Inspra® 25 mg/50 mg

Ep­le­re­non wird an­ge­wendet:

• zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie, die Betablocker einschließt, zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei stabilen Patienten mit links­ven­trikulärer Dysfunktion (LVEF ≤ 40 %) und klinischen Zeichen ei­ner Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Myo­kard­infarkt (MI),

• zusätzlich zu ei­ner optimalen Standardtherapie zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und -Morbidität bei erwachsenen Patienten mit (chronischer) Herzinsuffizienz der New-York-Heart-Association(NYHA)-Klasse II und links­ven­trikulärer systolischer Dysfunktion (LVEF ≤ 30 %) (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Zur individuellen Dosis­an­pas­sung stehen 25-mg- und 50-mg-Stär­ken zur Verfügung. Die Höchstdosis ist 50 mg täglich.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach MI
Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 50 mg Ep­le­re­non einmal täglich. Die Be­handlung muss mit 25 mg einmal täglich begonnen und unter Berücksichtigung des Serumkaliumspiegels (siehe Tabelle 1) auf eine Zieldosis von 50 mg einmal täglich gesteigert werden, vorzugsweise innerhalb von 4 Wochen. Die Be­handlung mit Ep­le­re­non sollte üblicherweise innerhalb von 3 bis 14 Tagen nach ei­nem aku­ten MI begonnen werden.

Bei Patienten mit (chronischer) Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II muss die Be­handlung mit ei­ner Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen und unter Berücksichtigung des Serumkaliumspiegels (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.4) auf eine Zieldosis von 50 mg einmal täglich gesteigert werden, vorzugsweise innerhalb von 4 Wochen.

Bei Patienten mit ei­nem Serumkaliumwert > 5,0 mmol/l darf keine Be­handlung mit Ep­le­re­non begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Serumkaliumwerte müssen vor Beginn der Therapie mit Ep­le­re­non, innerhalb der 1. Be­handlungswoche, 1 Monat nach Therapiebeginn oder nach ei­ner Dosis­an­pas­sung bestimmt werden. Danach müssen die Ka­li­umwerte je nach Bedarf in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Die Dosis muss nach Be­handlungsbeginn, abhängig vom Serumkaliumspiegel wie in Tabelle 1 dargestellt, angepasst werden.

Tabelle 1: Dosis­an­pas­sung nach Be­handlungsbeginn

Nach Absetzen von Ep­le­re­non aufgrund von Serumkaliumwerten ≥ 6,0 mmol/l kann Ep­le­re­non wieder in ei­ner Dosierung von 25 mg alle 2 Tage an­ge­wendet werden, wenn die Ka­li­umwerte unter 5,0 mmol/l gefallen sind.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ep­le­re­non bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich. Wegen ei­ner altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion ist bei älteren Patienten das Risiko ei­ner Hyperkaliämie erhöht. Dieses Risiko kann zusätzlich erhöht sein, wenn eine Begleiterkrankung in Verbindung mit gesteigerter systemischer Wirkstoffbelastung, speziell bei leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz, vorliegt. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumwerte wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumwerte mit Dosis­an­pas­sung gemäß Tabelle 1 wird empfohlen.

Patienten mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollten als Initialdosis 25 mg jeden 2. Tag erhalten und die Dosis sollte anhand des Ka­li­umspiegels angepasst werden (siehe Tabelle 1). Eine regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumwerte wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min mit Herzinsuffizienz nach ei­nem Herzinfarkt vor. Die Anwendung von Ep­le­re­non bei diesen Patienten sollte mit Vorsicht erfolgen. Dosen über 25 mg täglich wurden bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht.

Eine Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Ep­le­re­non ist nicht dialysierbar.

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich. Da es jedoch bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz zu ei­ner erhöhten systemischen Wirkstoffbelastung mit Ep­le­re­non kommt, wird eine häufige und regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumwerte empfohlen, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Begleittherapien
Bei gleichzeitiger Be­handlung mit schwachen bis mäßigen CYP3A4-Hem­mern, z. B. Amio­da­ron, Dil­tia­zem und Ve­ra­pa­mil, kann mit ei­ner Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen werden. Die Dosis darf 25 mg einmal täglich nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.5).

Ep­le­re­non kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Patienten mit Serumkaliumwerten > 5,0 mmol/l bei Be­handlungsbeginn

• Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate] < 30 ml/min/1,73 m²)

• Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)

• Patienten, die kaliumsparende Diuretika oder starke CYP3A4-Hem­mer (z. B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir, Nelfinavir, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin und Nefazodon) erhalten (siehe Abschnitt 4.5)

• Kombination ei­nes Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hem­mers und ei­nes Angiotensin-Rezeptor-Blockers (ARB) mit Ep­le­re­non

Hyperkaliämie
Aufgrund des Wirkmechanismus kann unter Ep­le­re­non eine Hyperkaliämie auftreten. Zu Beginn der Be­handlung und nach ei­ner Dosis­an­pas­sung müssen bei allen Patienten die Serumkaliumwerte kontrolliert werden. Besonders bei Patienten mit dem Risiko ei­ner Hyperkaliämie, wie beispielsweise älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) und Patienten mit Diabetes mellitus, werden im Anschluss regelmäßige Kontrollen empfohlen. Wegen des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos wird die Gabe von Ka­li­umergänzungsmit­teln nach Beginn der Therapie mit Ep­le­re­non nicht empfohlen. Eine Verringerung der Ep­le­re­non-Dosis führte zu ei­ner Ernied­rigung der Ka­li­umwerte. In ei­ner Studie konnten durch die Gabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zusätzlich zu Ep­le­re­non die erhöhten Ka­li­umwerte wieder aus­ge­glichen werden.

Das Risiko ei­ner Hyperkaliämie kann erhöht sein, wenn Ep­le­re­non in Kombination mit ei­nem ACE-Hem­mer und/ oder ei­nem ARB an­ge­wendet wird. Ep­le­re­non darf nicht in Kombination mit ei­nem ACE-Hem­mer und ei­nem ARB an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz müssen die Ka­li­umwerte regelmäßig kontrolliert werden, dies gilt auch bei diabetischer Mikroal­buminurie. Das Risiko ei­ner Hyperkaliämie nimmt mit abnehmender Nierenfunktion zu. Von Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroal­buminurie liegen aus der Ep­le­re­none Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) nur Daten in begrenztem Umfang vor. Es wurde jedoch ein erhöhtes Auftreten von Hyperkaliämie bei dieser kleinen Anzahl von Patienten be­ob­ach­tet. Daher müssen diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Ep­le­re­non ist nicht hämodialysierbar.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) wurde keine Erhöhung der Serumkaliumwerte über 5,5 mmol/l be­ob­ach­tet. Die Elek­tro­lytwerte müssen bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz kontrolliert werden. Die Gabe von Ep­le­re­non bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz wurde nicht untersucht und ist daher kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

CYP3A4-Induktoren
Die Gabe von Ep­le­re­non zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Li­thi­um, Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus müssen unter der Be­handlung mit Ep­le­re­non vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Inspra kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Inspra als Dopingmit­tel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

Lac­to­se
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Inspra nicht einnehmen.

Na­tri­um
Inspra 25 mg und 50 mg Ta­blet­ten enthalten weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h. sie sind nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Ka­li­umsparende Diuretika und Ka­li­umpräparate
Wegen des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos darf Ep­le­re­non nicht Patienten gegeben werden, die andere kaliumsparende Diuretika und Ka­li­umpräparate erhalten (siehe Abschnitt 4.3). Ka­li­umsparende Diuretika kön­nen auch die Wirkung von Antihypertensiva und anderen Diuretika potenzieren.

ACE-Hem­mer, ARBs
Das Risiko ei­ner Hyperkaliämie kann sich bei Anwendung von Ep­le­re­non in Kombination mit ei­nem ACE-Hem­mer und/ oder ei­nem ARB erhöhen. Eine engmaschige Kontrolle der Serumkaliumwerte und der Nierenfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risiko für eine eingeschränkte Nierenfunktion, wie et­wa älteren Patienten. Die Dreifachkombination ei­nes ACE-Hem­mers und ei­nes ARB mit Ep­le­re­non darf nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3. und 4.4).

Li­thi­um
Es wurden keine Arzneimit­telinteraktionsstudien mit Li­thi­um und Ep­le­re­non durchgeführt. Bei Patienten, die Li­thi­um zusammen mit Diuretika und ACE-Hem­mern erhielten, wurde jedoch von ei­ner Li­thi­umtoxizität berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die gemeinsame Gabe von Ep­le­re­non und Li­thi­um muss vermieden werden. Wenn eine Kombination notwendig erscheint, müssen die Plasmakon­zentrationen von Li­thi­um überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus
Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus kön­nen zu Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen führen und erhöhen das Hyperkaliämie-Risiko. Die gemeinsame Gabe von Ep­le­re­non und Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus muss vermieden werden. Wenn Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus während ei­ner Be­handlung mit Ep­le­re­non gegeben werden müssen, wird eine engmaschige Kontrolle von Serumkalium und Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR)
Bei Risikopatienten (ältere, de­hy­drierte Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Diuretika einnehmen) kann aufgrund ei­ner verminderten glomerulären Filtration (Hemmung der gefäßerweiternden Pros­ta­glan­dine durch Nichtsteroidale Antiphlogistika) aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen auftreten. Diese Effekte sind im Allgemeinen reversibel. Außerdem kann es zu ei­ner Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung führen. Sorgen Sie für eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr beim Patienten und überwachen Sie die Nierenfunktion zu Beginn der Be­handlung und regelmäßig während der Kombination (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.).

Tri­me­tho­prim
Die gleichzeitige Gabe von Tri­me­tho­prim und Ep­le­re­non erhöht das Hyperkaliämie-Risiko. Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten müssen das Serumkalium und die Nierenfunktion überwacht werden.

Alphablocker (z. B. Prazosin, Al­fu­zo­sin)
Bei Kombination von Alphablockern und Ep­le­re­non be­steht die Möglichkeit, dass die antihypertensive Wirkung und/ oder eine orthostatische Hypotonie verstärkt werden. Bei Begleittherapie mit Alphablockern wird eine klinische Überwachung auf orthostatische Hypotonie empfohlen.

Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Amifostin, Ba­clo­fen
Die Begleitmedikation mit diesen Arzneimit­teln kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung und das Risiko ei­ner orthostatischen Hypotonie verstärken.

Glukokortikoide, Tetracosactid
Die Gabe dieser Wirkstoffe zusätzlich zu Ep­le­re­non kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung verringern (Na­tri­um- und Flüs­sig­keitsretention).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass Ep­le­re­non kein Hem­mer der CYP1A2-, CYP2C19-, CYP2C9-, CYP2D6- oder CYP3A4-Isoenzyme ist. Ep­le­re­non ist kein Substrat oder Hem­mer des P-Gly­ko­pro­teins.

Di­go­xin
Die gleichzeitige Gabe mit Ep­le­re­non erhöht die systemische Belastung (AUC) mit Di­go­xin um 16 % (90%-Konfidenzintervall: 4 bis 30 %). Vorsicht ist geboten, wenn Di­go­xin knapp am oberen Limit des therapeutischen Bereichs dosiert wird.

War­farin
Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit War­farin be­ob­ach­tet. Vorsicht ist geboten, wenn War­farin knapp am oberen Limit des therapeutischen Bereichs dosiert wird.

CYP3A4-Substrate
Die Ergebnisse von Pharmakokinetikstudien mit CYP3A4-Testsubstanzen, z. B. Mi­da­zo­lam und Cisaprid, ergaben keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit Ep­le­re­non an­ge­wendet wurden.

CYP3A4-Hem­mer
- Starke CYP3A4-Hem­mer: Signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen kön­nen dann auftreten, wenn Ep­le­re­non gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die das CYP3A4-Enzym hemmen. Ein starker CYP3A4-Hem­mer (Ke­to­con­azol 200 mg zweimal täglich) führte zu ei­ner Erhöhung der AUC von Ep­le­re­non um 441 % (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Ep­le­re­non und starken CYP3A4-Hem­mern wie z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Nelfinavir, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin und Nefazodon ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

- Schwache bis mäßige CYP3A4-Hem­mer: Die gleichzeitige Gabe mit Ery­thro­my­cin, Sa­qui­na­vir, Amio­da­ron, Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil oder Flu­cona­zol führte zu signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen und ei­nem Anstieg der AUC in der genannten Reihenfolge von 98 % bis zu 187 %. Bei gleichzeitiger Gabe von schwachen bis mäßigen CYP3A4-Hem­mern mit Ep­le­re­non sollte die Dosis von Ep­le­re­non daher 25 mg täglich nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Jo­han­nis­kraut (ei­nem starken CYP3A4-Induktor) mit Ep­le­re­non führte zu ei­ner Verringerung der AUC von Ep­le­re­non um 30 %. Bei stärkeren CYP3A4-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, dürfte eine ausgeprägtere Verringerung der AUC von Ep­le­re­non auftreten. Aufgrund des Risikos ei­ner verringerten Wirk­samkeit von Ep­le­re­non wird die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Jo­han­nis­kraut) mit Ep­le­re­non nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ant­azida
Aufgrund von Ergebnissen ei­ner klinischen Pharmakokinetikstudie sind keine signifikanten Wechselwirkungen zu erwarten, wenn Ant­azida zusammen mit Ep­le­re­non gegeben werden.

Schwangerschaft
Es liegen keine aussagekräftigen Daten zur Anwendung von Ep­le­re­non während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien ergaben bezüglich Trächtigkeit, em­bryofe­taler Entwicklung, Geburt und postnataler Entwicklung keine direkten oder indirekten negativen Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Ep­le­re­non sollte bei Schwangeren nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ep­le­re­non nach oraler Anwendung in die Muttermilch übergeht. Präklinische Daten zeigen jedoch, dass Ep­le­re­non und/ oder seine Metaboliten in der Milch von Ratten wiedergefunden werden und sich die gesäugten Jungtiere normal entwickeln. Wegen des unbekannten Nebenwirkungspotenzials auf das gestillte Kind sollte, unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimit­tels für die Mutter, entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimit­tel abgesetzt werden soll.

Fertilität
Es liegen keine hu­manme­di­zi­ni­schen Daten zur Fertilität vor.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ep­le­re­non auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ep­le­re­non verursacht keine Schläfrigkeit oder Beeinträchtigung der kognitiven Funktion. Beim Führen von Fahrzeugen bzw. Bedienen von Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass während der Be­handlung Be­nom­men­heit auftreten kann.

In zwei Studien (EPHESUS und Ep­le­re­none in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) war die Gesamtinzidenz der unter Ep­le­re­non berichteten Nebenwirkungen ähnlich wie unter Placebo.

Die in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen stehen entweder in wahrscheinlichem Zusammenhang mit der Be­handlung und traten häufiger als unter Placebo auf, oder sie sind schwerwiegend und traten deutlich häufiger als unter Placebo auf, oder sie wurden nach Markteinführung be­ob­ach­tet. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und ihrer absoluten Häufigkeit gereiht. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungshäufigkeiten in placebokontrollierten Studien mit Ep­le­re­non

In der EPHESUS-Studie kam es bei der Grup­pe der deutlich älteren Patienten (≥ 75 Jahre) zu ei­ner numerisch hö­he­ren Anzahl von Schlaganfällen. Zwischen der Ep­le­re­non-Grup­pe (30) und der Placebo-Grup­pe (22) ergab sich jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied in der Häufigkeit der Schlaganfälle. In der Studie EMPHASIS-HF betrug die Zahl der Schlaganfälle bei den deutlich älteren Patienten (≥ 75 Jahre) in der Ep­le­re­non-Grup­pe 9 und in der Placebo-Grup­pe 8.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Beim Men­schen wurden bisher keine Fälle von Nebenwirkungen in Verbindung mit ei­ner Überdosis von Ep­le­re­non berichtet. Die wahrscheinlichsten Symptome ei­ner Überdosierung beim Men­schen könnten Hypotonie bzw. Hyperkaliämie sein. Ep­le­re­non ist nicht dialysierbar. Es bindet zum großen Teil an Ak­tiv­koh­le. Bei symptomatischer Hypotonie muss eine unterstützende Be­handlung eingeleitet werden. Beim Auftreten ei­ner Hyperkaliämie müssen die üblichen Therapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Al­dos­te­ron­anta­go­nis­ten, ATC-Code: C03DA04

Wirkmechanismus
Im Vergleich zur Bindung an re­kom­bi­nante, hu­mane Glukokortikoid-, Pro­ges­te­ron- und An­dro­genrezeptoren bindet Ep­le­re­non vergleichsweise selektiv an re­kom­bi­nante hu­mane Mineralokortikoidrezeptoren. Es hemmt die Bindung von Aldosteron an die Mineralokortikoidrezeptoren. Aldosteron ist ein Schlüsselhormon im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das an der Blutdruckregulation und der Pathophysiologie von kardiovaskulären Er­krankungen beteiligt ist.

Pharmakodynamische Wirkungen
Ep­le­re­non führt zu ei­nem anhaltenden Anstieg des Plasmarenins und des Serumaldosterons. Hierbei kommt es zu ei­ner Hemmung des negativen regulatorischen Feedbacks von Aldosteron auf die Reninsekretion. Die erhöhte Reninaktivität und die Plasmaaldosteronwerte beeinträchtigen die Wirkung von Ep­le­re­non nicht.

In Dosisfindungsstudien bei chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation II bis IV) führte die zusätzliche Gabe von Ep­le­re­non zur Standardtherapie zu dem erwarteten dosis­ab­hängigen Anstieg von Aldosteron. Genauso führte in ei­ner kardiorenalen Unterstudie der EPHESUS-Studie die Therapie mit Ep­le­re­non zu ei­nem signifikanten Aldosteronanstieg. Die Ergebnisse bestätigen die Blockierung der Mineralokortikoidrezeptoren in diesen Patientengruppen.

Ep­le­re­non wurde in der EPHESUS-Studie untersucht. Die EPHESUS-Studie war eine 3-jährige, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 6.632 Patienten mit aku­tem Myo­kard­infarkt, links­ven­trikulärer Dysfunktion (ge­mes­sen durch die links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion [LVEF] ≤ 40 %) und klinischen Anzeichen von Herzinsuffizienz. 3 bis 14 Tage (durchschnittlich 7 Tage) nach ei­nem aku­ten Myo­kard­infarkt erhielten diese Patienten Ep­le­re­non oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie. Die Initialdosis betrug 25 mg einmal täglich mit Titrierung auf die Zieldosis von 50 mg einmal täglich nach 4 Wochen, falls das Serumkalium < 5,0 mmol/l betrug. Während der Studie erhielten die Patienten eine Standardtherapie aus Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (92 %), ACE-Hem­mern (90 %), Be­ta­blo­ckern (83 %), Ni­tra­ten (72 %), Schleifendiuretika (66 %) oder HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern (60 %).

In der EPHESUS-Studie waren die co-primären Endpunkte Gesamtmortalität und der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder kardiovaskulärer Hospitalisierung. Unter Ep­le­re­non verstarben 14,4 % der Patienten und unter Placebo 16,7 % (alle Ursachen), während 26,7 % der Patienten mit Ep­le­re­non und 30,0 % unter Placebo den kombinierten Studienendpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder kardiovaskulärer Hospitalisierung erfüllten. Somit verringerte Ep­le­re­non in der EPHESUS-Studie im Vergleich zu Placebo das Risiko der Gesamtsterblichkeit um 15 % (RR: 0,85; 95%-Konfidenzintervall: 0,75 bis 0,96; p = 0,008), haupt­säch­lich durch die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität. Das Risiko ei­nes kardiovaskulären Todes bzw. ei­ner kardiovaskulären Hospitalisierung wurde durch Ep­le­re­non um 13 % verringert (RR: 0,87; 95%-Konfidenzintervall: 0,79 bis 0,95; p = 0,002). Die absolute Risikoreduktion für die Endpunkte Mortalität jeglicher Ursache und kardiovaskuläre Mortalität/Hospitalisierung betrug 2,3 % bzw. 3,3 %. Die klinische Wirk­samkeit ei­ner Be­handlung mit Ep­le­re­non zeigte sich vor allem bei Patienten < 75 Jahren. Der Nutzen dieser Therapie bei Patienten über 75 Jahren ist unklar. Im Vergleich zu Placebo verbesserte sich bei ei­nem statistisch signifikant größeren Teil der Patienten, die Ep­le­re­non erhielten, die NYHA-Klassifikation bzw. blieb stabil. Eine Hyperkaliämie trat in der Ep­le­re­non-Grup­pe bei 3,4 % und in der Placebo-Grup­pe bei 2,0 % (p < 0,001) auf. Eine Hypokaliämie trat in der Ep­le­re­non-Grup­pe bei 0,5 % und in der Placebo-Grup­pe bei 1,5 % (p < 0,001) auf.

Bei 147 Probanden, die auf EKG-Ver­än­de­run­gen während pharmakokinetischer Studien untersucht wurden, wurden keine einheitlichen Auswirkungen von Ep­le­re­non auf die Herzfrequenz, Dauer der QRS bzw. des PQ- und QT-Intervalls be­ob­ach­tet.

Die Studie EMPHASIS-HF untersuchte die Wirkung von Ep­le­re­non auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und leichten Symptomen (Funktionsklasse II nach NYHA) bei Anwendung zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie.

Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens 55 Jahre alt waren, eine LVEF von ≤ 30 % oder eine LVEF von ≤ 35 % zusätzlich zu ei­ner QRS-Dauer von > 130 ms aufwiesen und entweder in den 6 Monaten vor dem Einschluss aus kardiovaskulären Gründen hospitalisiert gewesen waren oder einen Plasmaspiegel von B-Typ-natriuretischem Peptid (BNP) von mindestens 250 pg/ml oder einen Plasmaspiegel von N-ter­mi­na­lem pro-BNP von mindestens 500 pg/ml bei Männern (750 pg/ml bei Frauen) aufwiesen. Die Be­handlung mit Ep­le­re­non wurde mit ei­ner Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen, und die Dosis wurde nach 4 Wochen auf 50 mg einmal täglich erhöht, falls der Serumkaliumspiegel < 5,0 mmol/l war. Falls hinge­gen die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 30 bis 49 ml/min/1,73 m² betrug, wurde Ep­le­re­non mit ei­ner Initialdosis von 25 mg jeden 2. Tag verabreicht und die Dosis dann auf 25 mg einmal täglich erhöht.

Es wurden insgesamt 2.737 Patienten für eine Be­handlung mit Ep­le­re­non oder Placebo randomisiert (doppelblind), welche eine Baseline-Therapie mit Diuretika (85 %), ACE-Hem­mern (78 %), Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (19 %), Be­ta­blo­ckern (87 %), Antithrombotika (88 %), Lipidsenkern (63 %) und Di­gi­ta­lisglykosiden (27 %) einschloss. Die mittlere LVEF betrug ~ 26 % und die mittlere QRS-Dauer war ~ 122 ms. Die meisten Patienten (83,4 %) waren zuvor innerhalb der letzten 6 Monate vor der Ran­do­mi­sie­rung aus kardiovaskulären Gründen hospitalisiert gewesen, davon et­wa 50 % aufgrund von Herzinsuffizienz. Rund 20 % der Patienten hatten implantierbare Defibrillatoren oder standen unter kardialer Resynchronisierungstherapie.

Der primäre Endpunkt – Mortalität aus kardiovaskulären Gründen oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz – trat bei 249 (18,3 %) Patienten der Ep­le­re­non-Grup­pe und 356 (25,9 %) Patienten der Placebo-Grup­pe auf (RR: 0,63; 95%-Konfidenzintervall: 0,54 bis 0,74; p < 0,001). Die Wirkung von Ep­le­re­non auf die Ergebnisse für den primären Endpunkt war in allen präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen übereinstimmend.

Der sekundäre Endpunkt Mortalität jeglicher Ursache wurde von 171 (12,5 %) Patienten in der Ep­le­re­non-Grup­pe und 213 (15,5 %) Patienten in der Placebo-Grup­pe erreicht (RR: 0,76; 95%-Konfidenzintervall: 0,62 bis 0,93; p = 0,008). Todesfälle aus kardiovaskulären Ursachen wurden für 147 (10,8 %) der Patienten in der Ep­le­re­non-Grup­pe und 185 (13,5 %) der Patienten in der Placebo-Grup­pe berichtet (RR: 0,76; 95%-Konfidenzintervall: 0,61 bis 0,94; p = 0,01).

Im Verlauf der Studie wurde eine Hyperkaliämie (Serumkaliumspiegel > 5,5 mmol/l) bei 158 (11,8 %) Patienten in der Ep­le­re­non-Grup­pe und 96 (7,2 %) Patienten in der Placebo-Grup­pe beschrieben (p < 0,001). Eine Hypokaliämie – definiert als Serumkaliumspiegel < 4,0 mmol/l – war unter Ep­le­re­non statistisch weni­ger häufig als unter Placebo (38,9 % für Ep­le­re­non im Vergleich zu 48,4 % für Placebo, p < 0,0001).

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen zu Ep­le­re­non bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz durchgeführt.

In ei­ner 10-wöchigen Studie an Kindern und Jugendlichen mit Hypertonie (Altersbereich: 4 bis 16 Jahre, n = 304) bewirkte Ep­le­re­non in Dosen (25 mg täglich bis 100 mg täglich), die zu mit denen von Erwachsenen vergleichbaren Wirkstoffbelastungen führten, keine effektive Blutdrucksenkung. In dieser Studie sowie in ei­ner 1-Jahres-Studie zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen an 149 Patienten (Altersbereich: 5 bis 17 Jahre) zeigte sich ein Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Erwachsenen. Untersuchungen zu Ep­le­re­non bei Patienten mit Hypertonie im Alter unter 4 Jahren wurden nicht durchgeführt, da die Studie an älteren pä­di­atrischen Patienten einen Mangel an Wirk­samkeit zeigte (siehe Abschnitt 4.2).

(Langfristige) Auswirkungen jeglicher Art auf den Hormonstatus von Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.

Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Ep­le­re­non beträgt nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner 100-mg-Ta­blet­te 69 %. Maximale Plasmakon­zentrationen werden nach ca. 1,5 bis 2 Stunden erreicht. Die Spitzenkon­zentrationen (C_max) wie auch die AUC-Werte sind dosisproportional für Dosierungen von 10 mg bis 100 mg und weni­ger als proportional bei Dosierungen über 100 mg. Ein Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Resorption erfolgt unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ep­le­re­non beträgt et­wa 50 %. Die Bindung erfolgt haupt­säch­lich an Alpha-1-Säu­re-Glykoproteine. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 42 bis 90 l. Ep­le­re­non bindet nicht vorzugsweise an rote Blutkörperchen.

Biotransformation
Der Metabolismus von Ep­le­re­non wird haupt­säch­lich über CYP3A4 vermit­telt. Im Plasma des Men­schen wurden keine aktiven Metaboliten von Ep­le­re­non gefunden.

Elimination
Im Urin und den Fäzes werden weni­ger als 5 % ei­ner Ep­le­re­non-Dosis als unveränderte Substanz wiedergefunden. Nach ei­ner oralen Einzeldosis des radioaktiv markierten Wirk­stoffs wurden ca. 32 % mit den Fäzes ausgeschieden und ca. 67 % mit dem Urin. Die Eliminationshalbwertszeit von Ep­le­re­non beträgt ca. 3 bis 6 Stunden. Die scheinbare Plasma-Clearance beträgt ca. 10 l/Stunde.

Spezielle Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik ei­ner Dosis von 100 mg Ep­le­re­non einmal täglich wurde bei älteren Men­schen (≥ 65 Jahre), Männern und Frauen, sowie bei Men­schen mit schwarzer Hautfarbe untersucht. Die Pharmakokinetik von Ep­le­re­non unterschied sich nicht signifikant zwischen Männern und Frauen. Im Steady State wiesen die älteren Men­schen eine Erhöhung der C_max (22 %) und der AUC-Werte (45 %) im Vergleich zu jüngeren Men­schen (18 bis 45 Jahre) auf. Im Steady State waren bei den Men­schen mit schwarzer Hautfarbe C_max um 19 % und die AUC-Werte um 26 % ernied­rigt (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Ein populationspharmakokinetisches Modell für die Ep­le­re­non-Kon­zen­tra­tio­nen aus zwei Studien an 51 pä­di­atrischen Patienten mit Hypertonie im Alter von 4 bis 16 Jahren ergab, dass das Körpergewicht einen statistisch signifikanten Einfluss auf das Verteilungsvolumen von Ep­le­re­non hat, nicht jedoch auf dessen Clearance. Bei schwereren pä­di­atrischen Patienten ent­sprechen Verteilungsvolumen und Spitzenwirkstoffbelastung von Ep­le­re­non voraussichtlich den ent­sprechenden Werten ei­nes Erwachsenen vergleichbaren Körpergewichts; bei ei­nem leichteren Patienten von 45 kg Körpergewicht liegt das Verteilungsvolumen et­wa 40 % nied­ri­ger, die Spitzenwirkstoffbelastung liegt voraussichtlich über der typischer Erwachsener. Die Einleitung der Ep­le­re­non-Be­handlung erfolgte bei pä­di­atrischen Patienten mit 25 mg täglich, wobei die Dosis nach 2 Wochen auf 25 mg zweimal täglich und – bei ent­sprechender klinischer Indikation – letztlich auf 50 mg zweimal täglich erhöht wurde. Nach diesen Dosen lagen die höchsten bei pä­di­atrischen Patienten be­ob­ach­teten Ep­le­re­non-Kon­zen­tra­tio­nen nicht substanziell über denen von Erwachsenen, bei denen die Therapieaufnahme mit 50 mg täglich erfolgte.

Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Ep­le­re­non wurde bei Patienten mit un­ter­schied­lichen Schweregraden der Niereninsuffizienz und bei Patienten unter Hämodialyse untersucht. Im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöhten sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz die AUC-Werte im Steady State und die C_max um 38 % bzw. 24 %. Bei Patienten unter Hämodialyse verringerten sie sich um 26 % bzw. 3 %. Zwischen der Plasma-Clearance von Ep­le­re­non und der Krea­tinin-Clearance wurde keine Korrelation be­ob­ach­tet. Ep­le­re­non ist nicht hämodialysierbar (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von 400 mg Ep­le­re­non wurde bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) untersucht und mit jener bei gesunden Testpersonen verglichen. Die C_max im Steady State und die AUC-Werte von Ep­le­re­non erhöhten sich hierbei um 3,6 % bzw. 42 % (siehe Abschnitt 4.2). Da die Anwendung von Ep­le­re­non bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz nicht untersucht wurde, ist Ep­le­re­non bei diesen Patienten kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Herzinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von 50 mg Ep­le­re­non wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II bis IV) untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden glei­chen Alters, Gewichts und Geschlechts waren die AUC-Werte und die C_max im Steady State bei Patienten mit Herzinsuffizienz 38 % bzw. 30 % höher. In Über­ein­stimmung mit diesen Ergebnissen ergab die pharmakokinetische Analyse von Ep­le­re­non in ei­ner Untergruppe der Patienten aus der EPHESUS-Studie, dass die Clearance von Ep­le­re­non bei Patienten mit Herzinsuffizienz vergleichbar mit der bei gesunden älteren Probanden ist.

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Repro­duktionstoxizität ergaben keine besonderen Risiken für den Men­schen.
In Studien zur chronischen Toxizität kam es bei Ratten und Hunden bei Expositionen, die geringfügig über der klinischen Dosis lagen, zu Prostataatrophie. Die Ver­än­de­run­gen der Prostata gingen nicht mit negativen funktionalen Ver­än­de­run­gen einher. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Tal­kum (E 553b)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)

Filmüberzug
Opa­dry, gelb:
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 400
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für diese Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Inspra 25 mg
Undurchsichtige PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 10, 20 (N1), 28, 30, 50 (N2), 90, 100 (N3), 200 Film­ta­blet­ten oder 200 (10 x 20) Film­ta­blet­ten (Klinikbündelpackung)
Undurchsichtige, perforierte PVC/ Alu­mi­ni­um-Einzeldosisblister mit 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 oder 200 x 1 (10 Packungen mit 20 x 1) Ta­blet­te
HDPE-Flaschen mit 100 Ta­blet­ten

Inspra 50 mg
Undurchsichtige PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 10, 20 (N1), 28, 30, 50 (N2), 90, 100 (N3) oder 200 Film­ta­blet­ten
Undurchsichtige, perforierte PVC/ Alu­mi­ni­um-Einzeldosisblister mit 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 oder 200 x 1 (10 Packungen mit 20 x 1) Ta­blet­te

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.