LORZAAR® START/LORZAAR® PROTECT

• Be­handlung der es­sen­zi­el­len Hypertonie bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.

• Be­handlung ei­ner Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit ei­ner Pro­te­in­urie ≥ 0,5 g/Tag als Teil ei­ner antihypertensiven Be­handlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

• Be­handlung der chronischen Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten, wenn die Be­handlung mit ei­nem „Angiotensin-Converting-En­zy­me"(ACE)-Hem­mer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Ge­gen­anzeige als nicht geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit ei­nem ACE-Hem­mer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Lo­sar­tan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine ernied­rigte links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 % aufweisen sowie unter be­ste­hen­der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz klinisch stabil sein.

• Reduktion des Schlaganfallrisikos bei erwachsenen hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter links­ven­trikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1: LIFE-Studie, ethnische Zugehörigkeit).

Dosierung

Hypertonie
Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird et­wa 3-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.
Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu ei­nem besseren Erfolg führen.

Lo­sar­tan kann zusammen mit anderen Antihypertonika insbesondere Diuretika (z. B. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit ei­ner Pro­te­in­urie ≥ 0,5 g/Tag
Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann, abhängig von der Blutdrucksenkung, ab ei­nem Monat nach Be­handlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Lo­sar­tan kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z. B. Diuretika, Kal­zi­um­an­ta­go­nis­ten, Alpha- oder Beta­rezep­to­ren­blo­ckern sowie zen­tral wirksamen Antihypertonika - siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). als auch mit In­su­lin und anderen häufig an­ge­wendeten Antidiabetika (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffen, Glitazonen und Glu­co­sidasehemmern) gegeben werden.

Herzinsuffizienz
Die übliche Anfangsdosis von Lo­sar­tan bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich. Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, im Abstand von je­weils ei­ner Woche (d. h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich, 100 mg täglich, bis zu ei­ner Maximaldosis von 150 mg einmal pro Tag) erhöht werden.

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter links­ven­trikulärer Hypertrophie
Die übliche Anfangsdosis von Lo­sar­tan beträgt 50 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine nied­rige Dosis von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Lo­sar­tan auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.

Besondere Patientengruppen

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüs­sig­keitsverlust:
Bei Patienten mit intravaskulärem Flüs­sig­keitsverlust (z. B. Patienten, die mit Diuretika in hohen Dosen behandelt werden) sollte eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse ist keine Änderung der Anfangsdosierung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion in der Vorgeschichte sollte eine nied­ri­gere Dosis in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Er­fahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion. Daher ist Lo­sar­tan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

6 Monate bis unter 6 Jahre
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lo­sar­tan bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

6 Jahre bis 18 Jahre
Für Patienten, die Ta­blet­ten schlucken kön­nen, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg einmal täglich bei ei­nem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg (in Ausnahmefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden). Eine Dosis­an­pas­sung sollte ent­sprechend der erreichten Blutdrucksenkung erfolgen.

Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich angehoben werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pä­di­atrischen Patienten nicht untersucht.

Die Anwendung von Lo­sar­tan wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe begrenzt Daten zur Verfügung stehen.

Aufgrund fehlender Daten wird Lo­sar­tan bei Kindern mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Lo­sar­tan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Le­berfunktion empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

Obwohl bei Patienten über 75 Jahre eine nied­ri­gere Initialdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden sollte, ist eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.

Art der Anwendung

Lo­sar­tan Ta­blet­ten sollten ungeteilt mit ei­nem Glas Was­ser eingenommen werden.
Lo­sar­tan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in den Abschnitten 4.4 und 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Schwere Einschränkung der Le­berfunktion.

• Die gleichzeitige Anwendung von Lo­sar­tan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Über­emp­find­lich­keit
Angioödem. Patienten mit ei­nem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Lo­sar­tan behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Lo­sar­tan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Hypotonie und Störungen des Elek­tro­lyt-/Flüs­sig­keitshaushalts
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüs­sig­keitsverlust und/oder Salzverlust durch for­cier­te Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Lo­sar­tan aus­ge­glichen werden oder es sollte eine nied­ri­gere Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt ebenso bei Kindern zwischen 6 und 18 Jahren.

Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit oder ohne Diabetes mellitus, liegt häufig ein Elek­tro­lyt­un­gleich­ge­wicht vor, das beachtet werden sollte. In ei­ner klinischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Lo­sar­tan behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufiger auf als in der Plazebogruppe (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sollten die Serum-Ka­li­um-Spiegel und Krea­tinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umergänzungsmit­teln, kaliumhaltigem Sal­zersatz oder anderen Arzneimit­teln, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. Tri­me­tho­prim-haltige Arzneimit­tel) mit Lo­sar­tan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Plasmakon­zentration von Lo­sar­tan bei Patienten mit Le­berzirrhose kommt, sollte eine nied­ri­gere Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Er­fahrung mit Lo­sar­tan bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung. Daher darf Lo­sar­tan Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Lo­sar­tan wird bei Kindern mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Aufgrund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion einschließlich Nie­ren­ver­sa­gen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder ei­ner vorbe­ste­henden Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung). Wie bei anderen Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder ei­ner Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Krea­tinin be­ob­ach­tet; diese Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion kön­nen nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Lo­sar­tan sollte bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.

Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Aufgrund fehlender Daten wird Lo­sar­tan bei Kindern mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Nierenfunktion sollte während der Be­handlung mit Lo­sar­tan regelmäßig überwacht werden, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Lo­sar­tan unter anderen, die Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Lo­sar­tan und ACE-Hem­mern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Nie­ren­trans­plan­tation
Es gibt keine Er­fahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nie­ren­trans­plan­tation.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Lo­sar­tan nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und ze­re­bro­vaskuläre Er­krankung
Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung einen Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.

Herzinsuffizienz
Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, be­steht, wie bei anderen Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko ei­nes starken ar­te­ri­ellen Blutdruckabfalls und ei­ner (oft aku­ten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Es gibt keine aus­rei­chen­den therapeutischen Er­fahrungen mit Lo­sar­tan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und be­glei­ten­der schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder le­bens­be­droh­li­ch­en Herz­rhyth­mus­stö­run­gen. Daher sollte Lo­sar­tan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.
Die Kombination von Lo­sar­tan mit ei­nem Betablocker sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Sonstige Be­stand­tei­le
Die Arzneimit­tel enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, to­taler Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wie bei ACE-Hem­mern be­ob­ach­tet sind Lo­sar­tan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weni­ger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe.
Möglicherweise liegt das an ei­ner hö­he­ren Prävalenz nied­ri­ger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Lo­sar­tan kann durch andere Antihypertonika verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Sub­stan­zen (wie trizyklische Antidepressiva, Antipsy­chotika, Ba­clo­fen und Amifostin), die möglicherweise eine Hypotonie als Nebenwirkung induzieren, kann das Risiko ei­ner Hypotonie erhöhen.

Lo­sar­tan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP) 2C9 zum aktiven Car­boxylsäuremetaboliten metabolisiert. In ei­ner klinischen Studie wurde berichtet, dass Flu­cona­zol (ein CYP2C9-Hem­mer) die Plasmakon­zentration des aktiven Metaboliten um ca. 50 % verringert. Eine be­glei­ten­de Be­handlung von Lo­sar­tan mit Rifampicin (Induktor metabolischer En­zy­me) führte zu ei­ner Reduktion der Plasmakon­zentration des aktiven Metaboliten um 40 %. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist nicht bekannt. Bei ei­ner be­glei­ten­den Be­handlung mit Flu­vas­ta­tin (ein schwacher CYP2C9-Hem­mer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakon­zentration festgestellt.

Wie bei anderen Arzneimit­teln, die Angiotensin-II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimit­teln, die Ka­li­um sparen (z. B. kaliumsparende Diuretika: Amil­orid, Tri­am­te­ren, Spi­ro­no­lac­ton) oder anderen Arzneimit­teln, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin, Tri­me­tho­prim-haltige Arzneimit­tel), von Ka­li­um- oder kaliumhaltigen Sal­zergänzungsmit­teln, zu ei­nem Anstieg der Serum-Ka­li­um-Kon­zen­tra­tion führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Li­thi­um mit ACE-Hem­mern wurde über reversible Anstiege der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Li­thi­um und Lo­sar­tan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Li­thi­um-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR; d. h. COX-2-Hem­mer, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in anti­in­flam­ma­to­rischer Dosierung und nicht selektive NSAR) gleichzeitig an­ge­wendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika mit NSAR kann besonders bei Patienten mit be­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich ei­nes möglichen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens und ei­nes Anstiegs des Serum-Ka­li­ums führen.
Diese Kombinationen sollten besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Die Patienten sollten aus­reichend hy­driert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Gra­pe­fruitsaft enthält Be­stand­tei­le, die CYP450-En­zy­me hemmen und die Kon­zen­tra­tion des aktiven Metaboliten von Lo­sar­tan senken kön­nen, was die therapeutische Wirkung verringern kann. Der Konsum von Gra­pe­fruitsaft sollte während der Einnahme von Lo­sar­tan-Film­ta­blet­ten vermieden werden.

Schwangerschaft
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hem­mern (AIIRAs) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lo­sar­tan in der Stillzeit vorliegen, wird Lo­sar­tan nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter antihypertensiver Therapie ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön­nen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn oder Dosis­er­höhung.

Lo­sar­tan wurde wie folgt in klinischen Studien untersucht:

• In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit >3.000 erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit es­sen­zi­el­ler Hypertonie.

• In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit 177 hypertonen pä­di­atrischen Patienten zwischen 6 und 16 Jahren.

• In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit >9.000 hypertonen Patienten zwischen 55 und 80 Jahren mit links­ven­trikulärer Hypertrophie (siehe LIFE-Studie, Abschnitt 5.1).

• In kontrollierten klinischen Studien mit >7.700 erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (siehe ELITE-I, ELITE-II und HEAAL-Studie, Abschnitt 5.1).

• In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit >1.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ab 31 Jahren mit Pro­te­in­urie (siehe RENAAL-Studie, Abschnitt 5.1).

In diesen klinischen Studien war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen in placebo-kontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung

^* Einschließlich Schwellung von Larynx, Glottis, Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge (mit nachfol­gen­der Atem­wegs­obs­truktion); bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimit­tel einschließlich ACE-Hem­mern berichtet
^** Einschließlich Purpura Schoenlein-Henoch
^║ Besonders bei Patienten mit in­tra­va­sa­lem Flüs­sig­keitsverlust, z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Be­handlung mit hochdosierten Diuretika
^† Häufig bei Patienten, die 150 mg Lo­sar­tan anstatt 50 mg Lo­sar­tan bekamen
^‡ In ei­ner klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und ei­ner Nephropathie durchgeführt wurde, entwickelten 9,9 % der mit Lo­sar­tan-Ta­blet­ten behandelten Patienten und 3,4 % der Patienten unter Plazebo eine Hyperkaliämie > 5,5 mmol/l
^§ Dieser war nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel

Folgende Nebenwirkungen traten bei Patienten unter Lo­sar­tan häufiger auf als unter Plazebo (Häufigkeiten nicht bekannt): Rü­cken­schmerzen, Harn­wegs­in­fek­tio­nen und grippeähnliche Symptome.

Er­krankungen der Nieren und der Harnwege:

Als Folge ei­ner Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen einschließlich Nie­ren­ver­sa­gen berichtet, die nach Absetzen der Be­handlung reversibel sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein.
Die Daten zur pä­di­atrischen Population sind begrenzt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über:
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

Symptome ei­ner Intoxikation

Bisher liegen begrenzte Er­fahrungen mit Überdosierungen beim Men­schen vor. Die wahrscheinlichsten Anzeichen ei­ner Überdosierung sind Blutdruckabfall und Tachykardie. Durch parasympathische (vagale) Stimulation kann eine Bradykardie auftreten.

Be­handlung ei­ner Intoxikation

Falls ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme des Arzneimit­tels und Art und Schwere der Symptome. Die Wiederherstellung stabiler Herzkreislaufverhältnisse sollte im Vordergrund stehen. Nach oraler Aufnahme ist die Gabe aus­rei­chen­der Men­gen von Ak­tiv­koh­le indiziert. Anschließend müssen die Vitalparameter überwacht und Abweichungen ggf. korrigiert werden.

Weder Lo­sar­tan noch der aktive Metabolit kön­nen durch Hämodialyse entfernt werden.

Lo­sar­tan ist ein syn­thetisch her­ge­stellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁)-Antagonist. Angiotensin-II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin-II bindet an den AT₁-Rezeptor, der in vielen Ge­we­ben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren, Herz), und ruft wichtige biologische Wirkungen hervor, wie beispielsweise Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin-II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.

Lo­sar­tan blo­ckiert selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Lo­sar­tan und sein pharmakologisch aktiver Car­boxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin-II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg sei­ner Entstehung.

Eine agonistische Wirkung besitzt Lo­sar­tan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormonrezeptoren oder Io­nenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Lo­sar­tan hemmt auch nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu ei­ner Verstärkung bradykininvermit­telter unerwünschter Wirkungen.

Während der Gabe von Lo­sar­tan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin-II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin-II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tion erhalten, was auf eine effektive Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Lo­sar­tan sanken die PRA- und Angiotensin-II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl Lo­sar­tan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität für den AT₁-Rezeptor als für den AT₂-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40fach wirksamer auf Gewichtsbasis als Lo­sar­tan.

In ei­ner Studie, deren Design daraufhin abzielte, die Inzidenz von Husten bei Patienten unter Lo­sar­tan mit der bei Patienten unter ACE-Hem­mern zu verglei­chen, wurde eine ähnliche Inzidenz von Husten bei Patienten unter Lo­sar­tan oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet, die signifikant geringer war als die bei Patienten unter ei­nem ACE-Hem­mer. Insgesamt war darüber hinaus die Inzidenz von Spontanberichten über Husten in ei­ner Meta-Analyse von 16 dop­pel­blinden klinischen Studien mit 4131 Patienten bei den Patienten unter Lo­sar­tan (3,1 %) ähnlich wie bei den Patienten unter Placebo (2,6 %) oder unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (4,1 %), wohinge­gen die Inzidenz unter ACE-Hem­mern 8,8 % betrug.

Bei nicht-diabetischen Blut­hoch­druck-Patienten mit Pro­te­in­urie re­du­zierte die Gabe von Lo­sar­tan-Ka­li­um signifikant die Pro­te­in­urie und die fraktionelle Ausscheidung von Al­bu­min und IgG.
Unter Lo­sar­tan bleibt die glomeruläre Filtrationsrate erhalten und die Filtrationsfraktion re­du­ziert. Lo­sar­tan ernied­rigt die Serum-Harnsäure (gewöhnlich <0,4 mg/dl) anhaltend auch unter Dauertherapie.

Lo­sar­tan hat keine Wirkung auf die autonomen Reflexe und keinen anhaltenden Effekt auf Nor­adre­na­lin im Plasma.

Bei Patienten mit links­ven­trikulärer Herzinsuffizienz führten 25 mg und 50 mg Lo­sar­tan zu positiven hämodynamischen und neurohor­mo­na­len Effekten. Diese zeichnen sich durch eine Erhöhung des Herzindex und ei­ner Ernied­rigung des pulmonalen ar­te­ri­ellen Verschlussdrucks, systemischen Gefäßwiderstands, mittleren systemischen ar­te­ri­ellen Drucks und Herzfrequenz sowie ei­ner Ernied­rigung der Aldosteron- bzw. Nor­adre­na­linspiegel im Blutkreislauf aus.
Das Auftreten ei­nes Blutdruckabfalls war bei diesen herzinsuffizienten Patienten dosis­ab­hängig.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien re­du­zierte die einmal tägliche Gabe von Lo­sar­tan bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer es­sen­zi­el­ler Hypertonie statistisch signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug et­wa 70-80 % des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.

Absetzen von Lo­sar­tan führte bei Hypertonikern nicht zu ei­nem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Lo­sar­tan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Lo­sar­tan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.

LIFE-Studie
Die Lo­sar­tan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Lo­sar­tan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine ran­do­mi­sier­te, dreifach-verblindete und aktiv-kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter links­ven­trikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder Lo­sar­tan 50 mg oder Ate­no­lol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Lo­sar­tan- oder Ate­no­lol-Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betarezeptorenblocker) in beiden Grup­pen zusätzlich gegeben, um das Ziel ei­ner vergleichbaren Ernied­rigung des Blutdrucks in beiden Grup­pen zu erreichen.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ge­mes­sen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myo­kard­infarkt. In beiden Be­handlungsgruppen kam es zu ei­ner signifikanten, vergleichbaren Ernied­rigung des Blutdrucks. Die Be­handlung mit Lo­sar­tan führte im Vergleich zu Ate­no­lol zu ei­ner Risikoreduktion um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77‑0,98) in Bezug auf den primären zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt. Dies war haupt­säch­lich auf die Senkung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Be­handlung mit Lo­sar­tan senkte das relative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89) im Vergleich zu Ate­no­lol. Die Rate der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle und Myo­kard­infarkte unterschied sich nicht signifikant zwischen den Be­handlungsgruppen.

Ethnische Zugehörigkeit

In der LIFE-Studie hatten die mit Lo­sar­tan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe ein hö­he­res Risiko, den primären zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt, d. h. ein kardiovaskuläres Er­eignis (z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere Schlaganfall, zu erleiden, als die mit Ate­no­lol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie be­ob­ach­teten Ergebnisse von Lo­sar­tan im Vergleich zu Ate­no­lol bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu, die an Blut­hoch­druck und links­ven­trikulärer Hypertrophie leiden.

RENAAL-Studie
Die RENAAL-Studie (Reduction of Endpoints in NIDDM [Non In­su­lin Dependent Diabetes Mellitus] with the Angiotensin-II-Receptor Antagonist Lo­sar­tan) war eine kontrollierte, weltweit durchgeführte klinische Studie mit 1.513 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Pro­te­in­urie, mit oder ohne Hypertonie. 751 Patienten erhielten Lo­sar­tan.

Ziel der Studie war es, die über den Nutzen ei­ner Blutdrucksenkung hinausgehende nephroprotektive Wirkung von Lo­sar­tan-Ka­li­um zu zeigen.

Patienten mit Pro­te­in­urie und ei­nem Serum-Krea­tinin von 1,3-3,0 mg/dl wurden auf der Ba­sis ei­ner kon­ven­tio­nel­len antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Antagonisten randomisiert und entweder mit Lo­sar­tan 50 mg einmal täglich, das abhängig von der Blutdrucksenkung titriert wurde, oder mit Plazebo behandelt.
Die Prüfärzte wurden angehalten, gegebenenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Kal­zi­um­an­ta­go­nis­ten, Alpha- oder Betarezeptorenblocker sowie zen­tral wirksame Antihypertonika) konnten in beiden Grup­pen je nach Bedarf zusätzlich gegeben werden. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre be­ob­ach­tet (Mittelwert 3,4 Jahre). Der primäre Endpunkt der Studie war ein zu­sam­men­ge­setzter Endpunkt aus Verdoppelung des Serum-Krea­tinins, ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Be­handlung mit Lo­sar­tan (327 Er­eignisse) im Vergleich zu Plazebo (359 Er­eignisse) für die Patienten zu ei­ner Risikoreduktion von 16,1 % (p=0,022) führte, den primären zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt zu erreichen. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts ergab sich bei den mit Lo­sar­tan behandelten Patienten eine signifikante Risikoreduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Krea­tinins (p = 0,006); 28,6 % Risikoreduktion für die ter­mi­na­le Niereninsuffizienz (p =0,002); 19,9 % Risikoreduktion für die ter­mi­na­le Niereninsuffizienz oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risikoreduktion für eine Verdoppelung des Serum-Krea­tinins oder ter­mi­na­le Niereninsuffizienz ( p = 0,01).
Die Rate der Gesamttodesfälle war zwischen beiden Be­handlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.
In dieser Studie wurde Lo­sar­tan im Allgemeinen gut vertragen, wie die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zur Plazebogruppe belegte.

HEAAL-Studie
Die „Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Lo­sar­tan"-(HEAAL)-Studie war eine weltweit durchgeführte kontrollierte klinische Studie mit 3.834 Patienten zwischen 18 und 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II-IV), die eine Intoleranz ge­genüber ACE-Hem­mern aufwiesen. Die Patienten bekamen zusätzlich zu ei­ner kon­ven­tio­nel­len Ba­sistherapie unter Ausschluss von ACE-Hem­mern randomisiert entweder 50 mg Lo­sar­tan einmal/Tag oder 150 mg Lo­sar­tan einmal/Tag.

Die Patienten wurden über 4 Jahre (Mittelwert [Median] 4,7 Jahre) be­ob­ach­tet.
Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.

Die Ergebnisse zeigten, dass eine Be­handlung mit 150 mg Lo­sar­tan (828 Er­eignisse) im Vergleich zu 50 mg Lo­sar­tan (889 Er­eignisse) zu ei­ner Risikoreduktion von 10,1 % (p=0,027, 95% Konfidenzinterval 0,82-0,99) führte, hinsichtlich der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichten. Dies war haupt­säch­lich auf eine Verringerung der Häufigkeit der Kran­ken­haus­ein­wei­sungen aufgrund von Herzinsuffizienz zurückzuführen. Im Vergleich zu 50 mg Lo­sar­tan re­du­zierte die Be­handlung mit 150 mg Lo­sar­tan das Risiko für Kran­ken­haus­ein­wei­sungen um 13,5 % (p=0,025, 95 % Konfidenzinterval 0,76-0,98). Die Gesamtmortalitätsrate war zwischen beiden Be­handlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. Niereninsuffizienz, Hypotonie und Hyperkaliämie traten in der Grup­pe unter 150 mg Lo­sar­tan häufiger auf als in der Grup­pe unter 50 mg, jedoch führten diese unerwünschten Er­eignisse in der Grup­pe unter 150 mg nicht signifikant häufiger zu ei­nem Therapieabbruch.

ELITE-I- und ELITE-II-Studie
In der ELITE-Studie über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) wurde kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts ei­ner langfristigen Änderung der Nierenfunktion zwischen den mit Lo­sar­tan und den mit Captopril behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Die Beobachtung der ELITE-Studie, dass Lo­sar­tan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Lo­sar­tan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre be­ob­ach­tet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Lo­sar­tan Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Lo­sar­tan und Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität.

In beiden Wirkstoff-kontrollierten klinischen Studien (nicht Plazebo-kontrolliert) an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Lo­sar­tan jener von Captopril überlegen, ge­mes­sen anhand ei­ner signifikant geringeren Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen und ei­ner signifikant geringeren Hustenhäufigkeit.

In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Be­ta­blo­ckern bei Be­handlungsbeginn eine erhöhte Mortalität be­ob­ach­tet.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Studien bei Kindern
Hypertonie bei Kindern
Die antihypertensive Wirkung von Lo­sar­tan wurde in ei­ner klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6‑16 Jahren mit ei­nem Körpergewicht über 20 kg und ei­ner glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m² untersucht. Patienten mit ei­nem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Lo­sar­tan. Patienten mit ei­nem Körpergewicht über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Lo­sar­tan. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Lo­sar­tan-Gabe zu ei­ner dosis­ab­hängigen Senkung des Blutdruckwertes am Ende des Dosierungsintervalls.

Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Be­ziehung. Die Dosis-Wirkungs-Be­ziehung war im Vergleich der Grup­pe mit der nied­rigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Grup­pe mit der mittleren Dosis zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: -11,65 mmHg vs.-12,21 mmHg) ab. Die nied­rigsten in den Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, ent­sprechend ei­ner durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.

Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Be­handlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Lo­sar­tan oder Plazebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Plazebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Plazebo und bei Patienten unter der nied­rigsten Lo­sar­tan-Dosis in jeder Grup­pe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die nied­rigste Dosis in allen Grup­pen keine signifikante antihypertensive Wirkung hatte.

Langzeitwirkungen von Lo­sar­tan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Lo­sar­tan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.

Die Wirkung von Lo­sar­tan auf eine Pro­te­in­urie wurde bei hypertonen (n=60) und normotonen (n=246) Kindern mit ei­ner Pro­te­in­urie in ei­ner 12-wöchigen, plazebo- und aktiv-kontrollierten (Am­lo­di­pin) klinischen Studie bestimmt. Eine Pro­te­in­urie wurde definiert als Verhältnis von Pro­te­in/Krea­tinin ≥0,3 im Urin. Die hypertonen Patienten (im Alter von 6 bis 18 Jahren) wurden randomisiert entweder auf Lo­sar­tan (n=30) oder Am­lo­di­pin (n=30) eingestellt. Die normotonen Patienten (zwischen 1 und 18 Jahren) wurden randomisiert entweder auf Lo­sar­tan (n=122) oder Plazebo (n=124) eingestellt. Lo­sar­tan wurde in Dosierungen von 0,7 mg/kg bis 1,4 mg/kg (bis zu ei­ner Maximaldosis von 100 mg/Tag) gegeben. Am­lo­di­pin wurde in Dosierungen von 0,05 mg/kg bis 0,2 mg/kg (bis zu ei­ner Maximaldosis von 5 mg/Tag) gegeben.

Insgesamt kam es bei den auf Lo­sar­tan ein­ge­stel­lten Patienten nach 12-wöchiger Be­handlung zu ei­ner statistisch signifikanten Reduktion der Pro­te­in­urie von 36 % bezogen auf den Ausgangswert versus ei­ner 1%igen Zunahme in der Plazebo-/Am­lo­di­pingruppe (p≤0,001). Bei den auf Lo­sar­tan ein­ge­stel­lten hypertonen Patienten kam es zu ei­ner Reduktion der Pro­te­in­urie von -41,5 % vom Ausgangswert (95 % CI -29,9; -51,1) versus +2,4 % (95 % CI -22,2; 14,1) in der Am­lo­di­pingruppe. Die Abnahme sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks war in der Lo­sar­tangruppe (-5,5/-3,8 mmHg) im Vergleich zu der Am­lo­di­pingruppe (-0,1/+0,8 mmHg) stärker. Bei normotonen Kindern wurde in der Lo­sar­tangruppe eine geringfügige Abnahme des Blutdrucks (-3,7/-3,4 mmHg) im Vergleich zu Plazebo festgestellt. Eine signifikante Korrelation zwischen der Abnahme der Pro­te­in­urie und der Abnahme des Blutdrucks wurde nicht be­ob­ach­tet; es ist jedoch möglich, dass die Abnahme des Blutdrucks teil­weise für den Rückgang der Pro­te­in­urie in der mit Lo­sar­tan behandelten Grup­pe verantwortlich war.

Die Langzeitwirkungen von Lo­sar­tan bei Kindern mit Pro­te­in­urie wurden bis zu 3 Jahre in der offenen Sicherheits-Verlängerungsphase derselben Studie untersucht, in die alle Patienten eingeladen wurden, welche die 12-wöchige Be­handlung der Ba­sisstudie beendet hatten. Insgesamt nahmen 268 Patienten an der offenen Verlängerungsphase teil und wurden erneut zu Lo­sar­tan (n = 134) oder Ena­la­pril (n = 134) randomisiert. 109 Patienten wurden mehr als 3 Jahre behandelt und nachbe­ob­ach­tet (vorab definierte Beendigung der Stude bei Abschluss der 3-jährigen Verlängerungsphase durch mehr als 100 Patienten). Die Dosierungen von Lo­sar­tan betrugen nach Ermessen der Prüfärzte 0,30-4,42 mg/kg/Tag, die von Ena­la­pril 0,02-1,13 mg/kg/Tag. Die Tageshöchstdosen von 50 mg für ein Körpergewicht < 50 kg und 100 mg für ein Körpergewicht > 50 kg wurden bei den meisten Patienten während der Verlängerungsphase der Studie nicht überschritten.

Insgesamt zeigten die Daten der Sicherheits-Verlängerungsphase, dass Lo­sar­tan gut vertragen wurde und über 3 Jahre lang zu anhaltenden Reduktionen der Pro­te­in­urie ohne nennenswerte Veränderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führte. Bei normotonen Patienten (n = 205) hatte Ena­la­pril eine numerisch größere Wirkung auf die Pro­te­in­urie als Lo­sar­tan (-33,0 % [95 %CI -47,2; -15,0] vs -16,6 % [95 %CI -34,9; 6.8]) und GFR (9,4 [95 % CI 0,4; 18,4]) vs -4,0 [95 %CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m²]). Bei hypertonen Patienten (n = 49) hatte Lo­sar­tan eine numerisch größere Wirkung auf die Pro­te­in­urie (-44,5 % [95 % CI -64,8; -12,4] vs -39,5 % [95 %CI -62,5; -2,2]) und GFR (18,9 (95 %CI 5,2; 32,5) vs -13,4 [95 %CI -27,3; 0,6] ml/min/1,73 m²).

Eine unverblindete klinische Dosisfindungsstudie diente zur Bewertung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Lo­sar­tan bei Kindern von 6 Monaten bis 6 Jahren mit Hypertonie. Insgesamt wurden 101 Patienten randomisiert und sollten unverblindet Lo­sar­tan in ei­ner von drei ver­schie­de­nen Anfangsdosierungen erhalten: eine nied­rige Dosis von 0,1 mg/kg/Tag (n = 33), eine mittlere Dosis von 0,3 mg/kg/Tag (n = 34) oder eine hohe Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (n = 34). Darunter waren 27 Kleinstkinder im Alter von 6 bis 23 Monaten. Die Studienmedikation wurde in den Wochen 3, 6 und 9 auf die nächste Stufe erhöht, wenn die Patienten ihren Blutdruck-Zielwert nicht erreichten und noch nicht die Höchstdosis (1,4 mg/kg/Tag, wobei 100 mg/Tag nicht überschritten werden durften) von Lo­sar­tan erhalten hatten.

Von den 99 Patienten unter Studienmedikation nahmen 90 (90,9 %) Patienten an der Verlängerungs­phase teil, in der alle 3 Monate Visiten zur Nachbeobachtung stattfanden. Die mittlere Therapiedauer betrug 264 Tage.

Insgesamt kam es in allen Be­handlungsgruppen zu ei­ner ähnlichen mittleren Blutdrucksenkung vom Ausgangswert (Veränderung vom Ausgangswert in Woche 3 für den systolischen Blutdruckwert: -7,3 mmHg für die nied­rige Dosis, -7,6 mmHg für die mittlere Dosis und -6,7 mmHg für die hohe Dosis; Veränderung vom Ausgangswert in Woche 3 für den diastolischen Blutdruckwert: -8,2 mmHg für die nied­rige Dosis, -5,1 mmHg für die mittlere Dosis und -6,7 mmHg für die hohe Dosis); allerdings gab es keine statistisch signifikante Dosis-Wirkungsbeziehung für das Ansprechen sowohl beim systolischen als auch beim diastolischen Blutdruckwert.

Lo­sar­tan in Dosierungen bis zu 1,4 mg/kg wurde bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 6 Monaten bis zu 6 Jahren im Laufe der 12-wöchigen Therapie im Allgemeinen gut vertragen. Das Sicherheitsprofil erschien insgesamt zwischen den Be­handlungsgruppen ähnlich zu sein.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Lo­sar­tan gut resorbiert und unterliegt ei­nem First-Pass-Metabolismus. Es werden ein aktiver Car­boxylsäure-Metabolit und wei­te­re inaktive Metaboliten gebildet. Die systemische Bioverfügbarkeit von Lo­sar­tan-Film­ta­blet­ten beträgt ca. 33 %. Mittlere maximale Plasmakon­zentrationen von Lo­sar­tan werden in ei­ner Stunde, des aktiven Metaboliten in 3-4 Stunden erreicht.

Verteilung

Lo­sar­tan und sein aktiver Metabolit sind zu ≥ 99 % eiweißge­bun­den, primär an Al­bu­min. Das Verteilungsvolumen von Lo­sar­tan beträgt 34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Lo­sar­tan werden zu sei­nem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die Untersuchungen mit ¹⁴C-markiertem Lo­sar­tan zeigten nach oraler und intravenöser Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Lo­sar­tan und sei­nem aktiven Metaboliten zuzuschreiben ist. Bei et­wa 1 % der Probanden war eine geringe Konversion von Lo­sar­tan in seinen aktiven Metaboliten festzustellen.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.

Ausscheidung

Die Plasma-Clearance von Lo­sar­tan bzw. sei­nes aktiven Metaboliten beträgt et­wa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei et­wa 74 ml/min (Lo­sar­tan) und 26 ml/min (aktiver Metabolit). Nach oraler Einnahme werden et­wa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, et­wa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von 200 mg Lo­sar­tan-Ka­li­um pro Tag ist die Pharmakokinetik von Lo­sar­tan und dem aktiven Metaboliten linear.

Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakon­zentrationen von Lo­sar­tan und sei­nes aktiven Metaboliten polyexponentiell mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden.
Bei ei­ner Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Lo­sar­tan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Die Ausscheidung von Lo­sar­tan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal.
Nach oraler/intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Lo­sar­tan werden beim Men­schen et­wa 35 % /43 % der Radioaktivität im Urin und 58 % /50 % in den Faeces gefunden.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Hypertonikern waren die Plasmakon­zentrationen von Lo­sar­tan und sei­nes aktiven Metaboliten nicht wesentlich unterschiedlich zu jenen, die bei jungen Hypertonikern be­ob­ach­tet wurden.

Bei Frauen mit Hypertonie waren die Plasmaspiegel von Lo­sar­tan bis zu 2fach höher als bei Männern mit Hypertonie, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschiedlich waren.

Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger alkoholinduzierter Le­berzirrhose waren die Plasmaspiegel von Lo­sar­tan und sei­nes aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakon­zentrationen von Lo­sar­tan sind bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC für Lo­sar­tan et­wa 2fach höher.
Die Plasmakon­zentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ebenso wie bei Dialysepatienten unverändert.

Weder Lo­sar­tan noch der aktive Metabolit kön­nen durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pä­di­atrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von Lo­sar­tan wurde bei 50 hypertonen Kindern im Alter zwischen > 1 Monat und < 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche orale Dosis von 0,54-0,77 mg Lo­sar­tan/kg KG gegeben (mittlere Dosen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Lo­sar­tan in allen Altersgruppen gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten für Lo­sar­tan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in ei­nem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

Die präklinischen Studien, einschließlich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Ver­ab­rei­chung von Lo­sar­tan eine Abnahme der ro­ten Blutzellparameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg des Harnstoff-Stick­stoffs im Serum sowie ge­le­gentliche Erhöhungen des Serumkreatinins, eine Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gas­tro­in­tes­ti­nale Ver­än­de­run­gen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Sub­stan­zen, die das Renin-Angiotensin-System direkt beeinflussen, wurde bei Lo­sar­tan die Induktion von unerwünschten Wirkungen auf die späte fe­tale Entwicklung, die zu fe­talem Tod und Missbildungen führen, gezeigt.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Vor­ver­kleis­ter­te Mais­stär­ke
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 572)
Hypro­lo­se (E 463)
Hypro­mel­lo­se (E 464)

LORZAAR START 12,5 mg, LORZAAR PROTECT 50 mg und LORZAAR PROTECT 100 mg Film­ta­blet­ten enthalten Ka­li­um in den folgenden Men­gen: 1,06 mg (0,027 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) bzw. 8,48 mg (0,216 mEq).

LORZAAR START 12,5 mg Film­ta­blet­ten enthalten auch Car­nau­ba­wachs (E 903), Ti­tan­di­oxid (E 171) und In­di­go­kar­min-Alu­mi­ni­um­salz (E 132).

LORZAAR PROTECT 50 mg und LORZAAR PROTECT 100 mg Film­ta­blet­ten enthalten auch Car­nau­ba­wachs (E 903) und Ti­tan­di­oxid (E 171).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

LORZAAR START 12,5 mg Film­ta­blet­ten - PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit Alu­mi­ni­umfolie be­schich­tet in Kartons mit 28 Film­ta­blet­ten.

LORZAAR PROTECT 50 mg Film­ta­blet­ten- PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit Alu­mi­ni­umfolie be­schich­tet in Kartons mit 28 oder 98 Film­ta­blet­ten.

LORZAAR PROTECT 100 mg Film­ta­blet­ten - PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit Alu­mi­ni­umfolie be­schich­tet in Kartons mit 28 oder 98 Film­ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen.