalb von 42 Monaten sind 47 (8,5%) Glivec-Patienten und 63 (19,4%) IFN + Ara-C-Patienten gestorben.

Das Ausmaß der zytogenetischen Remission und des molekularen Ansprechens hat einen deutlichen Einfluss auf die Langzeitergebnisse bei Glivec-Patienten. Geschätzte 96% (93%) der Patienten, die innerhalb von 12 Monaten eine CCyR (PCyR) erreicht hatten, zeigten nach 84 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise. Dage­gen waren nur 81% der Patienten, die innerhalb von 12 Monaten eine MCyR zeigten, nach 84 Monaten ohne Progression in die fortgeschrittene CML (p < 0,001 insgesamt, p = 0,25 zwischen CCyR und PCyR). Für Patienten mit ei­ner Reduktion der Bcr-Abl-Transkripte von mindestens 3 Logarithmen nach 12 Monaten betrug die Wahrscheinlichkeit, progressionsfrei in die akzelerierte Phase/Blastenkrise zu bleiben, 99% nach 84 Monaten. Ähnliche Ergebnisse wurden auf der Ba­sis ei­ner Analyse zum Zeitpunkt nach 18 Monaten gefunden.

In dieser Studie waren Do­sissteigerungen von 400 mg auf 600 mg täglich und dann von 600 mg auf 800 mg täglich erlaubt. Nach ei­nem Follow-up von 42 Monaten trat bei 11 Patienten ein innerhalb von 4 Wochen bestätigter Verlust der zytogenetischen Remission auf. Von diesen 11 Patienten wurde bei 4 Patienten die Do­sis auf 800 mg täglich gesteigert. Bei 2 von diesen trat erneut eine zytogenetische Remission auf (bei ei­nem par­tiell und bei ei­nem komplett, wobei letzterer auch eine molekulare Remission erreichte), während von den 7 Patienten ohne Do­siserhöhung nur bei ei­nem erneut eine komplette zytogenetische Remission auftrat. Die Häufigkeit eini­ger Nebenwirkungen war bei den 40 Patienten, bei denen die Do­sis auf 800 mg täglich erhöht wurde, größer im Vergleich zur Patientenpopulation vor der Do­siserhöhung (n = 551). Zu den häufigeren Nebenwirkungen zählten gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, Konjunktivitis und Transaminasen- oder Bilirubinerhöhungen. Andere Nebenwirkungen wurden mit geringerer oder gleicher Häufigkeit berichtet.

Chronische Phase, nach In­ter­fe­ron-Versagen
532 erwachsene Patienten wurden mit ei­ner Start­do­sis von 400 mg behandelt. Die Patienten verteilten sich auf nachfolgend genannte drei Hauptgruppen: Keine Verbesserung des hämatologischen Befundes (29%), keine Verbesserung des zytogenetischen Befundes (35%) oder Intoleranz ge­genüber In­ter­fe­ron (36%). Die Patienten waren vorher im Median über 14 Monate mit ei­ner IFN-Therapie von ≥ 25 x 10⁶ IU/Woche behandelt worden und befanden sich alle mit ei­nem medianen Zeitabstand von 32 Monaten nach Di­a­gno­se­stel­lung in der späten chronischen Phase. Der primäre Wirk­samkeitsparameter der Studie war das Ausmaß der guten zytogenetischen Remission („ma­jor cytogenetic response“, komplette plus par­tielle Remission, 0 bis 35% Ph+-Metaphasen im Knochenmark).

In dieser Studie wiesen 65% der Patienten eine gute zytogenetische Remission auf, die bei 53% (bestätigt 43%) der Patienten komplett war (vgl. Tabelle 3). Eine komplette hämatologische Remission wurde bei 95% der Patienten erreicht.

Akzelerierte Phase
235 erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase wurden in die Studie eingeschlossen. Die ersten 77 Patienten begannen die Be­handlung mit 400 mg. Das Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt, um höhere Dosen zu ermöglichen, und die ver­blei­ben­den 158 Patienten begannen die Be­handlung mit 600 mg.

Der primäre Wirk­samkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplette hämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar (Verschwinden der Blasten aus Knochenmark und Blut, jedoch keine komplette hämatologische Rekonstitution) oder Wiedereintritt in die chronische Phase der CML. Bei 71,5% der Patienten konnte eine hämatologische Remission nach­gewiesen werden (vgl. Tabelle 3). Als wichtiges Ergebnis zeigte sich bei 27,7% der Patienten auch eine gute zytogenetische Remission, die bei 20,4% (bestätigt 16%) der Patienten komplett war. Bei den Patienten, die mit 600 mg behandelt wurden, betragen die ge­genwärtigen Schätzungen für ein medianes progressionsfreies Überleben und ein Gesamtüberleben 22,9 bzw. 42,5 Monate.

Myeloische Blastenkrise
260 Patienten in der mye­lo­isch­en Blastenkrise wurden in die Studie eingeschlossen. 95 (37%) waren mit ei­ner Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden („vorbehandelte Patienten“), 165 (63%) der Patienten nicht („nicht vorbehandelte Patienten“). Die ersten 37 Patienten begannen die Be­handlung mit 400 mg. Das Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt, um höhere Dosen zu ermöglichen, und die ver­blei­ben­den 223 Patienten begannen die Be­handlung mit 600 mg.

Der primäre Wirk­samkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplette hämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar oder Wiedereintritt in die chronische Phase der CML. Es wurden die glei­chen Kriterien wie in der Studie mit Patienten in der akzelerierten Phase an­ge­wendet. Bei dieser Studie zeigten 31% der Patienten eine hämatologische Remission (36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Das Ausmaß der Remission war ebenfalls bei den mit 600 mg behandelten Patienten höher (33%) als bei den mit 400 mg behandelten Patienten (16%, p = 0,0220). Bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 7,7 bzw. 4,7 Monaten.

Lymphatische Blastenkrise
Eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in Phase-I-Studien aufgenommen (n = 10). Die hämatologische Remissionsrate betrug 70% mit ei­ner 2–3-monatigen Ansprechdauer.

Tabelle 3 Ansprechraten in den CML-Studien an Erwachsenen

Kinder und Jugendliche
Insgesamt 26 Kinder unter 18 Jahren mit CML in der chronischen Phase (n = 11) oder CML in der Blastenkrise bzw. mit Philadelphia-Chromosom-positiver aku­ter Leukämie (n = 15) wurden in eine Do­sis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Es handelte sich um eine Grup­pe intensiv vorbehandelter Patienten, von denen 46% zuvor eine Kno­chen­mark­trans­plan­tation und 73% eine Chemotherapie mit mehreren Wirk­stof­fen erhalten hatten. Die Patienten wurden mit Glivec-Dosierungen von 260 mg/m²/Tag (n = 5), 340 mg/m²/Tag (n = 9), 440 mg/m²/Tag (n = 7) und 570 mg/m²/Tag (n = 5) behandelt. Unter den 9 Patienten mit CML in der chronischen Phase und verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 4 (44%) bzw. 3 (33%) eine komplette bzw. par­tielle zytogenetische Remission, was ei­ner Rate von 77% guter zytogenetischer Remission ent­spricht.

Insgesamt 51 Kinder mit neu diagnostizierter und unbehandelter CML in der chronischen Phase wurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden bei Abwesenheit ei­ner dosislimitierenden Toxizität ununterbrochen mit 340 mg/m²/Tag Glivec behandelt. Die Be­handlung mit Glivec induziert bei neu diagnostizierten Kindern mit CML ein rasches Ansprechen mit ei­ner kompletten hämatologischen Ansprechrate von 78% nach 8-wöchiger Therapie. Die hohe komplette hämatologische Ansprechrate geht mit der Entwicklung ei­ner kompletten zytogenetischen Ansprechrate (CCR) in Höhe von 65% einher. Dies ist vergleichbar mit den Ergebnissen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden. Zusätzlich wurde bei 16% ein par­tielles zytogenetisches Ansprechen be­ob­ach­tet, was insgesamt ei­ner guten zytogenetischen Remissionsrate von 81% ent­spricht. Die Mehrheit der Patienten, die eine CCR erreichten, entwickelten die CCR innerhalb von 3 bis 10 Monaten mit ei­ner medianen Zeit bis zum Ansprechen von 5,6 Monaten, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Glivec eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Philadelphia-Chromosom (bcr-abl-Translokation)-positiver chronischer myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Studien bei Ph+ ALL

Neu diagnostizierte Ph+ ALL
In ei­ner kontrollierten Studie (ADE10) mit Ima­ti­nib vs. chemotherapieinduzierter Be­handlung bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter erzeugte die Ima­ti­nib-Mo­notherapie eine signifikant höhere komplette hämatologische Ansprechrate als die Chemotherapie (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Wenn Ima­ti­nib im Rahmen ei­ner Notfalltherapie bei Patienten, die nicht oder nur schlecht auf die Chemotherapie ansprachen, gegeben wurde, resultierte dies bei 9 von 11 Patienten (81,8%) in ei­nem kompletten hämatologischen Ansprechen. Die klinische Wirkung war nach zweiwöchiger Therapie bei den Ima­ti­nib-Patienten mit ei­ner stärkeren Reduktion von bcr-abl-Transkripten verbunden als im Chemotherapie-Arm (p = 0,02). Nachdem alle Patienten Ima­ti­nib und eine Konsolidierungschemotherapie (siehe Tabelle 4) nach Induktion erhielten, waren die Werte der bcr-abl-Transkripte nach 8 Wochen in beiden Armen identisch. Wie auf Grund des Studiendesigns erwartet, wurden keine Unterschiede bei der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder dem Gesamtüberleben be­ob­ach­tet, obwohl Patienten mit komplettem molekularen Ansprechen und bleibender minimaler Resterkrankung ein besseres Ergebnis sowohl im Hinblick auf die Remissionsdauer (p = 0,01) als auch auf das krankheitsfreie Überleben (p = 0,02) zeigten.

Die Ergebnisse, die in ei­ner Population von 211 neu diagnostizierten Ph+ ALL-Patienten in vier un­kon­trol­lier­ten klinischen Studien (AAU02, ADE04, AJP01 und AUS01) be­ob­ach­tet wurden, stimmen mit den oben beschriebenen Ergebnissen überein. Die Kombination von Ima­ti­nib mit chemotherapeutischer Induktion (siehe Tabelle 4) resultierte in ei­ner kompletten hämatologischen Ansprechrate von 93% (147 von 158 auswertbaren Patienten) und in ei­ner guten zytogenetischen Ansprechrate von 90% (19 von 21 auswertbaren Patienten). Die komplette molekulare Ansprechrate betrug 48% (49 von 102 auswertbaren Patienten). Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) überschritten konstant 1 Jahr und waren der historischen Kontrolle in zwei Studien (AJP01 und AUS01) überlegen (DFS: p < 0,001; OS: p < 0,0001).

Tabelle 4 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Ima­ti­nib

Kinder und Jugendliche
In der Studie I2301 wurde eine Gesamtanzahl von 93 Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten (im Alter von 1 bis 22 Jahren) mit Ph+ ALL in eine offene, multizentrische, sequenzielle, nicht-ran­do­mi­sier­te Phase-III-Kohortenstudie eingeschlossen und nach ei­ner Induktions-Phase mit Glivec (340 mg/m²/Tag) in Kombination mit ei­ner intensiven Chemotherapie behandelt. Glivec wurde in den Kohorten 1 bis 5 intermittierend mit ansteigender Dauer und zunehmend früherem Be­handlungsstart von Kohorte zu Kohorte verabreicht. Kohorte 1 erhielt Glivec in der nied­rigsten und Kohorte 5 in der höchsten Intensität (längste Dauer in Tagen mit kontinuierlicher täglicher Dosierung mit Glivec während des ersten Chemotherapie-Zyklus). Die kontinuierliche tägliche Gabe von Glivec bei Patienten aus Kohorte 5 (n = 50) in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in der frühen Be­handlungsphase verbesserte die Er­eignis-freie Überlebenszeit (EFS) über 4 Jahre, verglichen mit historischen Kontrollen (n = 120), die eine Standardchemotherapie ohne Glivec erhielten (ent­spricht 69,6% vs. 31,6%). Das geschätzte 4-Jahres-Gesamtüberleben bei Patienten in Kohorte 5 lag bei 83,6% verglichen mit 44,8% bei den historischen Kontrollen. 20 von 50 (40%) Patienten in Kohorte 5 bekamen hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tationen.

Tabelle 5 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Ima­ti­nib in der Studie I2301

Die Studie AIT07 war eine multizentrische, offene, ran­do­mi­sier­te Phase-II/III-Studie, die 128 Patienten (1 bis < 18 Jahren) einschloss, die mit Ima­ti­nib in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt wurden. Sicherheitsdaten dieser Studie scheinen in Einklang mit dem Sicherheitsprofil von Ima­ti­nib bei Patienten mit Ph+ ALL zu sein.

Re­zi­divierende/refraktäre Ph+ ALL
Die Anwendung von Ima­ti­nib als Mo­notherapie bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALL ergab bei 53 von 411 Patienten, die hinsichtlich ei­nes Ansprechens auswertbar waren, eine hämatologische Ansprechrate von 30% (9% komplettes Ansprechen) und eine gute zytogenetische Ansprechrate von 23%. (Von den 411 Patienten wurden 353 in ei­nem „expanded access program“ ohne Sammlung der primären Ansprechdaten behandelt.) Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Er­krankung reichte bei der Gesamtpopulation von 411 Patienten mit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALL von 2,6 bis 3,1 Monaten, und das mediane Gesamtüberleben bei den 401 auswertbaren Patienten reichte von 4,9 bis 9 Monaten. Die Daten waren ähnlich, wenn bei ei­ner Re-Analyse nur Patienten eingeschlossen wurden, die 55 Jahre oder älter waren.

Klinische Studien bei MDS/MPD

Er­fahrungen mit Glivec in dieser Indikation sind sehr begrenzt. Sie beruhen auf den hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einen klinischen Nutzen oder ein verlängertes Überleben zeigen. Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Glivec bei Patienten mit ver­schie­de­nen le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankungen in Verbindung mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Pro­te­in-Ty­ro­sinkinasen untersucht wurde. In diese Studie waren 7 Patienten mit MDS/MPD eingeschlossen, die mit täglich 400 mg Glivec behandelt wurden. Drei Patienten hatten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und ein Patient eine par­tielle hämatologische Remission (PHR). Zum Zeitpunkt der ursprünglichen Analyse entwickelten drei von vier Patienten mit entdeckter PDGFR-Genumlagerung eine hämatologische Remission (2 CHR und 1 PHR). Das Alter dieser Patienten betrug 20 bis 72 Jahre.

Es wurde eine Beobachtungsstudie in Form ei­nes Registers (Studie L2401) durchgeführt, um Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten, die an myeloproliferativen Neo­pla­sien mit PDGFR-β-Umlagerung leiden und mit Glivec behandelt wurden, zu sammeln. Die 23 Patienten, die in das Register aufgenommen wurden, erhielten im Median eine Tagesdosis von 264 mg (Spanne: 100 bis 400 mg) über eine mediane Zeitdauer von 7,2 Jahren (Spanne: 0,1 bis 12,7 Jahre). Wegen des beobachtenden Charakters dieses Registers waren Daten zu hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Bewertungen von 22 bzw. 9 bzw. 17 der 23 eingeschlossenen Patienten verfügbar. Unter der konservativen Annahme, dass Patienten mit fehlenden Daten als „Non-Responder“ betrachtet werden, wurde ein CHR bei 20/23 (87%), ein CCyR bei 9/23 (39,1%) und ein MR bei 11/23 (47,8%) Patienten be­ob­ach­tet. Wenn die „Response Rate“ bei Patienten mit mindestens ei­ner validen Bewertung berechnet wurde, betrug diese für CHR 20/22 (90,9%), für CcyR 9/9 (100%) und für MR 11/17 (64,7%).

Über wei­te­re 24 Patienten mit MDS/MPD wurde in 13 Publikationen berichtet. 21 Patienten erhielten Glivec in ei­ner Dosierung von täglich 400 mg, während die anderen drei Patienten nied­ri­gere Dosen erhielten. Bei elf Patienten wurden PDGFR-Gen­um­la­ge­run­gen entdeckt, 9 von ihnen erzielten eine CHR und ein Patient eine PHR. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 2 und 79 Jahren. Nach der aktualisierten Information in ei­ner kürzlich erschienenen Publikation wurde gezeigt, dass all diese Patienten in der zytogenetischen Remission verblieben sind (Dauer 32‑28 Monate). Dieselbe Publikation berichtete über Langzeit-Folgedaten von 12 MDS/MPD-Patienten mit PDGFR-Genumlagerung (5 Patienten aus der Studie B2225). Diese Patienten erhielten Glivec über median 47 Monate (24 Tage – 60 Monate). Bei 6 von diesen Patienten beträgt der Follow-up jetzt mehr als 4 Jahre. Elf Patienten erzielten eine schnelle CHR; bei zehn verschwanden die zytogenetischen Anomalien komplett und es trat eine Verminderung oder ein Verschwinden der Fusionstranskripte ein, ge­mes­sen mittels RT-PCR. Hämatologische und zytogenetische Remissionen wurden über einen medianen Zeitraum von 49 (19‑60) Monaten bzw. 47 (16‑59) Monaten aufrechterhalten. Das Gesamtüberleben liegt bei 65 (25‑234) Monaten seit Di­a­gno­se­stel­lung. Bei Gabe von Glivec an Patienten ohne genetische Translokation wird generell keine Verbesserung erzielt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDS/MPD. In 4 Publikationen wurde über 5 Patienten mit MDS/MPD in Zusammenhang mit PDGFR-Gen­um­la­ge­run­gen berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 3 Monaten bis 4 Jahren und Ima­ti­nib wurde in ei­ner Dosierung von 50 mg täglich oder in Dosen von 92,5 bis 340 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten komplettes hämatologisches, zytogenetisches und/oder klinisches Ansprechen.

Klinische Studien bei HES/CEL

Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Glivec bei ver­schie­de­nen Patientenpopulationen mit le­bens­be­dro­hen­den Er­krankungen in Verbindung mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Pro­te­in-Ty­ro­sinkinasen untersucht wurde. In dieser Studie wurden 14 Patienten mit HES/CEL mit täglich 100 mg bis 1 000 mg Glivec behandelt. Weitere 162 Patienten mit HES/CEL, über die in 35 Fallberichten und Fallreihen berichtet wurde, erhielten Glivec in Dosen von täglich 75 mg bis 800 mg. Zytogenetische Anomalien wurden bei 117 aus der Gesamtpopulation von 176 Patienten festgestellt. Bei 61 von diesen 117 Patienten wurde eine FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase identifiziert. In 3 wei­te­ren Publikationen wurden vier Patienten gefunden, die ebenfalls FIP1L1-PDGFRα-positiv waren. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase-positiven Patienten erzielten eine komplette hämatologische Remission, die über Monate anhielt (von 1+ bis 44+ Monaten, zensiert zum Berichtszeitpunkt). Wie in ei­ner kürzlich veröffentlichten Publikation berichtet, erzielten 21 dieser 65 Patienten auch eine komplette molekulare Remission mit ei­nem medianen Follow-up von 28 Monaten (13‑67 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 25 und 72 Jahren. Zusätzlich wurden von den Prüfern in den Fallberichten Verbesserungen in der Symptomatologie und anderen anormalen or­ganischen Dysfunktionen berichtet. Über Verbesserungen wurde berichtet beim Herzen, Nervensystem, Haut/Unterhautgewebe, Atemwege/Brust­raum/Mediastinum, Skelettmuskulatur/Bindegewebe/Gefäße und Gastroin­tes­ti­naltrakt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit HES/CEL. In 3 Publikationen wurde über 3 Patienten mit HES und CEL in Zusammenhang mit PDGFR-Gen­um­la­ge­run­gen berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 16 Jahren und Ima­ti­nib wurde in ei­ner Dosierung von 300 mg/m² täglich oder in Dosen von 200 bis 400 mg täglich gegeben. Alle Patienten zeigten komplettes hämatologisches, komplettes zytogenetisches und/oder komplettes molekulares Ansprechen.

Klinische Studien bei nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST

Eine offene, ran­do­mi­sier­te, unkontrollierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten malignen gas­tro­in­tes­ti­na­len Stromatumoren (GIST) durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Grup­pen randomisiert, die entweder 400 mg oder 600 mg Ima­ti­nib einmal täglich oral bis zu 36 Monate erhielten. Die Patienten hatten ein Alter zwischen 18 und 83 Jahren und die pathologische Di­a­gno­se ei­nes Kit-positiven, malignen, nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST. Die Immunhistochemie wurde routinemäßig mit ei­nem Kit-Antikörper (A-4502, polyklonales Ka­nin­chen-Antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornien) durchgeführt ent­sprechend ei­nem Analyseprotokoll, das einen Avidin-Bio­tin-Peroxidase-Kom­plex nach Anti­gen-Demaskierung verwendet.

Der primäre Wirk­samkeitsnachweis basierte auf den objektiven Ansprechraten. Die Tumoren mussten an mindestens ei­ner Stelle messbar sein, und die Definition der Remission beruhte auf den Kriterien der Southwestern Oncology Group (SWOG). Die Resultate sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Beste Tumorremission in der Studie STIB2222 (GIST)

Es gab keinen Unterschied in den Ansprechraten zwischen den 2 Dosierungen. Eine beträchtliche Zahl der Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimanalyse einen unveränderten Krankheitszustand aufwiesen, erreichte bei längerer Be­handlung (medianer Follow-up 31 Monate) eine par­tielle Remission. Die mediane Zeit bis zur Remission betrug 13 Wochen (95%-KI 12–23). Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug bei Respondern 122 Wochen (95%-KI 106–147), während sie bei der Gesamtstudienpopulation bei 84 Wochen lag (95%-KI 71–109). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Überleben nach 36 Monaten beträgt 68%.

In zwei klinischen Studien (Studie B2222 und Intergroup-Studie S0033) wurde die tägliche Do­sis von Glivec auf 800 mg bei Patienten erhöht, die unter den nied­ri­geren Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren. Die tägliche Do­sis wurde bei insgesamt 103 Patienten auf 800 mg erhöht. Nach der Do­sissteigerung erreichten 6 Patienten eine par­tielle Remission und 21 Patienten eine Stabilisierung ihrer Er­krankung, ent­sprechend ei­nem klinischen Gesamtnutzen von 26%. Auf der Grundlage der verfügbaren Sicherheitsdaten scheint bei Patienten, die unter den nied­ri­geren Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren, eine Erhöhung der Do­sis auf 800 mg täglich das Sicherheitsprofil von Glivec nicht zu beeinflussen.

Klinische Studien bei adjuvanter Be­handlung der GIST

In der adjuvanten Indikation wurde Glivec in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Langzeit-Phase-III-Studie (Z9001), in die 773 Patienten eingeschlossen waren, untersucht. Das Alter dieser Patienten reichte von 18 bis 91 Jahren. Es wurden Patienten mit histologischer Di­a­gno­se von primären, aufgrund immunochemischer Untersuchungen Kit-Pro­te­in exprimierenden GIST mit ei­ner Tumorgröße von ≥ 3 cm in der maximalen Ausdehnung und mit vollständiger Resektion der primären GIST innerhalb von 14 bis 70 Tagen vor dem Einschluss in die Studie aufgenommen. Nach der Resektion der primären GIST wurden die Patienten in einen der beiden Studienarme randomisiert: ein Jahr lang 400 mg Glivec oder Placebo.

Der primäre Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival – RFS), definiert als Zeitspanne vom Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Zeitpunkt des Re­zi­divs oder des Todeszeitpunktes, gleich welcher Ursache.

Glivec verlängerte das RFS signifikant, wobei der 75%-An­teil rezidivfreier Patienten in der Glivec-Grup­pe 38 Monate betrug ge­genüber 20 Monate in der Placebo-Grup­pe (95%-KIs 30 bis nicht schätzbar bzw. 14 bis nicht schätzbar; Hazard Ratio = 0,398 [0,259‑0,610], p < 0,0001). Nach ei­nem Jahr war das Gesamt-RFS unter Glivec signifikant besser als unter Placebo ((97,7% vs. 82,3%, p < 0,0001). Das Re­zi­divrisiko war somit im Vergleich zu Placebo um et­wa 89% re­du­ziert (Hazard Ratio = 0,113 [0,049–0,264].

Das Re­zi­divrisiko bei Patienten nach Operation der primären GIST wurde retrospektiv auf der Ba­sis der folgenden prognostischen Faktoren beurteilt: Tumorgröße, mitotischer Index, Tumorlokalisation. Die Daten zum mitotischen Index waren für 556 der 713 Patienten der intent-to-treat (ITT)-Population verfügbar. Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen nach der Risikoklassifikation des United States National Institutes of Health (NIH) und des Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) werden in Tabelle 7 gezeigt. In den Grup­pen mit ei­nem nied­rigen und sehr nied­rigen Risiko wurde kein Vorteil festgestellt. Es wurde kein Gesamtüberlebensvorteil festgestellt.

Tabelle 7 Übersicht der RFS-Analysen der Z9001-Studie nach der NIH und AFIP-Risikoklassifikation

Eine zweite multizentrische, offene Phase-III-Studie (SSG XVIII/AIO) verglich eine Be­handlung mit täglich 400 mg Glivec über 12 Monate mit ei­ner Be­handlung über 36 Monate bei GIST-Patienten nach chirurgischer Resektion und ei­nem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser > 5 cm und Mitoserate > 5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser > 10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumor jeglicher Größe mit Mitoserate > 10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität. Insgesamt 397 Patienten stimmten der Studienteilnahme zu und wurden randomisiert (199 Patienten im 12-Monatsarm und 198 Patienten im 36-Monatsarm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich von 22 bis 84 Jahre). Die mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate (vom Tag der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Tag der letzten Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen der Ran­do­mi­sie­rung des ersten Patienten und dem Tag der letzten Datenerhebung betrug 83 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Re­zi­div-freie Überleben (RFS) und wurde definiert als die Zeit vom Tag der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Tag des Auftretens des Re­zi­divs oder des Todes aufgrund jeglicher Ursache.

Die Be­handlung mit Glivec über einen Zeitraum von 36 Monaten verlängerte signifikant das RFS im Vergleich mit 12 Monaten Be­handlung (mit ei­ner Gesamt-Hazard Ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (Tabelle 8, Abbildung 1).

Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Be­handlung mit Glivec signifikant das Gesamtüberleben im Vergleich mit der 12-monatigen Be­handlung (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabelle 8, Abbildung 2).

Eine längere Be­hand­lungs­dauer (> 36 Monate) könnte die Entstehung ei­nes wei­te­ren Re­zi­divs hinauszögern. Der Einfluss dieser Erkenntnis auf das Gesamtüberleben bleibt jedoch unbekannt.

Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.

Die Be­handlung mit Ima­ti­nib über einen Zeitraum von 36 Monaten war in der ITT-Analyse, das heißt unter Auswertung der gesamten Studienpopulation, der Be­handlung über einen Zeitraum von 12 Monaten überlegen. In ei­ner geplanten Subgruppenanalyse nach Mutationstyp lag die HR für RFS bei 0,35 [95%-KI: 0,22, 0,56] für eine 36-monatige Be­handlung für Patienten mit Exon-11-Mutation. Wegen der geringen Anzahl an be­ob­ach­teten Er­eignissen können keine Rückschlüsse auf andere, weni­ger häufig auftretende Mutationssubgruppen gezogen werden.

Tabelle 8 12-monatige und 36-monatige Be­handlung mit Glivec (SSGXVIII/AIO-Studie)

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Schätzung für den primären Endpunkt Re­zi­div-freies Überleben (ITT-Population)

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben (ITT-Population)

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit c-Kit positivem GIST. In 7 Publikationen wurde über 17 Patienten mit GIST (mit oder ohne Kit und PDGFR-Mutationen) berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 8 bis 18 Jahren und Ima­ti­nib wurde in Dosen von 300 bis 800 mg täglich sowohl in der Adjuvanz als auch in der metastasierten Situation gegeben. Für die Mehrheit der pädiatrischen Patienten, die ge­gen GIST behandelt wurden, fehlten Daten hinsichtlich c-Kit oder PDGFR-Mutationen, die zu ver­schie­de­nen klinischen Ergebnissen geführt haben könnten.

Klinische Studien bei DFSP

Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) bei 12 Patienten mit DFSP durchgeführt, die mit täglich 800 mg Glivec behandelt wurden. Das Alter der DFSP-Patienten betrug 23‑75 Jahre; das DFSP war zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie metastasiert mit lokalen Re­zi­diven nach initialer chirurgischer Resektion und wurde als nicht behandelbar durch wei­te­re chirurgische Resektionen beurteilt. Der primäre Wirk­samkeitsnachweis beruhte auf objektiven Ansprechraten. Von den 12 eingeschlossenen Patienten sprachen 9 an, ein Patient komplett und 8 teil­weise. Drei der Patienten mit teil­weisem Ansprechen wurden nach anschließender Operation als krankheitsfrei eingestuft. Die mediane Be­hand­lungs­dauer in der Studie B2225 betrug 6,2 Monate bei ei­ner maximalen Be­hand­lungs­dauer von 24,3 Monaten. Über wei­te­re 6 DFSP-Patienten, die mit Glivec behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Fallberichten berichtet; ihr Alter betrug 18 Monate bis 49 Jahre. Die erwachsenen Patienten, über die in der publizierten Literatur berichtet wird, wurden mit täglich 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg (1 Fall) Glivec behandelt. Fünf Patienten sprachen an, 3 vollständig und 2 teil­weise. Die mediane Be­hand­lungs­dauer lag in der publizierten Literatur zwischen 4 Wochen und mehr als 20 Monaten. Die Translokation t(17:22)[(q22:q13)] oder ihr Genprodukt waren bei fast allen Patienten, die auf die Glivec-Be­handlung ansprachen, vorhanden. Klinische Daten aus der veröffentlichten Fachliteratur deuten darauf hin, dass Ima­ti­nib bei ei­ner täglichen Do­sis zwischen 400 mg und 800 mg bei DFSP wirksam ist. Die Gesamtheit der vorliegenden Erkenntnisse lässt keinen klinisch relevanten Vorteil höherer Anfangsdosen erkennen.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen mit DFSP. In 3 Publikationen wurde über 5 Patienten mit DFSP und PDGFR-Gen­um­la­ge­run­gen berichtet. Die Altersspanne dieser Patienten reichte vom Neugeborenen bis 14 Jahre und Ima­ti­nib wurde in ei­ner Dosierung von 50 mg täglich oder in Dosen von 400 bis 520 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten teil­weises und/oder komplettes Ansprechen.

Pharmakokinetik von Glivec

Die Pharmakokinetik von Glivec wurde in ei­nem Do­sisbereich von 25 bis 1 000 mg untersucht. Es wurden die pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am Tag 7 oder 28 untersucht, an denen die Gleichgewichtskon­zentrationen (Steady State) erreicht wurden.

Resorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ima­ti­nib beträgt 98%. Nach ei­ner oralen Do­sis fand sich eine hohe interindividuelle Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von Ima­ti­nib. Nach Gabe mit ei­ner fettreichen Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Ima­ti­nib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der C_max und Verlängerung der t_max um 1,5 Stunden) mit ei­ner geringen Reduktion der AUC (7,4%). Der Einfluss ei­nes vor­her­ge­hen­den gas­tro­in­tes­ti­na­len Eingriffs auf die Resorption des Wirk­stoffs wurde nicht untersucht.

Verteilung

Bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen von Ima­ti­nib betrug bei In-vitro-Experimenten die Plas­ma­pro­teinbindung et­wa 95%, haupt­säch­lich ge­bun­den an Al­bu­min und alpha-saures Gly­ko­pro­tein und mit nur geringer Bindung an Lipo­pro­te­in.

Biotransformation

Der beim Men­schen haupt­säch­lich zirkulierende Metabolit ist das N-deme­thy­lierte Pi­perazinderivat, welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt nur 16% der AUC von Ima­ti­nib. Die Plas­ma­pro­teinbindung des N-deme­thy­lierten Metaboliten ist mit derjenigen der Muttersubstanz vergleichbar.

Ima­ti­nib und sein N-Deme­thyl-Metabolit machten zusammen et­wa 65% der zirkulierenden Radioaktivität (AUC_0-48h) aus. Die verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus ei­ner Anzahl von Nebenmetaboliten.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche hu­mane P450-Enzym für die Biotransformation von Ima­ti­nib darstellt. Aus ei­ner Reihe po­ten­zieller Begleitmedikationen (Pa­ra­ceta­mol, Aci­clo­vir, Allo­pu­ri­nol, Am­pho­te­ri­cin, Cytara­bin, Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol, Hy­dro­xyharn­stoff, Nor­flox­acin, Penicillin V) zeigten nur Ery­thro­my­cin (IC₅₀ 50 µM) und Flu­cona­zol (IC₅₀ 118 µM) eine Hemmung des Ima­ti­nibmetabolismus, die möglicherweise klinische Relevanz hat.

Ima­ti­nib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5. Die K_i-Werte in hu­manen Le­bermikrosomen betrugen 27, 7,5 bzw. 7,9 µmol/l. Die maximalen Plasmakon­zentrationen von Ima­ti­nib lagen bei Patienten zwischen 2 und 4 µmol/l. Von daher ist eine Hemmung des CYP2D6- und/oder CYP3A4/5-vermittelten Metabolismus von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln möglich. Ima­ti­nib interferierte nicht mit der Biotransfor­mation von 5-Flu­oro­ura­cil, aber es inhibierte auf Grund ei­ner kompetitiven Hemmung von CYP2C8 (K_i = 34,7 µM) den Metabolismus von Pa­cli­ta­xel. Dieser K_i-Wert ist weit höher als der erwartete Plasmaspiegel von Ima­ti­nib bei Patienten. Daher ist keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe von entweder 5-Flu­oro­ura­cil oder Pa­cli­ta­xel und Ima­ti­nib zu erwarten.

Elimination

Basierend auf dem Wiederauffinden von Verbindungen nach ei­ner oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Ima­ti­nib werden et­wa 81% der Do­sis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68% der Do­sis) und im Urin (13% der Do­sis) wiedergefunden. Unverändert bleiben et­wa 25% der Ima­ti­nib-Do­sis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten.

Plasmapharmakokinetik

Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit t_1/2 et­wa 18 Stunden. Dies weist darauf hin, dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25–1 000 mg Ima­ti­nib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional. Es gab nach wiederholter Gabe von Ima­ti­nib keine Ver­än­de­run­gen der Kinetik und die Akkumulation betrug nach einmal täglicher Anwendung im Gleichgewichtszustand (Steady State) das 1,5‑ bis 2,5‑Fache.

Pharmakokinetik bei GIST-Patienten

Bei GIST-Patienten war die Exposition im Steady State 1,5‑fach höher als bei CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg täglich). Auf der Grundlage vorläufiger populationspharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variable (Al­bu­min, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ima­ti­nib haben. Niedrige Al­bu­minspiegel verursachten ebenso wie hö­he­re Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance (CL/f). Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosis­an­pas­sung zu rechtfertigen. Bei dieser Patientenpopulation kön­nen Le­bermetastasen möglicherweise zu Le­berinsuffizienz und re­du­zierter Metabolisierung führen.

Populationspharmakokinetik

Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen Einfluss des Alters auf das Verteilungsvolumen (12% Zunahme bei Patienten > 65 Jahre alt). Diese Veränderung scheint klinisch nicht signifikant zu sein. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Clearance von Ima­ti­nib zeigt sich darin, dass bei ei­nem Patienten von 50 kg eine mittlere Clearance von 8,5 l/h erwartet werden kann, während bei ei­nem Patienten von 100 kg die Clearance auf 11,8 l/h ansteigt. Diese Ver­än­de­run­gen begründen keine Dosis­an­pas­sung nach kg Körpergewicht. Es gibt keinen geschlechtspezifischen Einfluss auf die Kinetik von Ima­ti­nib.

Pharmakokinetik bei Kindern

Wie bei erwachsenen Patienten wurde Ima­ti­nib sowohl in Phase-I- als auch in Phase-II-Studien bei Kindern nach oraler Gabe schnell absorbiert. Bei den Kindern führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m²/Tag zu ei­ner vergleichbaren Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC_(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei ei­ner Dosierung von 340 mg/m²/Tag resultierte in ei­ner 1,7‑fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Basierend auf der gepoolten Analyse der Populationspharmakokinetik bei pä­di­atrischen Patienten mit hämatologischen Er­krankungen (CML, Ph+ ALL oder andere hämatologische Er­krankungen, die mit Ima­ti­nib behandelt werden) steigt die Clearance von Ima­ti­nib mit zunehmender Körperoberfläche (BSA). Nach der Korrektur des BSA-Effekts haben andere demographische Faktoren wie Alter, Körpergewicht und Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Exposition von Ima­ti­nib. Die Analyse bestätigte, dass die Exposition von Ima­ti­nib bei pä­di­atrischen Patienten, die einmal täglich 260 mg/m² (täglich nicht mehr als 400 mg) oder einmal täglich 340 mg/m² (täglich nicht mehr als 600 mg) erhielten, vergleichbar war mit der von erwachsenen Patienten, die einmal täglich 400 mg oder 600 mg Ima­ti­nib erhielten.

Beeinträchtigung der Organfunktionen

Ima­ti­nib und seine Metaboliten werden nicht in bedeutendem Ausmaß durch die Nieren ausgeschieden. Patienten mit leichter und mä­ßi­ger Niereninsuffizienz scheinen eine hö­he­re Plasmaexposition zu haben als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Der Anstieg ist et­wa 1,5- bis 2‑fach, ent­sprechend ei­nem 1,5‑fachen Anstieg von AGP im Plasma, an das Ima­ti­nib stark bindet. Die Clearance von unge­bun­denem Ima­ti­nib ist wahrscheinlich vergleichbar zwischen Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion, da die renale Ausscheidung nur einen unbedeutenden Eliminationsweg für Ima­ti­nib darstellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Obwohl die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle Variabilität zeigten, stieg die mittlere Ima­ti­nib-Exposition bei Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion nicht an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Das präklinische Sicherheitsprofil von Ima­ti­nib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Ka­nin­chen untersucht.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte bis mäßige hämatologische Ver­än­de­run­gen, die bei Ratten und Hunden mit Ver­än­de­run­gen des Knochenmarks einhergingen.

Die Le­ber war das Zielor­gan bei Ratten und Hunden. Leichte bis mäßige Anstiege der Transaminasen und geringe Abnahmen von Cholesterin, Tri­gly­ze­riden, des Ge­samt­pro­te­ins und der Al­bu­minspiegel wurden in beiden Spezies be­ob­ach­tet. In der Rattenleber wurden keine histopathologischen Ver­än­de­run­gen gefunden. Schwere Le­bertoxizität mit erhöhten Le­ber­enzymen, Le­berzellnekrose, Gallengangsnekrose und Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach zweiwöchiger Be­handlung be­ob­ach­tet.

Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung und Dilatation der renalen Tubuli und ei­ner tubulären Ne­kro­se wurde bei Affen nach zweiwöchiger Be­handlung be­ob­ach­tet. Erhöhte Blut­harn­stoff­wer­te (BUN) und Krea­tininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere gefunden. Bei Ratten wurde eine Hyperplasie des Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen > 6 mg/kg in ei­ner 13-Wochenstudie ohne Änderungen der Serum- oder Urinparameter festgestellt. Eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen trat unter chronischer Ima­ti­nib-Be­handlung auf.

In ei­ner Affenstudie über 39 Wochen konnte bei der nied­rigsten Dosierung von 15 mg/kg, die et­wa ei­nem Drittel der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche ent­sprach, kein „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) festgestellt werden. Die Be­handlung ergab bei diesen Versuchstieren eine Verschlechterung nor­mal­erweise unterdrückter Malariainfektionen.

Ima­ti­nib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in ei­nem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames Test), ei­nem In‑vitro‑Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und ei­nem In‑vivo‑Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Ima­ti­nib in ei­nem In‑vitro‑Säugetierzelltest (Ova­ri­al­zel­len des Chi­ne­si­schen Hams­ters) auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen ei­ner metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.

Männliche Ratten, die in ei­ner Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was et­wa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche ent­spricht, vor der Verpaarung behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität. Dies wurde bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht gefunden. Eine leichte bis mäßige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von > 30 mg/kg be­ob­ach­tet. Wenn weibliche Ratten 14 Tage vor der Verpaarung und bis zum 6. Tag der Gestation behandelt wurden, ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl träch­ti­ger Tiere. Bei ei­ner Dosierung von 60 mg/kg hatten weibliche Ratten einen signifikanten Verlust von Feten nach der Implantation und eine verminderte Anzahl le­ben­der Feten. Dies war bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht nachweisbar.

In ei­ner oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der Grup­pe mit 45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder 15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss be­ob­ach­tet. Bei der glei­chen Do­sis war die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F₁-Generation war in der glei­chen Do­sisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung der Tiere re­du­ziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F₁-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen der Feten und eine verminderte Zahl von le­bens­fä­hi­gen Feten bei der Grup­pe mit 45 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet wurden. Der „No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug sowohl für die Muttertiere als auch für die F₁-Generation 15 mg/kg/Tag (ein Viertel der maximalen Do­sis beim Men­schen von 800 mg).

Ima­ti­nib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥ 100 mg/kg gegeben wurde, was et­wa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche ent­spricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/re­du­zierte frontale sowie fehlende parietale Knochen. Diese Effekte wurden bei Dosen von ≤ 30 mg/kg nicht gesehen.

Hinsichtlich der bekannten Zielor­gane bei erwachsenen Ratten wurden in der toxikologischen Studie zur juvenilen Entwicklung von Ratten (Tag 10 bis Tag 70 nach der Geburt) keine neuen Zielor­gane identifiziert. In dieser Studie wurden Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der Vaginalöffnung und der Vorhautablösung ungefähr bei der 0,3‑ bis 2‑fachen durchschnittlichen pä­di­atrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Do­sis von 340 mg/m² be­ob­ach­tet. Zusätzlich wurde Mortalität bei juvenilen Tieren (et­wa zum Zeitpunkt des Abstil­lens) ungefähr bei der 2‑fachen durchschnittlichen pä­di­atrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Do­sis von 340 mg/m² be­ob­ach­tet.

In ei­ner zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten resultierte die Gabe von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag Ima­ti­nib in ei­ner statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der männlichen Tiere bei 60 mg/kg/Tag und der weib­li­chen Tiere bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag. Die histopathologische Untersuchung der verstorbenen Tiere ergab Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronische progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als vorrangige Todesursache oder als Grund für die Tötung der Tiere. Die Zielor­gane für neoplastische Ver­än­de­run­gen waren Nieren, Harnblase, Harnröhre, Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm, Nebenschilddrüsen, Nebennierendrüsen und Antrum.

Die Papillome/Karzinome der Präputial- bzw. Klitorisdrüse wurden bei Dosen von 30 mg/kg/Tag und mehr festgestellt. Dies ent­spricht (auf der Grundlage der AUC) et­wa dem 0,5- bzw. 0,3‑fachen der täglichen Do­sis von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der Grundlage der AUC) dem 0,4‑fachen der täglichen Do­sis von 340 mg/m²/Tag bei Kindern. Der „No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug 15 mg/kg/Tag. Die renalen Adenome/Karzinome, die Papillome der Harnblase und Harnröhre, die Adenokarzinome des Dünndarms, die Adenome der Nebenschilddrüsen, die benignen und malignen me­dullären Tumoren der Nebennierendrüsen und die Papillome/Karzinome des Antrums wurden bei 60 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet, ent­sprechend (auf der Grundlage der AUC) dem et­wa 1,7- bzw. 1‑fachen der täglichen Do­sis von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag und (auf der Grundlage der AUC) dem 1,2‑fachen der täglichen Do­sis von 340 mg/m²/Tag bei Kindern. Der „No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug 30 mg/kg/Tag.

Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Men­schen aus der Kanzerogenitätsstudie an Ratten sind noch nicht geklärt.

Nichtneoplastische Läsionen, die in früheren präklinischen Studien nicht gesehen wurden, betrafen das kardiovaskuläre System, das Pan­kre­as, die endokrinen Organe und die Zähne. Die wichtigsten Ver­än­de­run­gen beinhalteten kardiale Hypertrophie und Dilatation, die bei einigen Tieren zu Anzeichen ei­ner Herzinsuffizienz führten.

Der Wirkstoff Ima­ti­nib zeigt ein Umweltrisiko für Sedimentor­ganismen.

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don
Hypro­mel­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat [pflanz­lich]
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug:
Ei­sen(III)-oxid (E 172, rot)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172, gelb)
Ma­cro­gol
Tal­kum
Hypro­mel­lo­se

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Glivec 100 mg Film­ta­blet­ten

Nicht über 30 °C lagern.

Glivec 400 mg Film­ta­blet­ten

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Glivec 100 mg Film­ta­blet­ten

PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen
Pa­ckun­gen mit 20, 60, 120 oder 180 Film­ta­blet­ten.

PVDC­/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen
Pa­ckun­gen mit 60, 120 oder 180 Film­ta­blet­ten.

Glivec 400 mg Film­ta­blet­ten

PVDC­/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen
Pa­ckun­gen mit 10, 30 oder 90 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.