INEGY®

Prävention kardiovaskulärer Er­eignisse

INEGY Sofern nichts Gegenteiliges ausdrücklich betont oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, gelten die nachfolgend für INEGY gemachten Ausführungen für alle Ta­blet­tenstärken. ist angezeigt zur Risikoreduktion von kardiovaskulären Er­eignissen (siehe Abschnitt 5.1) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte, unabhängig von ei­ner Vorbehandlung mit ei­nem Statin.

Hyper­cho­les­te­rin­ämie
INEGY ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hyper­cho­les­te­rin­ämie oder gemischter Hyper­lipid­ämie, für die eine Therapie mit ei­nem Kombinationspräparat geeignet ist:

• Patienten, bei denen eine Therapie mit ei­nem Statin allein nicht aus­reicht

• Patienten, die bereits mit ei­nem Statin und Eze­ti­mib behandelt werden

Homozygote familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HoFH)
INEGY ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie. Die Patienten kön­nen wei­te­re be­glei­ten­de Therapien (wie LDL [low-density lipoprotein]-Apherese) erhalten.

Dosierung

Hyper­cho­les­te­rin­ämie
Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit INEGY fortsetzen sollte.

Die Anwendung erfolgt oral. Der Dosierungsbereich von INEGY reicht von 10 mg/10 mg pro Tag bis zu 10 mg/80 mg pro Tag am Abend Möglicherweise sind nicht alle Dosierungen in allen EU-Mitgliedstaaten auf dem Markt.. Die übliche Dosis beträgt 10 mg/20 mg oder 10 mg/40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die 10 mg/80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hyper­cho­les­te­rin­ämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Kom­plikationen empfohlen, die ihr Be­handlungsziel mit ei­ner nied­ri­geren Dosis nicht erreicht haben, und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Be­handlung ihre po­ten­ziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Therapiebeginn oder bei ei­ner Dosis­änderung sind die LDL‑Cholesterinwerte des Patienten, sein Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit sowie sein Ansprechen auf eine bisherige lipidsenkende Therapie zu berücksichtigen.

Die Dosis von INEGY sollte individuell auf Ba­sis der bekannten Wirk­samkeit der ver­schie­de­nen Stär­ken von INEGY (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 3) sowie dem Ansprechen auf die bisherige lipidsenkende Therapie ausgewählt werden. Dosis­an­pas­sun­gen – falls erforderlich – sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden. INEGY kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Ta­blet­te sollte nicht geteilt werden.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte
In der Studie zur Untersuchung der Risikoreduktion von kardiovaskulären Er­eignissen (IMPROVE-IT) betrug die Anfangsdosierung 10 mg/40 mg pro Tag am Abend. Die 10 mg/80 mg Dosierung wird nur empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Be­handlung die po­ten­ziellen Risiken überwiegt.

Homozygote familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie beträgt INEGY 10 mg/40 mg pro Tag am Abend eingenommen. Die 10 mg/80 mg Dosierung wird nur empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Be­handlung die po­ten­ziellen Risiken überwiegt (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.4). INEGY kann bei diesen Patienten sowohl begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) an­ge­wendet werden oder auch unabhängig davon, wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und INEGY einnehmen, darf eine Dosis von INEGY 10 mg/40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimit­teln
Die Einnahme von INEGY sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme ei­nes Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Amio­da­ron, Am­lo­di­pin, Ve­ra­pa­mil, Dil­tia­zem oder Arzneimit­tel die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten gleichzeitig mit INEGY einnehmen, sollte eine Dosis von INEGY 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) mit INEGY einnehmen, sollte eine Dosis von INEGY 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Be­handlung ist von ei­nem Spe­zialisten einzuleiten.

Jugendliche ab 10 Jahren (pubertärer Status: Jungen: Tan­ner-Stadium II und darüber; Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche): Die klinische Er­fahrung bei pä­di­atrischen und jugendlichen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) ist begrenzt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/10 mg pro Tag am Abend. Der empfohlene Dosierungsbereich reicht von 10 mg/10 mg bis zu maximal 10 mg/40 mg pro Tag (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder unter 10 Jahren: Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit und Wirk­samkeit wird die Be­handlung mit INEGY für Kinder unter 10 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Er­fahrung bei Kindern vor der Pubertät ist begrenzt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Für Patienten mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Für Patienten mit mä­ßi­ger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Einschränkung der Le­berfunktion wird die Be­handlung mit INEGY nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m²) ist in der Regel keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von < 60 ml/min/1,73 m² beträgt die empfohlene INEGY Dosis 10 mg/20 mg, einmal täglich am Abend (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Höhere Dosen sollten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung
INEGY wird oral eingenommen. INEGY kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Aktive Le­bererkrankung oder unklare und andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-In­hi­bi­toren (Sub­stan­zen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin, HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren [z. B. Nelfinavir], Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir, Nefazodon und Arzneimit­tel, die Co­bi­cis­tat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Gem­fi­bro­zil, Ci­clo­spo­rin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und INEGY in Dosen von mehr als 10 mg/40 mg bei Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HoFH) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Myopathie/Rhabdomyolyse
Nach Markteinführung von Eze­ti­mib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Eze­ti­mib ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Mo­notherapie mit Eze­ti­mib sowie sehr selten nach Zugabe von Eze­ti­mib zu anderen Arzneimit­teln berichtet, die bekanntermaßen mit ei­nem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen.

INEGY enthält Sim­va­sta­tin. Wie andere HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren ruft Sim­va­sta­tin ge­le­gentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Krea­tinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Manchmal manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit aku­tem oder ohne aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen aufgrund von Myo­glo­bin­urie, sehr selten mit töd­li­chem Ausgang. Das Risiko ei­ner Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toraktivität im Plasma erhöht (d. h. erhöhte Sim­va­sta­tin- und Sim­va­sta­tinsäure-Plasmaspiegel), die zum Teil auf mögliche Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln zurückzuführen ist, die den Metabolismus von Sim­va­sta­tin und/oder Stoffwechselwege über Transporterproteine beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist für Sim­va­sta­tin wie für andere HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren dosis­ab­hängig. In ei­ner Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Sim­va­sta­tin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit ei­ner medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Sim­va­sta­tin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimit­tel wurden ausgeschlossen.

In ei­ner klinischen Studie erhielten Patienten mit ei­nem Myo­kard­infarkt in der Vorgeschichte 80 mg Sim­va­sta­tin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Be­handlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag je­weils bei ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter INEGY 10 mg/80 mg im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirk­samkeit größer. Demzufolge sollte INEGY 10 mg/80 mg nur Patienten mit schwerer Hyper­cho­les­te­rin­ämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Kom­plikationen gegeben werden, die ihr Be­handlungsziel mit nied­ri­geren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt. Patienten unter INEGY 10 mg/80 mg, die zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes, Arzneimit­tel benötigen, sollten auf eine nied­ri­gere INEGY Dosis oder auf eine alterna­ti­ve Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimit­telwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimit­telwechselwirkungen sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy In­ter­na­tio­nal Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz ei­ner Myopathie 0,2 % in der INEGY-Grup­pe und 0,1 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit ei­ner Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5 bis < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz ei­ner Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der INEGY-Grup­pe und 0,2 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit ei­ner Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit dem Nachweis ei­ner Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5 bis < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis ei­ner Nierenschädigung oder mit ei­ner Serumkreatinkinase (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis ei­ner Nierenschädigung (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder INEGY 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mediane Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz für Myopathien 0,2 % unter INEGY bzw. 0,1 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Im Rahmen ei­ner klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Sim­va­sta­tin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chi­nesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chi­nesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chi­nesische Patienten als einzige asi­atische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte INEGY generell nur mit Vorsicht bei asi­atischen Patienten und in der nied­rigsten erforderlichen Dosis verordnet werden.

Reduzierte Funktion von Transporterproteinen
Die verminderte Funktion des hepatischen OATP‑Transportproteins kann die systemische Exposition von Sim­va­sta­tinsäure sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis ei­ner Hemmung durch interagierende Arzneimit­tel (z. B. Ci­clo­spo­rin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1‑c.521T>C-Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1-Gens tragen, das ein weni­ger aktives OATP1B1-Pro­te­in kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Sim­va­sta­tinsäure sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko ei­ner durch hochdosiertes Sim­va­sta­tin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C‑Allels (auch CC genannt) ein 15 %iges Risiko für eine Myopathie innerhalb ei­nes Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C‑Allels (CT) bei 1,5 % liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C‑Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor ei­ner Ve­rordnung von Sim­va­sta­tin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC‑Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Messungen der Krea­tinkinase (CK)
Die Krea­tinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung ge­mes­sen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie
Alle Patienten, die auf INEGY eingestellt werden oder deren Dosis von INEGY erhöht wird, sollten über das Risiko ei­ner Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofak­toren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Be­handlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

• ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)

• weibliche Patienten

• Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

• unbehandelte Hypothyreose

• hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

• muskuläre Symptomatik unter Be­handlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

• Al­ko­holmissbrauch

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Be­handlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Muskelerkrankung unter Be­handlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Be­handlung mit allen Produkten, die ein Statin enthalten (wie auch INEGY), nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Be­handlungsverlauf
Wenn während der Be­handlung mit INEGY Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie zu beenden. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und tägliche Beeinträchtigungen verursachen, kann erwogen werden, die Be­handlung abzusetzen, auch wenn die CK-Werte weni­ger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose ei­ner Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie beendet werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Be­handlung mit einigen Statinen über eine immunvermit­telte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika ei­ner IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Krea­tinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Be­handlung mit Statinen fort­be­stehen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte zurückgehen, kann die erneute Be­handlung mit INEGY oder mit ei­nem alterna­ti­ven statinhaltigen Produkt in der je­weils nied­rigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die auf die 80-mg-Dosis Sim­va­sta­tin eingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit INEGY sollte einige Tage vor größeren geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt ei­nes aku­ten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimit­telwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)
Das Risiko ei­ner Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von INEGY mit potenten In­hi­bi­toren von CYP3A4 (wie z. B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin, HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren [z. B. Nelfinavir], Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir, Nefazodon und Arzneimit­tel, die Co­bi­cis­tat enthalten) sowie mit Ci­clo­spo­rin, Danazol und Gem­fi­bro­zil. Die gleichzeitige Anwendung von INEGY mit Arzneimit­teln mit diesen Wirk­stof­fen ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund des in INEGY enthaltenen Wirk­stoffs Sim­va­sta­tin ist das Risiko ei­ner Myopathie und Rhabdomyolyse ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Therapie von Amio­da­ron, Am­lo­di­pin, Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem mit bestimmten Dosen von INEGY (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko ei­ner Myopathie einschließlich ei­ner Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fu­si­din­säu­re und INEGY erhöht werden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die gemeinsame Anwendung von INEGY mit Lomitapid erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-In­hi­bi­toren eine gleichzeitige Anwendung von INEGY mit Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren (z. B. Nelfinavir), Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin, Nefazodon und Arzneimit­teln, die Co­bi­cis­tat enthalten, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Be­handlung mit potenten CYP3A4-In­hi­bi­toren (Sub­stan­zen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit INEGY während der Be­hand­lungs­dauer unterbrochen werden (und die Anwendung ei­nes alterna­ti­ven Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn INEGY mit bestimmten anderen weni­ger potenten CYP3A4-In­hi­bi­toren kombiniert wird: Flu­cona­zol, Ve­ra­pa­mil und Dil­tia­zem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Gra­pe­fruitsaft sollte während der Be­handlung mit INEGY vermieden werden.

Sim­va­sta­tin darf nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen von Fu­si­din­säu­re gegeben werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Therapie mit Fu­si­din­säu­re. Sofern die systemische Gabe von Fu­si­din­säu­re bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Be­hand­lungs­dauer mit Fu­si­din­säu­re abzusetzen. Bei Patienten, die Fu­si­din­säu­re und Statine in Kombination erhielten, wurde über das Auftreten ei­ner Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit Todesfolge) (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie jedwede Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fu­si­din­säu­re wieder aufgenommen werden. Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fu­si­din­säu­re notwendig ist, wie z. B. zur Be­handlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von INEGY mit Fu­si­din­säu­re nur im Einzelfall und unter engmaschiger me­di­zinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von hö­he­ren INEGY Dosen als 10 mg/20 mg pro Tag mit lipidsenkenden Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag) sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko ei­ner Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern und Niacin (Ni­co­tin­säu­re) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Im Rahmen ei­ner klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut ein­ge­stel­lten LDL‑Cholesterinspiegeln, die Sim­va­sta­tin 40 mg/Tag mit oder ohne Eze­ti­mib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Ni­co­tin­säu­re) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome be­ob­ach­tet. Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Sim­va­sta­tin und Niacin (Ni­co­tin­säu­re) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten in Erwägung ziehen, sollten demzufolge eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Emp­find­lichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Be­handlung sowie bei Dosis­er­höhung ei­ner oder beider Einzelsubstanzen.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chi­nesischen Patienten unter Sim­va­sta­tin 40 mg oder Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chi­nesischen Patienten unter Sim­va­sta­tin 40 mg oder Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Ni­co­tin­säu­re/Laropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chi­nesische Patienten als einzige asi­atische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chi­nesischen im Vergleich zu nicht-chi­nesischen Patienten höher ist, wird die gemeinsame Anwendung von INEGY mit lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin (Ni­co­tin­säu­re) generell bei asi­atischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Die Kombination von hö­he­ren Dosen als INEGY 10 mg/20 mg pro Tag mit Amio­da­ron, Am­lo­di­pin, Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HoFH), ist die gemeinsame Anwendung von INEGY in Dosen von mehr als 10 mg/40 mg mit Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die gleichzeitig mit INEGY (vor allem hohe INEGY Dosierungen) andere Arzneimit­tel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-In­hi­bi­toren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Sofern INEGY gleichzeitig mit ei­nem moderaten CYP3A4-In­hi­bi­tor (Sub­stan­zen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4-In­hi­bi­toren wie z. B. Dil­tia­zem wird empfohlen eine Tageshöchstdosis von INEGY 10 mg/20 mg nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Sim­va­sta­tin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­in (BCRP – „Breast Cancer Resistant Pro­te­in“)-Efflux-Transporters. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimit­teln aus der Klasse der BCRP-In­hi­bi­toren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Sim­va­sta­tin und somit zu ei­nem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit von der verordneten Dosis eine Dosis­an­pas­sung von Sim­va­sta­tin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Sim­va­sta­tin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von INEGY 10 mg/20 mg bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel mit den Wirk­stof­fen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sicherheit und Wirk­samkeit von INEGY zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht. Das Risiko für eine Myopathie ist erhöht, wenn Sim­va­sta­tin gemeinsam mit Fibraten (insbesondere mit Gem­fi­bro­zil) an­ge­wendet wird. Daher ist die gemeinsame Anwendung von INEGY und Gem­fi­bro­zil kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Ebenfalls wird daher die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dap­to­my­cin
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern (z. B. Sim­va­sta­tin und Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin) und Dap­to­my­cin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern zusammen mit Dap­to­my­cin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleini­ger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen kön­nen. Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Einnahme von INEGY bei Patienten, welche Dap­to­my­cin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Konsultieren Sie die Fachinformation von Dap­to­my­cin, um wei­te­re Informationen bezüglich dieser po­ten­ziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern (z. B. Sim­va­sta­tin und Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin) und wei­te­re Handlungsempfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Myasthenia gravis und okuläre Myasthenie
In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung ei­ner bereits be­ste­henden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). INEGY sollte bei ei­ner Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Re­zi­dive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Le­ber­enzyme
In kontrollierten klinischen Studien zur Koadministration wurden bei Patienten, die Sim­va­sta­tin zusammen mit Eze­ti­mib erhielten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy In­ter­na­tio­nal Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz ei­ner konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 2,5 % in der INEGY-Grup­pe und 2,3 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder INEGY 10 mg/20 mg täglich (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mediane Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz ei­ner konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 0,7 % unter INEGY und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Le­berfunktionstests werden vor Beginn der Be­handlung mit INEGY und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10 mg/80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosis­er­höhung, drei Monate nach Dosis­er­höhung auf 10 mg/80 mg und danach in regelmäßigen Abständen (z. B. halbjährlich) im ersten Be­handlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie erhöhte Transaminasenspiegel entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Sim­va­sta­tin einnahmen, selten über Le­berversagen mit teils töd­li­chem Ausgang berichtet. Sofern während der Be­handlung mit INEGY schwerwiegende Beeinträchtigungen der Le­ber mit ent­sprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyper­bili­rubin­ämie oder Ikterus auftreten, muss die Be­handlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Be­handlung mit INEGY nicht fortgesetzt werden.

INEGY sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Al­ko­hol zu sich nehmen.

Einschränkung der Le­berfunktion
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen ei­ner erhöhten Exposition von Eze­ti­mib bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion wird INEGY für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung ei­nes zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyper­gly­kä­mie hervorrufen kön­nen, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu ei­nem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Über­ein­stimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Kinder und Jugendliche
Wirk­samkeit und Sicherheit von Eze­ti­mib zusammen mit Sim­va­sta­tin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie in ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden Jungen (Tan­ner-Stadium II oder darüber) und Mädchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Länge des Mens­tru­a­tions­zy­klus der Mädchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Eze­ti­mib über einen längeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sicherheit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib in Kombination mit Sim­va­sta­tin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht.

Eze­ti­mib wurde nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Langzeitwirkung ei­ner Therapie mit Eze­ti­mib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Fibrate
Sicherheit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.5).

Antikoagulanzien
Bei Zugabe von INEGY zu War­farin, ei­nem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio“ (INR) ent­sprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit
Bei einigen Statinen, einschließlich Sim­va­sta­tin, wurden besonders bei Langzeittherapie Fälle ei­ner interstitiellen Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden kön­nen dabei Dyspnoe, nicht-pro­duktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten diese Arzneimit­tel nicht einnehmen.

INEGY enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Mehrere Mechanismen kön­nen zu po­ten­ziellen Wechselwirkungen mit HMG-Co-A Reduktase-In­hi­bi­toren beitragen. Arzneimit­tel oder pflanz­liche Präparate, die bestimmte En­zy­me (z. B. CYP3A4) und/oder Transporterproteine (z. B. OATP1B) hemmen, kön­nen die Plasmaspiegel von Sim­va­sta­tin und Sim­va­sta­tinsäure erhöhen und dadurch zu ei­nem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich po­ten­zieller Wechselwirkungen mit Sim­va­sta­tin und/oder möglicher Auswirkungen auf En­zy­me oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen von allen gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­teln zu entnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimit­teln, die bei Mo­notherapie eine Myopathie verursachen kön­nen
Das Risiko ei­ner Myopathie einschließlich ei­ner Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe von Sim­va­sta­tin mit Fibraten erhöht. Mit Gem­fi­bro­zil be­steht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion für Sim­va­sta­tin, die zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Sim­va­sta­tin führt (siehe unten Pharmakokinetische Wechselwirkungen und die Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Kombination von Sim­va­sta­tin und Niacin (Ni­co­tin­säu­re) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Fibrate kön­nen die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In ei­ner präklinischen Studie an Hunden erhöhte Eze­ti­mib Cholesterin in der Galle (siehe Abschnitt 5.3). Auch wenn die Bedeutung dieser präklinischen Befunde für den Men­schen unbekannt ist, wird die gemeinsame Gabe von INEGY mit Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Ve­rordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimit­teln sind in der unten stehenden Tabelle (siehe Tabelle 1) zusammengefasst (wei­te­re Details sind im Text erläutert; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 1:
Mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimit­telwechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf INEGY

INEGY

Niacin: In ei­ner Studie mit 15 gesunden Erwachsenen verursachte die gleichzeitige Anwendung mit INEGY (7 Tage 10 mg/20 mg täglich) eine geringe Erhöhung der mittleren AUCs von Niacin (22 %) und Nikotinursäure (19 %), die als „NIASPAN Re­tard­ta­blet­ten“ (2 Tage 1.000 mg und 5 Tage 2.000 mg nach ei­nem fettarmen Frühstück) gegeben wurden. In derselben Studie erhöhte gleichzeitig gegebenes NIASPAN geringfügig die mittleren AUCs von Eze­ti­mib (9 %), Gesamt-Eze­ti­mib (26 %), Sim­va­sta­tin (20 %) und Sim­va­sta­tinsäure (35 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Arzneimit­telwechselwirkungsstudien mit hö­he­ren Dosen Sim­va­sta­tin wurden nicht durchgeführt.

Eze­ti­mib

Ant­azida: Die gleichzeitige Anwendung von Ant­azida verminderte die Resorptionsrate von Eze­ti­mib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beige­mes­sen.

Co­les­tyra­min: Die gleichzeitige Anwendung von Co­les­tyra­min verklei­nerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Eze­ti­mib (Eze­ti­mib und glukuronidiertes Eze­ti­mib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von INEGY zu Co­les­tyra­min könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ci­clo­spo­rin: In ei­ner Studie mit acht Patienten, die nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation mit ei­ner Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ci­clo­spo­rin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib die mittlere AUC von Gesamt-Eze­ti­mib 3,4fach vergrößert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach) verglichen mit ei­ner gesunden Kontrollpopulation ei­ner anderen Studie (n = 17) unter Eze­ti­mib allein. In ei­ner wei­te­ren Studie wies ein Patient nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ci­clo­spo­rin und zahlreiche andere Arzneimit­tel erhielt, eine 12fach größere Gesamt-Eze­ti­mib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Eze­ti­mib allein. In ei­ner zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Eze­ti­mib über 8 Tage mit ei­ner Einzeldosis von 100 mg Ci­clo­spo­rin an Tag 7 zu ei­ner mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ci­clo­spo­rin (Bereich von 10%iger Verklei­nerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit ei­ner Einzeldosis von 100 mg Ci­clo­spo­rin allein. Es wurden keine kontrollierten Studien über die Veränderung der Ci­clo­spo­rin-Exposition durch die gemeinsame Anwendung mit Eze­ti­mib bei Patienten nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von INEGY und Ci­clo­spo­rin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Fe­no­fi­brat oder Gem­fi­bro­zil erhöhte die Kon­zen­tra­tion von Gesamt-Eze­ti­mib auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Erhöhungen keine klinische Bedeutung beige­mes­sen wird, ist die gleichzeitige Gabe von INEGY mit Gem­fi­bro­zil kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Ebenfalls wird die gleichzeitige Gabe mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Sim­va­sta­tin

Sim­va­sta­tin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente In­hi­bi­toren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Kon­zen­tra­tion der inhibitorischen Ak­ti­vi­tät der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Sim­va­sta­tin.
Zu diesen In­hi­bi­toren zählen Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin, HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren (z. B. Nelfinavir), Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir, Nefazodon und Arzneimit­tel, die Co­bi­cis­tat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itra­cona­zol führte zu ei­ner mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Sim­va­sta­tinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Teli­thro­my­cin führte zu ei­ner elffachen Erhöhung der Exposition mit Sim­va­sta­tinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren (z. B. Nelfinavir), Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin, Nefazodon und Arzneimit­tel, die Co­bi­cis­tat enthalten, sowie Gem­fi­bro­zil, Ci­clo­spo­rin und Danazol ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Be­handlung mit potenten CYP3A4-In­hi­bi­toren (Sub­stan­zen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit INEGY während der Be­hand­lungs­dauer unterbrochen werden (und die Anwendung ei­nes alterna­ti­ven Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn INEGY mit bestimmten anderen weni­ger potenten CYP3A4-In­hi­bi­toren kombiniert wird: Flu­cona­zol, Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ti­ca­gre­lor: Die gleichzeitige Anwendung von Ti­ca­gre­lor mit Sim­va­sta­tin erhöhte die C_max von Sim­va­sta­tin um 81 % und die AUC um 56 % sowie die C_max der Sim­va­sta­tinsäure um 64 % und die AUC um 52 % mit einigen einzelnen Erhöhungen um das 2‑ bis 3‑Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Ti­ca­gre­lor mit Sim­va­sta­tin Dosen über 40 mg pro Tag kann unerwünschte Reaktionen von Sim­va­sta­tin hervorrufen und sollte ge­gen den po­ten­ziellen Nutzen abgewogen werden. Sim­va­sta­tin hatte keinen Einfluss auf die Plasmakon­zentration von Ti­ca­gre­lor. Die gleichzeitige Anwendung von Ti­ca­gre­lor mit Sim­va­sta­tin Dosen über 40 mg wird nicht empfohlen.

Flu­cona­zol: Bei der kombinierten Anwendung von Sim­va­sta­tin und Flu­cona­zol wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ci­clo­spo­rin: Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ci­clo­spo­rin mit INEGY erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ci­clo­spo­rin kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ci­clo­spo­rin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Sim­va­sta­tinsäure ist vermutlich teil­weise auf eine Hemmung von CYP3A4 und/oder von OATP1B1 zurückzuführen.

Danazol: Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit INEGY erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gem­fi­bro­zil: Gem­fi­bro­zil erhöht die AUC der Sim­va­sta­tinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund ei­ner Hemmung des Glukuronidierungsweges und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gem­fi­bro­zil ist kon­tra­in­di­ziert.

Fu­si­din­säu­re: Das Risiko ei­ner Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fu­si­din­säu­re und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht geklärt. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, wurde über das Auftreten ei­ner Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige mit Todesfolge). Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Sub­stan­zen führen.

Sofern eine systemische Be­handlung mit Fu­si­din­säu­re notwendig ist, ist die Be­handlung mit INEGY während der gesamten Be­hand­lungs­dauer mit Fu­si­din­säu­re abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Amio­da­ron: Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Therapie mit Amio­da­ron und Sim­va­sta­tin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In ei­ner klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Sim­va­sta­tin und Amio­da­ron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von INEGY sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amio­da­ron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

• Ve­ra­pa­mil
  Das Risiko ei­ner Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ve­ra­pa­mil und 40 mg oder 80 mg Sim­va­sta­tin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In ei­ner pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Sim­va­sta­tin mit Ve­ra­pa­mil zu ei­ner 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit Sim­va­sta­tinsäure, was vermutlich teil­weise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von INEGY sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Ve­ra­pa­mil nicht überschreiten.

• Dil­tia­zem
  Das Risiko ei­ner Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dil­tia­zem und 80 mg Sim­va­sta­tin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In ei­ner pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Sim­va­sta­tin mit Dil­tia­zem zu ei­ner 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit Sim­va­sta­tinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von INEGY sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Dil­tia­zem nicht überschreiten.

• Am­lo­di­pin
  Für Patienten unter Am­lo­di­pin, die gleichzeitig Sim­va­sta­tin erhalten, be­steht ein erhöhtes Myopathierisiko. In ei­ner pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Am­lo­di­pin zu ei­ner ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Sim­va­sta­tinsäure. Die Dosis von INEGY sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Am­lo­di­pin nicht überschreiten.

Lomitapid: Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gemeinsame Anwendung von Lomitapid und Sim­va­sta­tin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HoFH) unter Lomitapid eine Dosis von INEGY 10 mg/40 mg nicht überschritten werden.

Moderate CYP3A4-In­hi­bi­toren: Patienten, die gleichzeitig mit INEGY (vor allem hohe INEGY Dosierungen) andere Arzneimit­tel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-In­hi­bi­toren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

In­hi­bi­toren des OATP1B1‑Transporterproteins: Sim­va­sta­tinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-Transporterprotein. Die gemeinsame Anwendung von Arzneimit­teln, die In­hi­bi­toren des OATP1B1-Transporterproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Sim­va­sta­tinsäure führen, und damit zu ei­ner Erhöhung des Myopathierisikos (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Pro­te­in – „Breast Cancer Resistent Pro­te­in“)-In­hi­bi­toren: Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimit­teln aus der Klasse der BCRP-In­hi­bi­toren, einschließlich Arzneimit­tel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Sim­va­sta­tin und somit zu ei­nem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gra­pe­fruitsaft: Gra­pe­fruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Men­gen von Gra­pe­fruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Sim­va­sta­tin führte zu ei­ner 7fachen Erhöhung der Exposition mit Sim­va­sta­tinsäure. Der Genuss von 240 ml Gra­pe­fruitsaft am Morgen und die Einnahme von Sim­va­sta­tin am Abend führte ebenso zu ei­ner 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Gra­pe­fruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit INEGY vermieden werden.

Colchicin: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Sim­va­sta­tin berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin: Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Be­handlung ei­ner Tu­berkulose) zu ei­ner Verringerung der Wirk­samkeit von Sim­va­sta­tin kommen. In ei­ner pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakon­zentrationskurve (AUC) für Sim­va­sta­tinsäure um 93 % ernied­rigt.

Niacin: Es wurden Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Sim­va­sta­tin in Kombination mit lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Dap­to­my­cin: Das Risiko ei­ner Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren (z. B. Sim­va­sta­tin und Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin) und Dap­to­my­cin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von INEGY auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

Eze­ti­mib

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Eze­ti­mib die En­zy­me des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Eze­ti­mib und Arzneimit­teln be­ob­ach­tet, die bekanntermaßen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Ace­tyltransferase metabolisiert werden.

Antikoagulanzien: In ei­ner Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Eze­ti­mib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von War­farin und auf die Pro­throm­bin­zeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter War­farin- oder Fluindion-Therapie berichtet, die zusätzlich Eze­ti­mib erhielten. Bei Zugabe von INEGY zu War­farin, ei­nem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio“ (INR) ent­sprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Sim­va­sta­tin

Sim­va­sta­tin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Sim­va­sta­tin auf die Plasmakon­zentrationen von über CYP3A4 metabolisierten Sub­stan­zen erwartet.

Orale Antikoagulanzien: In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie durchgeführt wurde, führte Sim­va­sta­tin 20-40 mg/Tag zu ei­ner moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Pro­throm­bin­zeit, angegeben in der „In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio“ (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Pro­throm­bin­zeit vor Beginn ei­ner Therapie mit INEGY und danach zu Beginn der Therapie in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Ver­än­de­run­gen der Pro­throm­bin­zeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Pro­throm­bin­zeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter der Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von INEGY geändert oder INEGY abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Sim­va­sta­tin wurde nicht mit Blutungen oder Ver­än­de­run­gen der Pro­throm­bin­zeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Da Atherosklerose eine chronische Er­krankung ist, sollte eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie während ei­ner Schwangerschaft nor­mal­erweise kaum Einfluss auf das mit ei­ner primären Hyper­cho­les­te­rin­ämie verbundene Langzeitrisiko haben.

INEGY
INEGY ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert. Zur Anwendung von INEGY während ei­ner Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Tierstudien zur Kombinationstherapie haben Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Sim­va­sta­tin
Die Sicherheit von Sim­va­sta­tin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Sim­va­sta­tin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren vor. Eine Analyse bisheriger Er­fahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Sim­va­sta­tin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­tor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein ge­genüber der Gesamtpopulation erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien. Diese Fallzahl war statistisch aus­reichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu kön­nen.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Sim­va­sta­tin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­tor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation be­ob­ach­teten abweicht, kann eine Be­handlung der Mutter mit Sim­va­sta­tin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. INEGY darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Be­handlung mit INEGY muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.3).

Eze­ti­mib
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Eze­ti­mib während ei­ner Schwangerschaft vor.

Stillzeit
INEGY ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Eze­ti­mib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von INEGY in die menschliche Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Eze­ti­mib
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Eze­ti­mib auf die menschliche Fertilität vor. Eze­ti­mib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von weib­li­chen oder männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Sim­va­sta­tin
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Sim­va­sta­tin auf die menschliche Fertilität vor. Sim­va­sta­tin zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.

Die Sicherheit von INEGY (oder der Koadministration von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin, äquivalent mit der Einnahme von INEGY) wurde bei ca. 12.000 Patienten in klinischen Studien untersucht.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit INEGY bei Patienten unter Be­handlung mit INEGY (n = 2.404) häufiger als unter Plazebo (n = 1.340) be­ob­ach­tet, in klinischen Studien mit Eze­ti­mib oder Sim­va­sta­tin bei Patienten unter Be­handlung mit INEGY (n = 9.595) häufiger als unter Statinen allein (n = 8.883) be­ob­ach­tet und/oder nach Markteinführung unter INEGY oder Eze­ti­mib oder Sim­va­sta­tin berichtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2
Nebenwirkungen

* Myopathie trat in ei­ner klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Sim­va­sta­tin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Sim­va­sta­tin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
** In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Be­handlung mit einigen Statinen über eine autoimmunvermit­telte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika ei­ner IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Krea­tinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Be­handlung mit Statinen fort­be­stehen. Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen. Eine Besserung zeigt sich unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
In ei­ner Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

Diese Studie war nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte
In der IMPROVE-IT-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 18.144 Patienten entweder mit INEGY 10 mg/40 mg (n = 9.067; 6 % der Patienten wurden auf INEGY 10 mg/80 mg hochtitriert) oder Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077; 27 % der Patienten wurden auf Sim­va­sta­tin 80 mg hochtitriert) behandelt wurden, zeigten sich innerhalb der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren ähnliche Sicherheitsprofile bei beiden Be­handlungsgruppen. Die Be­handlungsabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6 % bei Patienten unter INEGY und 10,1 % bei Patienten unter Sim­va­sta­tin. Die Inzidenz ei­ner Myopathie betrug 0,2 % in der INEGY-Grup­pe und 0,1 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit ei­ner Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5 bis < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz ei­ner Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der INEGY-Grup­pe und 0,2 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit ei­ner Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis ei­ner Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5 bis < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis ei­ner Nierenschädigung oder mit ei­ner Serumkreatinkinase (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis ei­ner Nierenschädigung. Die Inzidenz ei­ner konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) betrug 2,5 % in der INEGY-Grup­pe und 2,3 % in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe (siehe Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen in Verbindung mit der Gallenblase wurden bei 3,1 % der Patienten unter INEGY im Vergleich zu 3,5 % der Patienten unter Sim­va­sta­tin berichtet. Die Inzidenz stationärer Einweisungen aufgrund ei­ner Cholezystektomie betrug 1,5 % bei beiden Be­handlungsgruppen. Krebserkrankungen (definiert als jegliche neu diagnostizierte maligne Er­krankung) wurden im Verlauf der Studie bei 9,4 % beziehungsweise 9,5 % der Patienten diagnostiziert.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten mit INEGY 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) behandelt wurden, ergaben sich bei ei­ner medianen Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Be­handlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter INEGY und 9,8 % der Patienten unter Plazebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse betrug bei den mit INEGY behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebo-Grup­pe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) wurde bei 0,7 % der Patienten unter INEGY und bei 0,6 % der Patienten in der Plazebo-Grup­pe festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter INEGY, 9,5 % unter Plazebo), He­pa­ti­tis, Cholezystektomie oder Kom­plikationen mit Gallensteinen oder Pan­krea­ti­tis.

Laborwerte
In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) 1,7 % unter INEGY. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit ei­ner Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder bei Fortsetzung der Be­handlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) wurden bei 0,2 % der mit INEGY behandelten Patienten be­ob­ach­tet.

Er­fahrungen nach Markteinführung
Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einigen der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syn­drom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Throm­bo­zyto­pe­nie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Ar­thri­tis und Ar­thral­gie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Hitzewallung (Flushing), Dyspnoe und allgemei­nes Krankheitsgefühl.

Erhöhungen von HbA_1c und Nüchternglucosespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Sim­va­sta­tin berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Sim­va­sta­tin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Ge­dächt­nis­störungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit un­ter­schied­lichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Schlaf­stö­run­gen einschließlich Alpträume

• Störungen der Sexualfunktion

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofak­toren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, be­ste­hende Hypertonie).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

INEGY
Im Fall ei­ner Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Koadministration von Eze­ti­mib (1.000 mg/kg) und Sim­va­sta­tin (1.000 mg/kg) wurde von Mäusen und Ratten in Studien zur oralen aku­ten Toxizität gut vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine klinischen Anzeichen ei­ner toxischen Wirkung be­ob­ach­tet. Die geschätzte orale LD₅₀ lag für beide Spezies über 1.000 mg/kg Eze­ti­mib sowie über 1.000 mg/kg Sim­va­sta­tin.

Eze­ti­mib
In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Eze­ti­mib/Tag bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang wie auch die Gabe von 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet, die meist nicht von unerwünschten Er­eignissen begleitet waren. Die unerwünschten Er­eignisse, die dabei berichtet wurden, waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Eze­ti­mib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Eze­ti­mib/kg an Hunden keine toxischen Effekte be­ob­ach­tet.

Sim­va­sta­tin
Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Sim­va­sta­tin. Bei kei­nem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer in Kombination mit anderen Lipidsenkern, ATC-Code: C10B A02

INEGY (Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin) ist ein lipidsenkendes Präparat, das selektiv die in­tes­ti­nale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt und die endogene Cholesterinsynthese re­du­ziert.

Wirkmechanismus

INEGY
Das Cholesterin im Plasma stammt aus der in­tes­ti­nalen Resorption und der endogenen Synthese. INEGY enthält Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. INEGY senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Tri­gly­ze­riden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.

Eze­ti­mib
Eze­ti­mib hemmt die in­tes­ti­nale Cholesterinresorption. Eze­ti­mib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cho­les­te­rin­sen­ken­den Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Das molekulare Ziel von Eze­ti­mib ist der Steroltransporter, das Niemann-Pick-C1 Like 1 (NPC1L1) Pro­te­in, der für die in­tes­ti­nale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Eze­ti­mib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu ei­nem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Le­ber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Le­ber, und gemeinsam führen diese un­ter­schied­lichen Wirkungsmechanismen zu ei­ner komplementären Cholesterinsenkung. In ei­ner zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie hemmte Eze­ti­mib im Vergleich zu Plazebo die in­tes­ti­nale Cholesterinresorption um ca. 54 %.

Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Eze­ti­mib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Eze­ti­mib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [¹⁴C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Tri­gly­ze­riden, Fett­säu­ren, Gallen­säu­ren, Pro­ges­te­ron, Ethinyl­es­tra­diol oder der fettlös­li­chen Vi­ta­mi­ne A und D.

Sim­va­sta­tin
Nach oraler Aufnahme wird Sim­va­sta­tin, ein inaktives Lacton, in der Le­ber zur ent­sprechenden aktiven Betahydroxysäure hy­dro­ly­siert. Diese ist ein starker In­hi­bi­tor der 3-Hy­dro­xy-3-me­thylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Sim­va­sta­tin senkt erwiesenermaßen normale und erhöhte Werte von LDL-Cholesterin. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Re­zep­tor­en abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Sim­va­sta­tin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Kon­zen­tra­tion von VLDL-Cholesterin als auch auf ei­ner Induktion von LDL-Re­zep­tor­en und somit auf ei­ner verminderten Produktion als auch auf ei­nem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Kon­zen­tra­tion von Apolipoprotein B nimmt bei der Be­handlung mit Sim­va­sta­tin ebenfalls deutlich ab. Sim­va­sta­tin bewirkt außerdem einen moderaten Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Tri­gly­ze­ride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Ver­än­de­run­gen eine Abnahme der Verhältnisse von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In kontrollierten klinischen Studien führte INEGY zu ei­ner signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Tri­gly­ze­riden und non-HDL-Cholesterin und ei­ner Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie.

Prävention kardiovaskulärer Er­eignisse
Für INEGY konnte bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte eine Verringerung von schweren (ma­jor) kardiovaskulären Er­eignissen nachgewiesen werden.

Im Rahmen der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy In­ter­na­tio­nal Trial), ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv-kontrollierten Studie wurden 18.144 Patienten untersucht, die innerhalb von 10 Tagen nach stationärer Einweisung aufgrund ei­nes aku­ten Koronarsyndroms (entweder aku­ter Myo­kard­infarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [UA]) in die Studie eingeschlossen wurden. Bei Vorstellung mit aku­tem Koronarsyndrom hatten die Patienten, die nicht mit ei­ner lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren LDL‑Cholesterinwerte von ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) und Patienten, die bereits mit ei­ner lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l). Alle Patienten erhielten randomisiert 1:1 entweder Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077) und wurden im Median über 6,0 Jahre nachbe­ob­ach­tet.

Die Patienten waren im Mittel 63,6 Jahre alt, 76 % waren Männer, 84 % waren kaukasischer Herkunft und 27 % waren Diabetiker. Der durchschnittliche LDL‑Cholesterinwert zum Zeitpunkt des Studieneinschlussereignisses lag bei den Patienten unter lipidsenkender Vortherapie (n = 6.390) bei 80 mg/dl (2,1 mmol/l) und bei den Patienten ohne lipidsenkende Vortherapie (n = 11.594) bei 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Vor der stationären Aufnahme aufgrund von aku­tem Koronarsyndrom (Studieneinschlussereignis) erhielten 34 % der Patienten eine Vortherapie mit ei­nem Statin. Zum Untersuchungszeitpunkt nach ei­nem Jahr lag der durchschnittliche LDL‑Cholesterinwert unter fortlaufender Be­handlung bei den Patienten in der INEGY-Grup­pe bei 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) und in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe bei 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Bei den Patienten unter fortlaufender Studienmedikation wurden grundsätzlich die Lipidwerte erhoben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Er­eignisse kardiovaskulärer Tod, schwere (ma­jor) koronare Er­eignisse (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt, nachgewiesene instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung oder jegliche, mindestens 30 Tage nach Ran­do­mi­sie­rung erfolgte koronare Revaskularisierung) und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass eine Be­handlung mit INEGY hinsichtlich der Reduktion von Er­eignissen des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schweren (ma­jor) koronaren Er­eignissen (MCE) sowie nicht-töd­li­chem Schlaganfall im Vergleich zu ei­ner Be­handlung mit Sim­va­sta­tin allein einen zusätzlichen Nutzen aufweist (relative Risikoreduktion um 6,4 %, p = 0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2.572 von 9.067 Patienten (Kaplan-Meier[KM]-Er­eignisrate nach 7 Jahren von 32,72 %) in der INEGY-Grup­pe und bei 2.742 von 9.077 Patienten (Kaplan-Meier[KM]-Er­eignisrate nach 7 Jahren von 34,67 %) in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3). Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 3).

Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle (unabhängig der Ursache), jedoch wurde ein geringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorrhagischer Schlaganfälle in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe im Vergleich zur Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 3). Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall bei gemeinsamer Anwendung von Eze­ti­mib mit ei­nem stärker wirksamen Statin wurde im Rahmen von langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht.

Die Wirkung der Be­handlung mit Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin ent­sprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den Gesamtergebnissen, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall und Blut­hoch­druck.

Tabelle 3:
Schwere (ma­jor) kardiovaskuläre Er­eignisse nach Be­handlungsgruppe
bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten der IMPROVE-IT-Studie

^a 6 % wurden auf Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/80 mg hochtitriert
^b 27 % wurden auf Sim­va­sta­tin 80 mg hochtitriert
^c Kaplan-Meier-Schätzung nach 7 Jahren
^d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spe­zi­fi­zier­ten Schlaganfall

Primäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie
In ei­ner dop­pel­blinden, plazebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 240 Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit Sim­va­sta­tin in Mo­notherapie behandelt, ohne das Ziel des National Cho­les­te­rol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6–4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Eze­ti­mib oder Plazebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie. Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Sim­va­sta­tin-Therapie nicht erreicht hatte (et­wa 80 %), erreichten bei Studienende unter Eze­ti­mib mit Sim­va­sta­tin signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (76 %) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo mit Sim­va­sta­tin (21,5 %).

Die Unterschiede in den ent­sprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27 % vs. 3 %). Außerdem senkte Eze­ti­mib zusätzlich zu ei­ner laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B und Tri­gly­ze­riden.

In eine multizentrische, dop­pel­blinde, 24-wöchige Studie wurden 214 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen (Ro­si­gli­ta­zon oder Pio­gli­ta­zon) mindestens 3 Monate und mit 20 mg Sim­va­sta­tin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 2,4 mmol/l (93 mg/dl). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 40 mg Sim­va­sta­tin oder die Wirkstoffe, die INEGY 10 mg/20 mg ent­sprechen, in Koadministration. INEGY 10 mg/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Sim­va­sta­tindosis auf 40 mg bei der wei­te­ren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21 % vs. 0 %), Gesamtcholesterin (-14 % vs. -1 %), Apolipoprotein B (‑14 % vs. -2 %) und non-HDL-Cholesterin (-20 % vs. -2 %) über die bereits mit 20 mg Sim­va­sta­tin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Tri­gly­ze­riden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Be­handlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.

Die Wirk­samkeit der ver­schie­de­nen Stär­ken von INEGY (10 mg/10 mg bis 10 mg/80 mg pro Tag) wurde in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, plazebokontrollierten, zwölfwöchigen Studie untersucht, die alle verfügbaren Dosierungen von INEGY und alle relevanten Dosierungen von Sim­va­sta­tin umfasste. Ein Vergleich der Patienten unter allen Dosen von INEGY mit denen unter allen Dosen von Sim­va­sta­tin zeigte, dass INEGY signifikant stärker die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Tri­gly­ze­riden (siehe Tabelle 4) sowie von Apolipoprotein B (-42 % vs. -29 %), non-HDL-Cholesterin (‑49 % vs. -34 %) und C-reaktivem Pro­te­in (-33 % vs. -9 %) senkte. Die Wirkungen von INEGY auf die Werte von HDL-Cholesterin waren den unter Sim­va­sta­tin be­ob­ach­teten Werten ähnlich. Eine wei­te­re Analyse zeigte, dass INEGY die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Plazebo signifikant erhöhte.

Tabelle 4:
Das Ansprechen auf INEGY von Patienten mit primärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie
(mittlere^a) Veränderung in % zum Ausgangswert [unbehandelt]^b))

a) Für Tri­gly­ze­ride % Median-Veränderung vom Ausgangswert
b) Ausgangswert – keine Be­handlung mit ei­nem lipidsenkenden Arzneimit­tel
c) Gepoolte Dosen von INEGY (10 mg/10 mg ‑ 10 mg/80 mg) senkten im Vergleich zu Sim­va­sta­tin signifikant Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Tri­gly­ze­riden und erhöhten die Werte von HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Plazebo.

In ei­ner Studie mit ähnlichem Design waren die Ergebnisse für alle Lipidparameter im Allgemeinen übereinstimmend. In ei­ner gepoolten Analyse beider Studien war bei Patienten mit Triglyzeridwerten über oder unter 200 mg/dl das Ansprechen hinsichtlich der Lipidwerte auf INEGY vergleichbar.

In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin (n = 357) oder 80 mg Sim­va­sta­tin (n = 363). Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch unklar.

Der primäre Endpunkt, die Änderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Be­handlungsgruppen. 10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin begrenzte während der 2-jährigen Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Sim­va­sta­tin 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis ent­sprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).

10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und Tri­gly­ze­riden signifikant stärker als 80 mg Sim­va­sta­tin allein. Die prozentuale Erhöhung des HDL-Cholesterins war in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Eze­ti­mib mit 80 mg Sim­va­sta­tin berichtet wurden, ent­sprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

INEGY enthält Sim­va­sta­tin. In zwei groß angelegten, plazebokontrollierten klinischen Studien, der Scandinavian Sim­va­sta­tin Survival Study (20 mg–40 mg; n = 4.444 Patienten) und der Heart Protection Study (40 mg; n = 20.536 Patienten), wurden die Wirkungen ei­ner Sim­va­sta­tin-Therapie bei für koronare Er­eignisse hochgefährdeten Patienten untersucht. Die Patienten litten entweder an ei­ner KHK, Diabetes, peripheren Gefäßerkrankungen oder hatten bereits einen Schlaganfall oder ein anderes koronares Er­eignis in der Krankengeschichte. Sim­va­sta­tin führt nachweislich zu ei­ner Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK-bedingter Todesfälle, des Risikos nicht le­taler Myo­kard­infarkte und Schlaganfälle sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.

Die SEARCH-Studie (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cho­les­te­rol and Homocysteine) verglich die Wirkung der Be­handlung von 80 mg Sim­va­sta­tin mit der von 20 mg Sim­va­sta­tin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf schwere vaskuläre Er­eignisse (MVE, ma­jor vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit ei­nem Myo­kard­infarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Grup­pen hinsichtlich dieser Er­eignisse: 20 mg Sim­va­sta­tin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Sim­va­sta­tin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Grup­pen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Be­handlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Sim­va­sta­tin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Sim­va­sta­tin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Be­handlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei je­weils ca. 0,1 %.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tan­ner-Stadium II und darüber) und 106 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1 bis 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder Eze­ti­mib 10 mg mit Sim­va­sta­tin (10, 20 oder 40 mg) oder Sim­va­sta­tin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen Eze­ti­mib zusammen mit 40 mg Sim­va­sta­tin oder 40 mg Sim­va­sta­tin allein sowie im Anschluss in ei­ner offenen Studienverlängerung 20 Wochen Eze­ti­mib mit Sim­va­sta­tin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin (alle Dosen) zu signifikant nied­ri­geren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs. 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs. 33 %) als Sim­va­sta­tin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (-17 % vs. -12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs. +6 %) waren in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen überein, wobei signifikant mehr Patienten unter Eze­ti­mib zusammen mit 40 mg Sim­va­sta­tin (62 %) das gemeinsame Be­handlungsziel des NCEP („National Cho­les­te­rol Education Program“) und der AAP („American Academy of Pediatrics“) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Sim­va­sta­tin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlängerung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant.

Sicherheit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib mit Sim­va­sta­tin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit Eze­ti­mib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für INEGY eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Hyper­cho­les­te­rin­ämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Homozygote familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie
In ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, zwölfwöchigen Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Di­a­gno­se ei­ner homozygoten familiären Hyper­cho­les­te­rin­ämie untersucht. Daten ei­ner Subgruppe mit Patienten (n = 14), die zu Studienbeginn 40 mg Sim­va­sta­tin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosis­er­höhung von 40 mg auf 80 mg Sim­va­sta­tin (n = 5) führte zu ei­ner Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Sim­va­sta­tin. Eine Koadministration von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin ent­sprechend INEGY (10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg gepoolt, n = 9) führte zu ei­ner Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Sim­va­sta­tin. Bei jenen Patienten führte die Koadministration von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin ent­sprechend INEGY (10 mg/80 mg, n = 5) zu ei­ner Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Sim­va­sta­tin.

Prävention schwerer (ma­jor) vaskulärer Er­eignisse bei chronischer Nierenerkrankung
Die SHARP-Studie (Study of Heart and Renal Protection) war eine multinationale, ran­do­mi­sier­te, plazebokontrollierte, dop­pel­blinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits zu Studienbeginn dialysepflichtig war. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der INEGY 10 mg/20 mg Grup­pe und 4.620 Patienten der Plazebo-Grup­pe zugewiesen und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren be­ob­ach­tet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Männer, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Die nicht-dialysepflichtigen Patienten hatten eine mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 m². Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL-Cholesterin-Kon­zen­tra­tion 108 mg/dl. Einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach ei­nem Jahr Be­hand­lungs­dauer die Reduktion des LDL‑Cholesterinspiegels relativ zu Plazebo 26 % bei alleini­ger Gabe von 20 mg Sim­va­sta­tin und 38 % unter INEGY 10 mg/20 mg.

Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Vergleich war eine Intention-to-treat(ITT)-Analyse „schwerer (ma­jor) vaskulärer Er­eignisse“ („MVE“; definiert als nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Be­handlung zur Revaskularisierung) bei ausschließlich den Patienten, die anfänglich in die INEGY (n = 4.193) oder Plazebo (n = 4.191) Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte über die gesamte auf INEGY (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) ran­do­mi­sier­te Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.

Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass INEGY das Risiko von schweren (ma­jor) vaskulären Er­eignissen signifikant mit ei­ner relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Er­eignissen in der Plazebo-Grup­pe versus 639 Patienten in der INEGY Grup­pe).

Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Eze­ti­mib zur Wirk­samkeit im Sinne ei­ner signifikanten Risikoreduktion von schweren (ma­jor) vaskulären Er­eignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Die einzelnen Komponenten des MVE-Kombinationsereignisses bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten sind in Tabelle 5 dargestellt. INEGY re­du­zierte signifikant das Risiko ei­nes Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich nicht-töd­li­chem Myo­kard­infarkt und Herztod be­steht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von INEGY ge­genüber Plazebo.

Tabelle 5:
Schwere (ma­jor) vaskuläre Er­eignisse bei allen in SHARP^a) ran­do­mi­sier­ten Patienten
aufgeführt nach Be­handlungsgruppe

a) Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Be­handlungsarme INEGY oder Plazebo randomisiert wurden (initial oder nach ei­nem Jahr)
b) MAE: definiertes Kombinationsereignis einschließlich nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht-hämorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung

Die mit INEGY erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie nied­rige LDL‑Cholesterinspiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war ent­sprechend vermindert.

Aortenstenose
Die SEAS (Sim­va­sta­tin and Eze­ti­mibe for the Treatment of Aortic Stenosis) Studie war eine multizentrische, dop­pel­blinde, plazebokontrollierte Studie mit ei­ner medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) – dokumentiert durch mit­tels Dopplermessungen ermit­telte maximale Fließgeschwindigkeit („Peakflow“) in der Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s - teilnahmen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, für die keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos ei­ner athe­ro­skle­rotischen kardiovaskulären Er­krankung als notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder eine Kombination aus 10 mg Eze­ti­mib und 40 mg Sim­va­sta­tin täglich.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination schwerer kardiovaskulärer Er­eignisse (ma­jor cardiovascular events [MCE]) und umfasste kardiovaskulären Tod, chirurgischen Ersatz ei­ner Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge ei­ner fortschreitenden AS, nicht-tödlichen Myo­kard­infarkt, Einsetzen ei­nes aorto-koronaren Bypasses (coronary artery bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention (percutaneous coronary intervention [PCI]), Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen instabiler Angina pectoris und nicht-hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren aus Untergruppen der Kategorien der Er­eignisse des primären Endpunkts zu­sam­men­ge­setzt.

Im Vergleich zu Plazebo führte die Kombination von 10 mg Eze­ti­mib und 40 mg Sim­va­sta­tin nicht zu ei­ner signifikanten Verringerung des Risikos für MCE.
Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Plazebo-Grup­pe auf („Hazard-Ratio“ in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe, 0,96; 95 % Konfidenzintervall, 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Plazebo-Grup­pe („Hazard-Ratio“, 1,00; 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischämisches kardiovaskuläres Er­eignis erlitten weni­ger Patienten in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe (n = 148) als in der Plazebo-Grup­pe (n = 187) („Hazard-Ratio“, 0,78; 95 % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), haupt­säch­lich aufgrund der klei­neren Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten.

Es kam in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe häufiger zu Krebsfällen (105 versus 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe versus 439 in der Plazebo-Grup­pe). Darüber hinaus unterschied sich in der IMPROVE-IT-Studie die Gesamtzahl der neu diagnostizierten Krebserkrankungen nicht signifikant zwischen den Be­handlungsgruppen (853 in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe im Vergleich zu 863 in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe), so dass die Beobachtung aus der SEAS-Studie weder durch die SHARP-Studie noch durch die IMPROVE-IT-Studie bestätigt werden konnte.

Bei der gemeinsamen Gabe von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion be­ob­ach­tet.

Resorption

INEGY
INEGY ist bioäquivalent zur Koadministration von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin.

Eze­ti­mib
Nach oraler Gabe wird Eze­ti­mib rasch resorbiert und weitgehend zu ei­nem pharmakologisch aktiven Phe­nol-Glukuronid (Eze­ti­mib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkon­zentration (C_max) wird nach 1-2 Stunden für Eze­ti­mib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Eze­ti­mib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lö­sungen, welche zur In­jektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib, wenn es in der Form von 10-mg-Ta­blet­ten an­ge­wendet wurde.

Sim­va­sta­tin
Die Verfügbarkeit der aktiven Betahydroxysäure nach ei­ner oralen Sim­va­sta­tindosis betrug im systemischen Kreislauf weni­ger als 5 % der Dosis, was mit dem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Le­ber übereinstimmt. Im menschlichen Plasma sind der Betahydroxysäure-Metabolit und 4 wei­te­re aktive Metaboliten als Hauptmetaboliten von Sim­va­sta­tin zu finden.

Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten In­hi­bi­toren wurde im Vergleich zum Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn Sim­va­sta­tin unmit­telbar vor ei­ner Testmahlzeit eingenommen wurde.

Verteilung

Eze­ti­mib
Eze­ti­mib ist beim Men­schen zu 99,7 %, Eze­ti­mib-Glukuronid zu 88-92 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Sim­va­sta­tin
Sim­va­sta­tin und die Betahydroxysäure sind beim Men­schen an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (95 %).

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Sim­va­sta­tin zeigten, dass die wiederholte Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels nicht zu ei­ner Akkumulation führt. In allen oben erwähnten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen In­hi­bi­torkon­zentrationen im Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.

Biotransformation

Eze­ti­mib
Eze­ti­mib wird vor allem im Dünndarm und in der Le­ber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) be­ob­ach­tet. Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid sind die haupt­säch­lich im Plasma nachgewiesenen Sub­stan­zen, wobei Eze­ti­mib ca. 10-20 % und Eze­ti­mib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtkon­zentration im Plasma ausmachen. Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Sim­va­sta­tin
Sim­va­sta­tin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur ent­sprechenden Betahydroxysäure, ei­nem potenten Hem­mer der HMG-CoA-Reduktase, hy­dro­ly­siert. Die Hy­drolyse findet vor allem in der Le­ber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Beim Men­schen wird Sim­va­sta­tin gut resorbiert und unterliegt ei­nem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Le­ber – abhängig vom Blutfluss in der Le­ber. Die Le­ber ist der primäre Wirkort des Medikaments mit nachfol­gen­der Ausscheidung von Arzneimit­teläquivalenten über die Galle. Daraus resultiert eine nied­rige Verfügbarkeit der wirksamen Substanz im systemischen Kreislauf.

Die Halbwertszeit des Betahydroxysäure-Metaboliten beträgt durchschnittlich 1,9 Stunden nach intravenöser In­jektion.

Elimination

Eze­ti­mib
Nach oraler Gabe ei­ner radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [¹⁴C]Eze­ti­mib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Eze­ti­mib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der gegebenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Sim­va­sta­tin
Sim­va­sta­tinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Sim­va­sta­tin ist ein Substrat des BCRP-Efflux-Transporters.

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Sim­va­sta­tins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Men­ge steht sowohl für resorbierte An­teile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nur durchschnittlich 0,3 % ei­ner i.v.-Dosis wurden nach intravenöser In­jektion des Betahydroxysäure-Metaboliten im Urin als In­hi­bi­toren ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Resorption und Metabolismus von Eze­ti­mib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Eze­ti­mibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Er­fahrungen zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie, heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie oder Sitosterinämie (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
Die Plasmakon­zentrationen von Gesamt-Eze­ti­mib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) et­wa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Eze­ti­mib behandelten Probanden vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib bei Patienten mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Eze­ti­mib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In ei­ner 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Eze­ti­mib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Da die Folgen ei­ner erhöhten Exposition mit Gesamt-Eze­ti­mib bei Patienten mit mä­ßi­ger oder mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Eze­ti­mib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eze­ti­mib
Nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die mittlere AUC für Gesamt-Eze­ti­mib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert (siehe Abschnitt 4.2).

Ein Patient in dieser Studie (nach Nie­ren­trans­plan­tation, unter multipler Arzneimit­teltherapie, u. a. Ci­clo­spo­rin) hatte eine 12fach hö­he­re Exposition mit Gesamt-Eze­ti­mib.

Sim­va­sta­tin
In ei­ner klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min), dass nach Einmalgabe von ei­nem eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­tor die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren et­wa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.

Geschlecht
Die Plasmakon­zentrationen von Gesamt-Eze­ti­mib sind bei Frauen et­was höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Eze­ti­mib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.

SLCO1B1-Polymorphismus
Träger des c.521T > C-Allels des SLCO1B1-Gens haben eine nied­ri­gere OATP1B1-Ak­ti­vi­tät. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Sim­va­sta­tinsäure, beträgt 120 % bei heterozygoten Trägern (CT) des C‑Allels und 221 % bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C‑Allel hat eine Häufigkeit von 18 % in der eu­ropäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus be­steht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Sim­va­sta­tinsäure, welche zu ei­nem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

INEGY
In Koadministrationsstudien mit Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte be­ob­ach­tet, die für die Be­handlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Mo­notherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der hu­mantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Kon­zen­tra­tion für Sim­va­sta­tin und 1.800fache AUC-Kon­zen­tra­tion für die aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Eze­ti­mib auf das myotoxische Potenzial von Sim­va­sta­tin.

Bei Hunden wurden unter Koadministration von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin einige Auswirkungen auf die Le­ber bei nied­rigen Expositionen (≤ 1fache AUC beim Men­schen) be­ob­ach­tet. Die Le­ber­enzyme (ALT, AST) stiegen ohne Anzeichen ei­ner Gewebsnekrose deutlich an. Histopathologische Befunde (Gallengangshyperplasie, Pig­mentakkumulation, mononukleäre Zellinfiltrate und verklei­nerte Hepatozyten, „small hepatocytes“) wurden bei Hunden unter Koadministration von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin be­ob­ach­tet. Diese Ver­än­de­run­gen waren bei ei­ner Be­hand­lungs­dauer bis zu 14 Monaten nicht progredient. Nach Absetzen der Be­handlung waren die Le­berbefunde allgemein reversibel. Diese Ergebnisse stimmten mit den für HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren beschriebenen Befunden überein oder wurden den sehr nied­rigen Cholesterinwerten zugeschrieben, die bei den betroffenen Hunden erreicht wurden.

Die gleichzeitige Gabe von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Ka­nin­chen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung und verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) be­ob­ach­tet.

In ei­ner Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Eze­ti­mib allein oder zusammen mit Sim­va­sta­tin kein genotoxisches Potenzial.

Eze­ti­mib
In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Eze­ti­mib wurden keine Zielor­gane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Be­handlung mit Eze­ti­mib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In ei­ner Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten be­ob­ach­tet. Die Bedeutung dieser Daten für den Men­schen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Eze­ti­mib kann nicht ausgeschlossen werden.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Eze­ti­mib verliefen negativ.

Eze­ti­mib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Ka­nin­chen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Eze­ti­mib war bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen unter multiplen Dosen von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.

Sim­va­sta­tin
Basierend auf kon­ven­tio­nel­len Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Ka­nin­chen vertragenen Dosen rief Sim­va­sta­tin keine fe­talen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

Bu­tyl­hy­dro­xy­ani­sol (Ph. Eur.)
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hypro­mel­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Pro­pyl­gal­lat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.
Blister: In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimit­tel vor Feuch­tigkeit und Licht zu schützen.

INEGY 10 mg/10 mg
Kaltgeformte Durchdrückblister aus ei­ner PVC/Alu­mi­ni­um-Fo­lie/vi­nylbe­schich­tetes Alu­mi­ni­um versiegelt mit polyamidgedecktem Laminatfilm in Packungsgrößen zu 30, 100 Ta­blet­ten.
Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Ta­blet­ten.

INEGY 10 mg/20 mg, INEGY 10 mg/40 mg, INEGY 10 mg/80 mg
Durchdrückblister aus opakem Polychlortriflu­orethy­len/PVC auf vi­nylbe­schich­tetem Alu­mi­ni­um in Packungen zu 30, 100 Ta­blet­ten.
Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen.