Cyproderm 2 mg/0,035 mg Filmtabletten

Be­handlung mäßig schwerer bis schwerer Akne aufgrund von An­dro­gen­emp­find­lich­keit (mit oder ohne Seborrhö) und/oder Hir­su­tis­mus bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter.
Cyproderm sollte erst nach dem Versagen ei­ner topischen Therapie oder systemischer Antibiotikabehandlung zur Aknetherapie an­ge­wendet werden.
Da es sich bei Cyproderm gleichzeitig um ein hor­mo­na­les Kon­tra­zeptivum handelt, darf es nicht in Kombination mit anderen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Cyproderm unterdrückt die Ovulation und ist damit kontrazeptiv wirksam. Patientinnen, die Cyproderm anwenden, sollen deshalb nicht zusätzlich ein hormonelles Empfängnisverhütungsmit­tel anwenden, da dies zu ei­ner Überdosierung mit Hormonen führt und für einen effektiven Konzeptionsschutz nicht erforderlich ist. Aus demselben Grund sollen Frauen, die schwanger werden wollen, Cyproderm nicht anwenden.

Cyproderm muss regelmäßig eingenommen werden, um einen aus­rei­chen­den therapeutischen Effekt und eine effektive kontrazeptive Wirkung zu entfalten.

Anwendung
Die Ta­blet­ten müssen jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit, falls erforderlich mit et­was Flüs­sig­keit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Über 21 aufeinanderfolgende Tage muss je­weils 1 Ta­blet­te täglich eingenommen werden. Mit der Einnahme der Ta­blet­ten aus der nächsten Packung wird nach ei­ner 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu ei­ner Abbruchblutung kommt, die häufig am 2. - 3. Tag nach Einnahme der letzten Ta­blet­te beginnt und noch andauern kann, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird.
Der Emp­fäng­nis­schutz beginnt mit dem ersten Einnahmetag und be­steht auch während der 7-tägigen Pausen. Die gleichzeitige Anwendung hor­mo­na­ler Empfängnisverhütungsmit­tel muss deswegen unterbleiben.

Beginn der Einnahme

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  Keine vorangegangene Einnahme von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va (im letzten Monat)

Die Einnahme von täglich 1 Ta­blet­te wird am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der Mens­tru­a­tion) begonnen. Wenn die Einnahme zwischen Tag 2 und 5 begonnen wird, wird während der ersten 7 Tage des Einnahmezyklus eine zusätzliche Schutzmaßnahme (Barrieremethode) zur Empfängnisverhütung empfohlen.
Nur Frauen, die amenorrhoisch sind, fangen mit der vom Arzt verordneten Therapie sofort an; in diesem Fall ist der 1. Einnahmetag mit dem 1. Zyklustag gleichzustellen und ent­sprechend den folgenden Empfehlungen weiterzurechnen.

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  Vorangegangene Einnahme ei­nes Kombinationspräparates zur oralen Kon­tra­zep­ti­on oder Anwendung ei­nes Vaginalringes oder ei­nes transdermalen Pflasters

Mit der Einnahme von Cyproderm soll bevorzugt am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Ta­blet­te des zuvor eingenommenen Kombinationspräparates (oder nach der Entfernung des Rings oder des Pflasters) begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen Ta­blet­ten-freien (Ring-freien, Pflaster-freien) Intervall, beziehungsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstofffreien Ta­blet­te des zuvor eingenommenen Kombinationspräparates

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  Wechsel von ei­nem Gestagenmonopräparat (Minipille, In­jektion, Implantat) oder von ei­nem Intrauterinsystem (IUS)

Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag mit der Einnahme von Cyproderm begonnen werden (die Umstellung von ei­nem Implantat oder Intrauterinsystem muss am Tag der Entfernung erfolgen, die von ei­nem In­jektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste In­jektion fällig wäre). Jedoch ist in allen Fällen während der ersten 7 Tage der Ta­blet­teneinnahme eine zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahme erforderlich.

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  Nach ei­nem Abort im ersten Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung erforderlich.

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  Nach ei­ner Entbindung oder ei­nem Abort im zweiten Trimenon

Die Einnahme sollte an den Tagen 21 bis 28 nach ei­ner Geburt oder nach ei­nem Abort im zweiten Trimenon begonnen werden. Bei ei­nem späteren Einnahmebeginn muss während der ersten 7 Tage der Ta­blet­teneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode an­ge­wendet werden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Mens­tru­a­tionsblutung abgewartet werden.

Dauer der Anwendung
Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob weiterhin ein Bedarf für die Be­handlung be­steht.

Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme
Wenn die Einnahme ei­ner Cyproderm-Ta­blet­te zur gewohnten Zeit vergessen wurde, muss sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Alle darauf folgenden Ta­blet­ten sind dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz ist nicht eingeschränkt. Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wird, ist der Konzeptionsschutz nicht mehr zuverlässig. Bei vergessener Ta­blet­teneinnahme sind grundsätzlich 2 Punkte zu berücksichtigen:

1. Die Ta­blet­teneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Um einen aus­rei­chen­den Konzeptionsschutz aufzubauen, d.h. eine Suppression des Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialsystems zu erreichen, ist eine Ta­blet­teneinnahme über 7 Tage erforderlich.

Entsprechend kön­nen für die tägliche Praxis folgende Empfehlungen gegeben werden:

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  Woche 1

Die Einnahme der vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit einzunehmen sind. Die wei­te­re Ta­blet­teneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. In den nächsten 7 Tagen soll jedoch zusätzlich eine Barrieremethode, zum Beispiel ein Kondom, an­ge­wendet werden. Wenn in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko ei­ner Schwangerschaft ist um so höher, je mehr Ta­blet­ten vergessen wurden und je näher dies zeitlich am regulären einnahmefreien Intervall liegt.

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  Woche 2

Die Einnahme der vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit einzunehmen sind. Die wei­te­re Einnahme der Ta­blet­ten erfolgt dann zur üblichen Zeit. Vorausgesetzt, dass die Einnahme der Ta­blet­ten an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Ta­blet­te korrekt erfolgt ist, be­steht keine Notwendigkeit, zusätzliche Schutzmaßnahmen anzuwenden. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Ta­blet­te vergessen, soll die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen über 7 Tage empfohlen werden.

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  Woche 3

Aufgrund des bevorstehenden 7-tägigen einnahmefreien Intervalls kann ein voller Konzeptionsschutz nicht mehr gewährleistet werden. Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas lässt sich eine Herabsetzung der empfängnisverhütenden Wirkung dennoch verhindern. Bei Einhalten ei­ner der beiden folgenden Vorgehensweisen be­steht daher keine Notwendigkeit zusätzlicher kon­tra­zep­ti­ver Maßnahmen, vorausgesetzt, die Ta­blet­teneinnahme an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Ta­blet­te erfolgte korrekt. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die Frau wie unter Punkt 1 beschrieben vorgehen und außerdem in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Schutzmaßnahmen anwenden.

1. Die Anwenderin soll die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te so schnell wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme der restlichen Ta­blet­ten erfolgt dann wieder zur üblichen Zeit. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung wird direkt nach Aufbrauchen der aktuellen Blisterpackung begonnen, d.h. zwischen den beiden Packungen soll kein einnahmefreies Intervall liegen. Es ist unwahrscheinlich, dass es bei der Anwenderin vor Aufbrauchen der zweiten Packung zu ei­ner Abbruchblutung kommt, allerdings kön­nen noch während der Einnahme Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

2. Es kann auch ein Abbruch der Einnahme aus der aktuellen Blisterpackung empfohlen werden, an den sich ein einnahmefreies Intervall von bis zu 7 Tagen, die Tage der vergessenen Ta­blet­teneinnahme eingerechnet, anschließen sollte. Danach wird mit der Ta­blet­teneinnahme aus der neuen Blisterpackung begonnen.

Bei vergessener Einnahme und anschließendem Ausbleiben ei­ner Abbruchblutung im nächsten regulären einnahmefreien Intervall sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Ausbleiben der Entzugsblutung
Wenn die Entzugsblutung ausbleibt, soll die Anwendung bis zum sicheren Ausschluss ei­ner Schwangerschaft nicht fortgesetzt werden.

Verhalten bei Zwischenblutungen
Bei Zwischenblutungen ist die Einnahme von Cyproderm unbedingt fortzusetzen. Schmierblutungen sistieren meist von selbst oder kön­nen – ebenso wie die Zwischenblutungen in Mens­tru­a­tionsstärke (Durchbruchblutungen) – durch die zusätzliche Gabe von täglich 25 – 50 µg Ethinyl­es­tra­diol (nicht jedoch über die letzte Ta­blet­te ei­ner Packung Cyproderm hinaus) innerhalb von 4 – 5 Tagen beseitigt werden.
Sollten Durchbruchblutungen nicht sistieren oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss ei­nes or­ganischen Leidens eine eingehende Untersuchung mit Abrasio indiziert.
Das Gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nach­ei­nan­der in unregelmäßigen Abständen oder erstmalig nach längerer Anwendung von Cyproderm auftreten. In diesen Fällen werden die Blutungen meist durch or­ganische Ver­än­de­run­gen und nicht durch das Präparat verursacht.

Verhalten bei Erbrechen oder schwerem Durchfall
Erbrechen oder schwerer Durchfall führen möglicherweise zu ei­ner nicht vollständigen Aufnahme der Wirkstoffe. Zusätzliche andere, nichthor­mo­na­le Methoden der Kon­tra­zep­ti­on (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) sind anzuwenden. Bei Erbrechen oder schwerem Durchfall in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Ta­blet­te empfiehlt sich, die unter Punkt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ genannte Vorgehensweise für vergessene Ta­blet­ten anzuwenden. Wenn die betroffene Anwenderin nicht von ihrem normalen Einnahmerhythmus abweichen möchte, muss sie die Ersatztablette(n) aus ei­ner anderen Blisterpackung einnehmen.

Le­ber
Nach dem Abklingen ei­ner Vi­rushepatitis (Normalisierung der Le­berparameter) sollten et­wa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Cyproderm anwendet.

Präparate mit ei­ner Es­tro­gen/Gestagen-Kombination dürfen nicht beim Vorliegen ei­ner der unten angeführten Umstände an­ge­wendet werden. Sollte eine der aufgelisteten Störungen zum ersten Mal während der Einnahme des Kombinationspräparates auftreten, muss die Einnahme sofort abgebrochen werden.

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

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  Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir enthalten, mit Arzneimit­teln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5),

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  Gleichzeitige Anwendung ei­nes anderen hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (siehe Abschnitt 4.1),

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  Eigen- oder Familienanamnese mit bekannter, idiopathischer venöser Thromboembolie (VTE) (wobei sich die Familienanamnese auf eine VTE bereits im relativ jungen Alter bei ei­nem Geschwister- oder Elternteil bezieht),

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  Bestehende oder vorausgegangene Ve­nen­throm­bo­se (tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie),

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  Bestehende oder vorausgegangene Artherienthrombose (z. B. Myo­kard­infarkt) oder vorrausgehende Er­krankungen (z. B. Angina pectoris und transitorische ischämische Attacke),

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  Vererbte oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine Venen- oder Artherienthrombose wie z. B. Resistenz ge­genüber ak­ti­viertem Pro­te­in C (APC-Resistenz), Anti­throm­bin-III-Mangel, Pro­te­in-C-Mangel, Pro­te­in-S-Mangel, Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Antikardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans),

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  Bestehender oder vorausgegangener ze­re­bro­vaskulärer Insult,

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  Vorhandensein schwerer oder mehre­rer Risikofak­toren für eine Venen- oder Artherienthrombose (siehe Abschnitt 4.4) wie z. B.:

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    Diabetes mellitus mit Gefäßsymptomen

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    Schwere Hypertonie

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    Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

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  Sichel­zel­len­anä­mie,

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  Bestehende oder ehemals aufgetretene Pan­krea­ti­tis, die mit ei­ner schweren Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie einhergeht,

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  Vorrausgegangene oder be­ste­hende schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (auch Ausscheidungsstörungen wie Dubin-Johnson- und Rotor-Syn­drom) solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te noch nicht nor­ma­li­siert haben,

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  Vorausgegangene oder be­ste­hende (benigne oder maligne) Le­bertumoren,

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  Diagnostisch ungeklärte vaginale Blutungen,

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  Mi­grä­ne mit fokalen, neurologischen Störungen in der Anamnese,

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  Raucherinnen (siehe Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"),

- Bekannte oder vermutete maligne Er­krankungen der Genitalor­gane oder der Mammae, wenn diese durch Sexualhormone beeinflusst werden,

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  Idiopathischer Schwangerschaftsikterus, schwerer Schwangerschaftspruritus oder Herpes gestationis in der Anamnese, Otosklerose mit Verschlechterung in vorangegangenen Schwangerschaften,

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  Bestehender Schwangerschaftswunsch, Schwangerschaft, Stillzeit

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  Meningeom oder Meningeom in der Anamnese.

Cyproderm soll nicht von Männern an­ge­wendet werden.

Cyproderm be­steht aus dem Gestagen Cy­pro­te­ron­ace­tat und dem Östrogen Ethinyl­es­tra­diol und wird über 21 Tage ei­nes monatlichen Zyklus verabreicht. Es hat eine ähnliche Zusammensetzung wie ein kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum (KOK).

Dauer der Anwendung
Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob weiterhin ein Bedarf für die Be­handlung be­steht (siehe Abschnitt 4.2).

Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor der Anwendung sollten eine gründliche allgemeine Untersuchung (u. a. Körpergewicht, Blutdruck, Herz, Beine und Haut, Untersuchung des Urins auf Zu­cker, gegebenenfalls auch Durchführung ei­ner speziellen Le­berdiagnostik) sowie gynäkologische Untersuchungen (einschließlich der Mammae und ei­nes zytologischen Abstrichs von Portio und aus Cervix uteri) durchgeführt und eine sorgfältige Familienanamnese erhoben werden, um behandlungsbedürftige Krankheiten sowie Risikozustände feststellen zu kön­nen. Eine Schwangerschaft ist auszuschließen. Während der Anwendung empfehlen sich Kontrollen in et­wa halbjährlichen Abständen.
Störungen des Ge­rinnungssystems sind auszuschließen, wenn bei Blutsverwandten bereits im jüngeren Alter thromboembolische Krankheiten (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­sen, Schlaganfall, Herzinfarkt) aufgetreten sind.
Es sollte des Weiteren darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von oralen Kon­tra­zep­ti­va nicht ge­gen HIV-Infektionen (AIDS) und andere sexuell übertragbare Krankheiten schützt.

Liegt eine der nachstehend erwähnten Er­krankungen/ Risikofak­toren vor, sollte der Nutzen der Anwendung von Cyproderm ge­gen die möglichen Risiken für die Frau abgewogen und mit dieser diskutiert werden, bevor sie sich dazu entschließt, Cyproderm anzuwenden. Bei ei­ner Verschlimmerung/Exazerbation oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren sollte die Frau sich an ihren Arzt wenden. Der Arzt sollte dann entscheiden, ob die Anwendung von Cyproderm beendet werden sollte.

Kreislauferkrankungen

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  Die Anwendung von Cyproderm birgt im Vergleich zur Nichtanwendung ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE). Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres ei­ner erstmaligen Anwendung von Cyproderm durch eine Frau oder bei der erneuten Aufnahme oder ei­nem Wechsel nach ei­ner mindestens einen Monat langen pillenfreien Zeit am größten. Eine venöse Thromboembolie kann in 1-2 % der Fälle tödlich verlaufen.

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  Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz von VTE bei Anwenderinnen von Cyproderm 1,5- bis 2-mal so groß ist wie bei Anwenderinnen von Le­vo­nor­ges­trel-haltigen kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va (KOK) und möglicherweise ähnlich dem Risiko für Des­oges­trel-/Ges­to­den-/Dros­pi­re­non-haltige KOK.

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  Die Anwendergruppe von Cyproderm umfasst wahrscheinlich Patientinnen, die ein angeborenes erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, wie z. B. aufgrund des polzystischen Ovarialsyndroms.

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  Epidemiologische Studien haben die Anwendung hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va außerdem mit ei­nem erhöhten Risiko für eine ar­te­ri­elle (Myo­kard­infarkt, transitorische ischämische Attacke) Thromboembolie in Verbindung gebracht. In sehr seltenen Fällen wurde bei Anwenderinnen hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va vom Auftreten ei­ner Thrombose in anderen Blutgefäßen, z. B. Arterien und Venen der Le­ber, des Mesenteriums, der Niere, des Gehirns oder der Netzhaut berichtet.

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  Als Symptome ei­ner Venen- oder Arterienthrombose oder ei­nes ze­re­bro­vaskulären Insults kön­nen die folgenden auftreten: ungewöhnliche unilaterale Beinschmerzen und/oder -schwellung; plötzliche starke Brustschmerzen, unabhängig davon, ob diese in den linken Arm ausstrahlen; plötzliche Atemnot; plötzlich einsetzender Husten; jegliche ungewöhnlichen, schweren, länger anhaltenden Kopf­schmerzen; plötzlicher teil­weiser oder vollständiger Verlust des Sehvermögens; Doppeltsehen; schleppende Sprache oder Aphasie; Vertigo; Kollaps mit oder ohne fokalem Anfall; Schwäche oder sehr deutliches Taubheitsgefühl, die/das plötzlich eine Seite oder einen Teil des Körpers befällt; mo­to­ri­sche Störungen; „aku­tes“ Abdomen

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  Das Risiko für venöse thromboembolische Er­eignisse steigt mit:
  - zunehmendem Alter;
  - Rauchen (mit zunehmendem Tabakkonsum und Alter steigt das Risiko weiter an, insbesondere bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind. Frauen, die älter als 35 Jahre sind, sollte dringend geraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie Cyproderm anwenden wollen);
  - positiver Familienanamnese (d. h. eine venöse Thromboembolie bei ei­nem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren). Wenn eine vererbte Prä­dis­po­sition vermutet wird, sollte die Frau zur Beratung an einen Facharzt überwiesen werden, bevor sie eine Entscheidung in Bezug auf die Anwendung ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums trifft;
  - längerer Bettlägerigkeit, ei­ner großen Operation, ei­ner Beinoperation oder ei­nem schweren Trauma. In diesen Situationen wird empfohlen, die Anwendung zu beenden (bei ei­ner elek­ti­ven Operation mindestens vier Wochen im Voraus) und erst zwei Wochen nach der vollständigen Rückerlangung der Beweglichkeit wieder aufzunehmen. Wenn die Anwendung von Cyproderm nicht im Voraus abgesetzt wurde, ist eine Therapie mit ei­nem Antithrombotikum in Erwägung zu ziehen.
  - Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²).

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  Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen ze­re­bro­vaskulären Insult steigt mit:
  - zunehmendem Alter;
  - Rauchen (mit zunehmendem Tabakkonsum und Alter steigt das Risiko weiter an, insbesondere bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind. Frauen, die älter als 35 Jahre sind, sollte dringend geraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie Cyproderm anwenden wollen);
  - Dys­lipo­pro­tein­ämie;
  - Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/ m²);
  - Hypertonie;
  - Mi­grä­ne;
  - Herz­klap­pen­er­kran­kung;
  - Vor­hof­flim­mern;
  - positiver Familienanamnese (Arterienthrombose bei ei­nem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren). Wenn eine vererbte Prä­dis­po­sition vermutet wird, sollte die Frau zur Beratung an einen Facharzt überwiesen werden, bevor sie eine Entscheidung in Bezug auf die Anwendung ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums trifft;

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  Andere Er­krankungen, die mit unerwünschten Kreislaufereignissen verbunden wurden, einschließlich Diabetes mellitus, systemischem Lupus erythematodes, hämolytisch-urämischem Syn­drom, chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichel­zell­an­ämie.

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  Das erhöhte Risiko für eine Thromboembolie im Wochenbett ist zu berücksichtigen (Informationen zu „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

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  Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schwe­re­gra­des ei­ner Mi­grä­ne während der Anwendung von Cyproderm (die möglicherweise Vorbote für ein ze­re­bro­vas­ku­lä­res Er­eignis ist) kann ein Grund für das sofortige Absetzen von Cyproderm sein.

Frauen, die Cyproderm anwenden, sollten spezifisch darauf hingewiesen werden, sich bei möglichen Symptomen ei­ner Thrombose an ihren Arzt zu wenden. Bei ei­ner vermuteten oder bestätigten Thrombose ist Cyproderm abzusetzen. Aufgrund der Teratogenität von Antikoagulanzien (Cumarine) sollten geeignete Verhütungsmethoden verwendet werden.

Tumoren
In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Kon­tra­zep­ti­on berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, welche Rolle hier die schwer fassbaren Auswirkungen des Sexualverhaltens und andere Faktoren wie eine Infektion mit dem hu­manen Papillomavirus (HPV) spielen.
Eine Metaanalyse, in die 54 epidemiologische Untersuchungen eingingen, ergab ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für Brustkrebs bei Frauen, die zur Zeit kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va anwenden. Das erhöhte Risiko geht im Verlauf von 10 Jahren nach dem Absetzen von Kombinationspräparaten zur oralen Kon­tra­zep­ti­on schrittweise wieder zurück. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die ge­genwärtig oder in letzter Zeit kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va genommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Untersuchungen geben keinen Aufschluss über die Ursache. Das be­ob­ach­tete erhöhte Risikoprofil kann auf eine frühzeitigere Di­a­gno­se­stel­lung von Brustkrebs bei Anwenderinnen von Kombinationspräparaten zur oralen Kon­tra­zep­ti­on, die biologischen Wirkungen dieser Arzneimit­tel oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Bei Frauen, die schon seit jeher kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va einnehmen, befindet sich diagnostizierter Brustkrebs tendenziell in ei­nem weni­ger fortgeschrittenen klinischen Stadium als der Brustkrebs, der bei Frauen, die noch nie Kombinationspräparate zur oralen Kon­tra­zep­ti­on angewandt haben, diagnostiziert wird.
In seltenen Fällen sind nach Anwendung von Steroidhormonen, zu denen auch die in Cyproderm enthaltenen Wirkstoffe gehören, gutartige, noch seltener bösartige Le­bertumoren be­ob­ach­tet worden, zu deren möglichen Kom­plikationen lebensgefährliche Blutungen in die Bauchhöhle gehören kön­nen. Wenn unklare Oberbauchbeschwerden, eine Le­berver­größerung oder Anzeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung auftreten, sollte ein Le­bertu­mor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Bösartige Tumoren kön­nen lebensbedrohlich sein oder tödlich verlaufen.

Meningeom
Das Auftreten von Meningeomen (einzeln und multipel) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Cy­pro­te­ron­ace­tat berichtet, insbesondere bei hohen Dosen von 25 mg pro Tag und darüber sowie bei längerer Anwendung (siehe Abschnitt 5.1). Wenn bei ei­nem Patienten die Di­a­gno­se Meningeom gestellt wird, muss jedes cyproteronace­tathaltige Arzneimit­tel, einschließlich Cyproderm, vorsichtshalber abgesetzt werden.

Gründe für die sofortige Beendigung der Einnahme von Cyproderm

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  Mi­grä­ne-artige Kopf­schmerzen, die erstmalig oder verstärkt auftreten oder ungewöhnlich häufig oder ungewohnt stark auftretende Kopf­schmerzen,

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  aku­te Seh- oder Hör­stö­rung­en oder andere Wahr­neh­mungs­stö­run­gen, sowie Be­we­gungs­stö­run­gen, insbesondere Lähmungen (mögliche erste Anzeichen ei­nes Schlaganfalls),

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  erste Anzeichen von Thrombophlebitiden oder thromboembolischen Erscheinungen (zum Beispiel ungewohnte Schmerzen oder Schwellungen in ei­nem oder beiden Beinen, ste­chen­de Schmerzen beim Atmen oder Husten unklarer Ursache). Schmerz- oder Engegefühl im Brust­raum,

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  4 Wochen vor ei­ner geplanten großen Operation (z. B. abdominal, orthopädisch), jegliche chirurgische Eingriffe an den Beinen, ärztliche Be­handlung von Varizen oder längere Immobilisation, z. B. nach Unfällen oder ei­ner Operation. Mit der Einnahme darf nicht früher als zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder begonnen werden. Bei Notoperationen ist üblicherweise eine Thromboseprophylaxe indiziert, z. B. mit He­pa­rin subkutan.

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  Auftreten von Gelbsucht, He­pa­ti­tis oder ge­ne­ra­li­sier­tem Pruritus,

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  Zunahme epileptischer Anfälle,

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  stärkerer Blutdruckanstieg,

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  Einsetzen von schweren De­pressionen,

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  starke Ober­bauch­schmerzen oder Le­bervergrößerung,

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  deutliche Verschlechterung von Er­krankungen, die sich bekanntermaßen während der Anwendung von hor­mo­na­len Empfängnisverhütungsmit­teln oder Schwanger­schaft verschlimmern,

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  Schwangerschaft ist ein Grund für das sofortige Absetzen, weil einige Untersuchungen darauf schließen lassen, dass orale Kon­tra­zep­ti­va, die in der frühen Schwangerschaft eingenommen werden, möglicherweise das Risiko fe­taler Fehlbildung leicht erhöhen könnten. Andere Untersuchungen bestätigten dies wiederum nicht. Die Möglichkeit kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. Falls ein solches Risiko überhaupt be­stehen sollte, ist aber sicher, dass es gering ist.

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Er­krankungen/Risikofak­toren, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern
Gutartige Uteruswucherungen, Multiple Sklerose, Tetanie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, Mammakarzinom in der Familie und vorausgegangene gutartige Brusterkrankungen der Patientin, Unverträglichkeit von Kontaktlinsen, Asthma.

Auch Frauen über 40 Jahre und Frauen mit vo­raus­ge­gan­ge­nen Venenentzündungen sowie Neigung zu Diabetes sollten besonders überwacht werden.
Zu beachten ist ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Er­eignisse im Wochenbett (Angaben zu Schwangerschaft und Stillzeit siehe Punkt 4.6).

Weitere Er­krankungen, bei denen Gefäßkomplikationen auftreten kön­nen, sind polyzystisches Ovarialsyndrom, hämolytisch-urämisches Syn­drom und chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).

Bei Frauen mit Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie oder ent­sprechender familiärer Vorgeschichte kann das Risiko ei­ner Pan­krea­ti­tis unter der Einnahme kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va erhöht sein.

Auch wenn für viele Frauen unter der Einnahme kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va oder Cyproderm ein leichter Blutdruckanstieg berichtet wurde, ist dieser nur selten klinisch relevant. Lediglich in diesen seltenen Fällen ist ein unverzügliches Absetzen der kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va erforderlich. Sprechen jedoch unter der Anwendung kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va persistierende erhöhte Blutdruckwerte oder eine ausgeprägte Hypertonie nicht ange­mes­sen auf eine Be­handlung mit Antihypertensiva an, muss das Präparat abgesetzt werden. Sofern als zweckmäßig erachtet, kann die Einnahme des kombinierten oralen Kon­tra­zeptivums wieder aufgenommen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der Be­handlung mit Antihypertensiva wieder nor­ma­li­siert haben.

Berichten zufolge sind während der Schwangerschaft und unter der Anwendung ei­nes kombinierten oralen Kon­tra­zeptivums folgende Er­krankungen aufgetreten oder haben sich verschlimmert, wobei jedoch bislang kein eindeutiger Zusammenhang mit der Anwendung kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va nachgewiesen werden konnte: cholestatische Gelbsucht und/oder cholestatischer Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematosus; hämolytisch-urämisches Syn­drom; Sydenham-Chorea; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingte Mittelohr-Schwerhörigkeit, Epilepsie.

Exogen verabreichte Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären und erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Bei aku­ter oder chronischer Le­berfunktionsstörung ist ein Absetzen der kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va erforderlich, bis sich die Le­berfunktionsmarker wieder nor­ma­li­siert haben. Darüber hinaus erfordert ein Wiederauftreten von cholestatischer Gelbsucht und/oder cholestatischem Pruritus, die/der bereits bei ei­ner früheren Schwangerschaft oder Anwendung von Steroid- oder Sexualhormonen aufgetreten ist, das Absetzen kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va.
Auch wenn kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va u. U. auf die periphere In­su­linresistenz und Glu­co­setoleranz wirken kön­nen, gibt es kei­nerlei Hinweise auf eine Notwendigkeit, die Dosierung kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va bei Diabetikerinnen zu mo­di­fizieren. Allerdings sind Diabetikerinnen – insbesondere bei der ersten Anwendung ei­nes solchen Präparats – engmaschig zu überwachen.

Ferner wurde über eine Verschlechterung von endogener De­pression, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa unter der Anwendung kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va berichtet.

Gelegentlich kann es zu Chloasma kommen, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Vorgeschichte. Frauen mit dieser Prä­dis­po­sition sollten daher während der Einnahme kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va direkte Sonneneinstrahlung oder UV-Licht meiden.
Hat sich bei Frauen mit Hir­su­tis­mus vor kur­zem die Symptomatik deutlich verschlechtert, müssen die einschlägigen Ursachen (androgenbildender Tumor, adrenokortikale Enzymstörungen) differenzialdia­gnos­tisch abgeklärt werden.

Verminderte Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von Cyproderm kann re­du­ziert werden, wie z. B. im Falle ei­ner vergessenen Ta­blet­teneinnahme (Abschnitt 4.2), bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen (Abschnitt 4.2) oder bei bestimmter be­glei­ten­der Me­di­kation (Abschnitt 4.5).

Verminderte Zyklussteuerung
Unter allen KOK kön­nen, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, unregelmäßige Blutungen (Schmier- oder Zwischenblutungen) auftreten. Aus diesem Grund ist die Beurteilung unregelmä­ßi­ger Blutungen erst nach ei­ner Anpassungsphase von et­wa drei Zyklen sinnvoll.
Treten unregelmäßige Blutungen über einen längeren Zeitraum oder nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf, sind nicht hormonelle Ursachen in Betracht zu ziehen und geeignete dia­gnos­tische Maßnahmen (u. a. möglicherweise auch eine Kürettage) angezeigt, um maligne Er­krankungen oder eine Schwangerschaft auszuschließen.

Bei manchen Frauen kann während des tablettenfreien Intervalls eine Abbruchblutung ausbleiben. Wurde das KOK gemäß den in Abschnitt 4.2 aufgeführten Anweisungen eingenommen, ist es unwahrscheinlich, dass eine Schwangerschaft vorliegt. Wurde das KOK vor der ersten ausgebliebenen Abbruchblutung jedoch nicht ent­sprechend den Anweisungen eingenommen, oder bleibt die Abbruchblutung zweimal aus, muss vor ei­ner fortgesetzten Gabe des KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei ei­nem Absetzen von Cyproderm sollten ggf. andere Verhütungsmethoden an­ge­wendet werden.

Bei manchen Frauen kann es nach ei­nem Absetzen von Cyproderm zu Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe kommen, insbesondere, wenn diese Er­eignisse auch schon vor Anwendung des Präparats auftraten. Die Frauen sind bezüglich dieser Möglichkeit aufzuklären.

Die Frauen sind dahingehend zu beraten, dass Präparate wie Cyproderm nicht ge­gen eine HIV-Infektion (AIDS) und andere sexuell übertragbare Krankheiten schützen.
Bei der Auswertung bestimmter Laboruntersuchungen, et­wa der Bestimmung der Hormonspiegel, Blut­ge­rinnungsparameter und bei Le­berfunktionstests, ist die Wirkung oraler Kon­tra­zep­ti­va zu berücksichtigen.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Cyproderm nicht einnehmen.

Cyproderm enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Cyproderm
Wechselwirkungen kön­nen mit Wirk­stof­fen auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren, was die Clearance der Sexualhormone erhöhen und zu Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirk­samkeit führen kann.

Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann der en­zym­in­du­zierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Frauen, die mit ei­nem solchen Arzneimit­tel behandelt werden, sollten während dieser Zeit zusätzlich zu Cyproderm eine Barrieremethode anwenden. Die Barrieremethode sollte während der Zeit der Einnahme der Begleitmedikation und noch 28 Tage darüber hinaus an­ge­wendet werden. Geht die Verwendung ei­ner zusätzlichen Barrieremethode über das Ende der Ta­blet­ten in der Cyproderm Packung hinaus, dann sollte die Einnahme aus der nächsten Cyproderm Packung, ohne die übliche 7-tägige Unterbrechung, angeschlossen werden.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Cyprodem erhöhen (verminderte Wirk­samkeit von Cyproderm durch Enzym-Induktion)
z. B. Barbiturate, Rifampicin, und Antiepileptika (wie Barbexaclon, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Pri­mi­don) und möglicherweise auch Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat, Fel­ba­mat, Griseofulvin und Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum)-haltige Arzneimit­tel.

Sub­stan­zen mit unterschiedlicher Auswirkung auf die Clearance von Cyproderm
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyproderm kön­nen viele HIV/HCV-Pro­te­ase In­hi­bi­toren und Nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase In­hi­bi­toren zu ei­ner Erhöhung oder Ernied­rigung der Plasmakon­zentrationen von Es­tro­gen oder Gestagen führen. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen reduzieren (Enzymhemmer)
Die klinische Relevanz von po­ten­ziellen Wechselwirkungen mit Enzymhemmern ist unbekannt.

Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von starken CYP3A4-Hem­mern kann die Plasmakon­zentration von Es­tro­genen oder Ges­ta­ge­nen oder beiden erhöhen.

Eto­ri­co­xib in Dosen von 60 bis 120 mg/Tag hat bei gleichzeitiger Kombination mit ei­nem hormonellen Verhütungsmit­tel, das 0,035 mg Ethinyl­es­tra­diol enthält, gezeigt, dass die Plasmakon­zentration von Ethinyl­es­tra­diol je­weils um das 1,4 bis 1,6fache ansteigt.

Einfluss von Es­tro­gen/Gestagen Kombinationen auf andere Arzneimit­tel
Es­tro­gen/Gestagen Kombinationen wie Cyproderm kön­nen den Metabolismus bestimmter anderer Arzneimit­tel beeinflussen. Demzufolge kön­nen Plasmaspiegel und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen entweder erhöht (z. B. Cyclosporin) oder ernied­rigt werden (z. B. La­mo­tri­gin).

Der Bedarf an Antidiabetika kann sich durch Beeinflussung der Glu­co­setoleranz ändern.

Klinische Daten legen nahe, dass Ethinyl­es­tra­diol die Clearance von CYP1A2-Substraten hemmt, wodurch es zu ei­ner schwachen (z. B. Theopyllin) oder moderaten (z. B. Ti­za­ni­din) Erhöhung in deren Plasmakon­zentration kommt.

Sonstige Wechselwirkungen

Laboruntersuchungen
Unter der Anwendung kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va kann es zu veränderten Ergebnissen bestimmter Labortests, u. a. der biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von (Träger-) Pro­te­inen wie Transcortin (CBG) und Lipid- oder Lipo­pro­te­infraktionen sowie der Parameter des Koh­lehydratstoffwechsels, der Blut­ge­rinnung und der Fibrinolyse kommen. Die Ver­än­de­run­gen variieren nor­mal­erweise innerhalb des jeweiligen Normbereichs.

Hinweis
Cyproderm darf nicht mit Arzneimit­teln, die zum Zweck der hormonellen Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden, kombiniert werden; solche sind ggf. vor Beginn der Therapie mit Cyproderm abzusetzen (siehe hierzu auch Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Daher müssen Cyproderm-Anwenderinnen auf eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode wechseln (z.B. eine reine Gestagen-Kon­tra­zep­ti­on oder nichthor­mo­na­le Methoden), bevor sie mit der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen beginnen. Mit Cyproderm kann 2 Wochen nach Abschluss der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen wieder begonnen werden.

Schwangerschaft
Cyproderm ist in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Tritt unter der Anwendung von Cyproderm eine Schwangerschaft ein, ist das Arzneimit­tel sofort abzusetzen. Die vorausgegangene Einnahme von Cyproderm ist jedoch kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch.

Stillzeit
Cyproderm ist in der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Cy­pro­te­ron­ace­tat geht in die Muttermilch über und bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter wurden Wirkungen be­ob­ach­tet. Etwa 0,2 % der maternalen Dosis kön­nen auf den gestillten Säugling übertragen werden, was ei­ner Dosis von et­wa 1 µg/kg ent­spricht. Ethinyl­es­tra­diol kann die Quantität der Muttermilch verringern und ihre Zusammensetzung verändern. Ethinyl­es­tra­diol und/oder seine Metaboliten wurden im Ge­we­be von gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter nachgewiesen. Etwa 0,02 % der maternalen Dosis kön­nen auf den gestillten Säugling übertragen werden. Die Wirkung von Ethinyl­es­tra­diol auf Neugeborene/Säuglinge ist unbekannt. Ein Risiko für das gestillte Kind ist nicht auszuschließen.

Fertilität
Cyproderm ist bei Frauen, die schwanger werden möchten, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund sei­ner Zusammensetzung hat Cyproderm bei regelmä­ßi­ger Einnahme eine kontrazeptive Wirkung.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen be­ob­ach­tet.

Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen von Cyproderm sind Übelkeit, Bauchschmerzen, Gewichtszunahme, Kopf­schmerzen, depressive Stimmung, Stimmungsschwankungen, Brustschmerzen, Brustspannungen. Diese treten in ≥ 1% bis < 10% der Anwenderinnen auf.

Bei allen Frauen, die Cyproderm anwenden, be­steht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4).
Dieses Risiko kann durch zusätzliche Faktoren (Rauchen, Hypertonie, Störung der Blut­ge­rinnung oder des Fettstoffwechsels, erhebliches Übergewicht, Varizen, vorausgegangene Phlebitiden und Thrombosen) weiter erhöht werden, siehe Abschnitt 4.4” Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”.

Zu wei­te­ren schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Le­bertumoren, Zervix- und Mammakarzinom siehe Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.
Von KOK-Anwenderinnen wurden folgende sonstige unerwünschte Wirkungen berichtet:

Bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombination (wie z. B. kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va) wurde ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle und venöse thrombotische und thromboembolische Er­eignisse einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie be­ob­ach­tet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen wurde über die folgenden schweren unerwünschten Er­eignisse berichtet, die in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ erläutert werden:

• •

  Venöse Thromboembolien,

• •

  Arterielle Thromboembolien,

• •

  Hypertonie,

• •

  Le­bertumore (benigne oder maligne),

• •

  Auftreten oder Verschlechterung von Er­krankungen, für die ein Zusammenhang mit der Einnahme von diesen Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen nicht eindeutig nachgewiesen ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, Uterusmyome, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch-urämisches Syn­drom, cholestatischer Ikterus;

• •

  Chloasma,

• •

  Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen die Unterbrechung der Einnahme erforderlich machen, bis sich die Le­ber­funk­tions­wer­te wieder nor­ma­li­siert haben.

Die Di­a­gno­sehäufigkeit von Brustkrebs unter Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen ist geringfügig erhöht. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering. Die Kausalität mit der Anwendung der Arzneimit­tel ist nicht bekannt. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Sollten sich bei Frauen, die unter Hir­su­tis­mus leiden, die Symptome in der letzten Zeit wesentlich verschlechtert haben, müssen die Ursachen hierfür (androgenproduzierender Tumor, Störungen der En­zy­me der Nebennierenrinde) dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostisch abgeklärt werden.

Wechselwirkungen
Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung kön­nen aufgrund von Wechselwirkungen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen mit anderen Arzneimit­teln (en­zym­in­du­zierende Arzneimit­tel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Einfluss auf klinisch-chemische Normalwerte
Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann sich erhöhen, ohne dass eine Krankheit vorliegt. Auch ein Ansteigen der Serumkupfer- und Serumeisenwerte sowie der alkalischen Leukozytenphos­phatase wurde beschrieben.

Andere Stoffwechselfunktionen
Vereinzelt kann es zu Störungen des Fol­säu­re- und Tryptophanstoffwechsels kommen.
Cyproderm hat aufgrund sei­ner Zusammensetzung bei regelmä­ßi­ger Einnahme eine empfängnisverhütende Wirkung.

Unregelmäßige Einnahme von Cyproderm kann zu Zyklusunregelmäßigkeiten führen. Die regelmäßige Einnahme von Cyproderm ist sehr wichtig, damit sowohl Zyklusunregelmäßigkeiten als auch eine Schwangerschaft (wegen ei­nes möglichen Einflusses von Cy­pro­te­ron­ace­tat auf ein entstehendes Kind) verhindert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Er­fahrungen zur Überdosierung beim Men­schen liegen nicht vor. Ausgehend von den mit Kombinationspräparaten zur oralen Kon­tra­zep­ti­on gesammelten allgemeinen Er­fahrungen kön­nen in ei­nem solchen Fall eventuell Symptome auftreten wie Übelkeit, Erbrechen und unerwartete Blutungen. Vaginale Blutungen kön­nen sogar bei Mädchen vor deren erster Mens­tru­a­tion auftreten, wenn sie versehentlich das Arzneimit­tel einnehmen. Es gibt kein Antidot; falls nötig, erfolgt eine symptomatische Therapie.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiandrogene und Es­tro­gene, Cyproteron und Es­tro­gen
ATC-Code: G03HB01

Die Haarfollikeltalgdrüse ist androgen-sensitiv. Akne und Seborrhö beruhen u.a. auf ei­ner ge­stör­ten Talgdrüsenfunktion, hervorgerufen durch eine erhöhte periphere Emp­find­lichkeit oder erhöhte An­dro­genwerte im Plasma. Beide Wirkstoffe in Cyproderm haben einen positiven Therapieeffekt. Cy­pro­te­ron­ace­tat verdrängt kompetitiv An­dro­gene am Erfolgsor­gan und hebt damit die An­dro­genwirkung auf. Durch einen antigonadotropen Effekt wird die An­dro­genkon­zentration im Plasma gesenkt. Dieser Effekt wird durch Ethinyl­es­tra­diol verstärkt, dass zu ei­ner Up-Regulation des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) führt. Im Plasma frei verfügbares An­dro­gen wird re­du­ziert. Die Be­handlung mit Cyproderm führt gewöhnlich nach 3 bis 4 Monaten zur Heilung der Efflo­reszenzen der Akne. Die Fettigkeit von Haut und Haaren verschwindet früher. An­dro­gen-bedingter Haarverlust wird ebenfalls verringert. In der Be­handlung des Hir­su­tis­mus der Frau muss darauf hingewiesen werden, dass dieser Effekt nur langsam eintritt. Eine erkennbare Wirkung tritt erst nach einigen Monaten auf.

Cy­pro­te­ron­ace­tat ist auch ein starkes Gestagen, das in der kombinierten Anwendung mit Ethinyl­es­tra­diol eine kontrazeptive Wirkung besitzt. Sie beruht auf dem Zusammenspiel zen­tra­ler und peripherer Mechanismen, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Ver­än­de­run­gen des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometri­um infolge der morphologischen und enzymatischen Ver­än­de­run­gen äußerst ungünstige Verhältnisse für eine Nidation.
Der Konzeptionsschutz beginnt mit dem ersten Einnahmetag.

Meningeom
Basierend auf ei­ner französischen epidemiologischen Kohortenstudie wurde eine kumulative, dosis­ab­hängige Be­ziehung zwischen Cy­pro­te­ron­ace­tat und Meningeomen be­ob­ach­tet. Diese Studie basierte auf Daten der französischen Krankenkasse (CNAM) und umfasste eine Population von 253.777 Frauen, die 50‑100 mg Cyproteron-Ta­blet­ten einnahmen. Die Inzidenz ei­nes mit­tels Operation oder Strahlentherapie behandelten Meningeoms wurde zwischen Frauen, die hochdosiertem Cy­pro­te­ron­ace­tat (kumulative Dosis ≥ 3 g), und Frauen, die lediglich ei­ner geringen Exposition ge­genüber Cy­pro­te­ron­ace­tat (kumulative Dosis < 3 g) ausgesetzt waren, verglichen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis und dem Auftreten gezeigt.

^a Adjustiert nach Alter als zeitabhängige Variable und Es­tro­gen bei Anwendungsbeginn
Eine kumulative Dosis von beispielsweise 12 g kann ei­nem Be­handlungsjahr mit 50 mg/Tag für 20 Tage pro Monat ent­sprechen.

Cy­pro­te­ron­ace­tat (CPA)
Resorption
CPA wird nach oraler Gabe über einen weiten Dosisbereich vollständig resorbiert. Die Einnahme von Cyproderm führt nach 1,6 Stunden zu ei­nem maximalen Serumspiegel von 15 ng CPA/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit von CPA beträgt 88 %. Die relative Bioverfügbarkeit von CPA aus Cyproderm, verglichen mit ei­ner wässrigen Mi­kro­kris­tallsuspension, betrug 109 %.

Verteilung
CPA liegt im Serum nahezu ausschließlich in proteinge­bun­dener Form vor. Etwa 3,5 – 4,0 % des CPA liegen in freier Form vor, der verbleibende Rest wird an Al­bu­min ge­bun­den. Eine Bindung des CPA an sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) ist nicht nachweisbar, daher nehmen Ver­än­de­run­gen in der SHBG-Kon­zen­tra­tion hervorgerufen durch Ethinyl­es­tra­diol auch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.

Metabolismus
CPA wird über verschiedene Abbauwege metabolisiert, unter anderem über Hy­dro­xylierungs- und Konjugationsschritte. Der Hauptmetabolit im Humanplasma ist das 15β-Hy­dro­xy-CPA.

Elimination
Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen sinken in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 0,8 Stunden und 2,3 Tagen ab. Die Clearance von CPA aus Serum beträgt 3,6 ml·min^-1·kg^-1.
Ein Teil der verabreichten Dosis an CPA wird unverändert über die Galle ausgeschieden. Der überwiegende Dosisanteil wird in Form von Metaboliten über die Niere und die Galle in ei­nem Verhältnis von 3:7 mit ei­ner Halbwertszeit von 1,9 Tagen ausgeschieden. Die Elimination der Metabolite aus dem Plasma erfolgt mit ei­ner vergleichbaren Geschwindigkeit (Halbwertszeit von 1,7 Tagen).

Steady-State-Bedingungen
Aufgrund der langen ter­mi­na­len Halbwertszeit der Elimination des CPA aus Serum ist bei täglicher Einnahme innerhalb ei­nes Be­handlungszyklus eine Kumulation von CPA im Serum zu erwarten. Mittlere maximale Serumspiegel nehmen von 15 ng/ml (Tag 1) auf 21 ng/ml bzw. 24 ng/ml am Ende des 1. bzw. 3. Be­handlungszyklus zu. Steady-State-Bedingungen werden nach et­wa 10 Tagen erreicht.
Während ei­ner Langzeitbehandlung kumuliert CPA im Laufe der Be­handlungszyklen um et­wa den Faktor 2 – 2,5.

Rauchen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.

Ethinyl­es­tra­diol (EE₂)
Resorption
Oral verabreichtes EE₂ wird rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Einnahme von Cyproderm werden nach 1,7 Stunden maximale EE2-Spiegel von et­wa 80 pg/ml gefunden.
Die relative Bioverfügbarkeit von EE₂ aus Cyproderm, bezogen auf eine wässrige Mi­kro­kris­tallsuspension, war nahezu vollständig.

Verteilung
Für EE₂ wurde ein scheinbares Verteilungsvolumen von et­wa 5 l/kg ermit­telt.
EE₂ wird in hohem Ausmaß, aber nicht spezifisch, an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den. 2 % der Substanz liegen in freier Form vor.
Die Bioverfügbarkeit von EE₂ kann durch andere Arzneistoffe in beiden Richtungen verändert werden. Es gibt jedoch keine Interaktion mit hohen Dosen von Vi­ta­min C. Bei wiederholter Einnahme induziert EE₂ die hepatische Synthese von SHBG und kortikosteroidbindendem Globulin (CBG). Das Ausmaß der SHBG-Induktion ist jedoch abhängig von der chemischen Struktur und der Dosis des gleichzeitig verabreichten Gestagens. Unter der Be­handlung mit vergleichbaren Präparaten zu Cyproderm wurde ein Anstieg der SHBG-Spiegel von et­wa 100 nmol/l auf 300 nmol/l und der CBG-Spiegel von et­wa 50 µg/ml auf 95 µg/ml be­ob­ach­tet.

Metabolismus
Während der Resorption und der ersten Passage durch die Le­ber wird EE₂ metabolisiert, woraus sich eine verminderte absolute und variable orale Bioverfügbarkeit ergibt.
Für EE2 wurde eine metabolische Clearance aus Plasma von et­wa 5 ml/min/kg ermit­telt.

In vitro ist Ethinyl­es­tra­diol ein reversibler Hem­mer von CYP2C19, CYP1A1 und CYP1A2 sowie ein Mechanismus-basierender Hem­mer von CYP3A4/5, CYP2C8 und CYP2J2.

Elimination
Die EE₂-Kon­zen­tra­tio­nen sinken im Plasma in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 1 – 2 Stunden und ca. 20 Stunden ab. Aus analytischen Gründen kön­nen diese Parameter nur nach Ve­rabfolgung hö­he­rer Dosen berechnet werden.
Unverändertes EE₂ wird nicht ausgeschieden. Die Metabolite von EE₂ werden über die Niere und Galle in ei­nem Verhältnis von 4:6 mit ei­ner Halbwertszeit von et­wa 1 Tag ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen
Entsprechend der ter­mi­na­len Halbwertszeit der Disposition von EE₂ aus dem Serum und der täglichen Einnahme be­ob­ach­tet man ge­genüber der Einmalgabe einen Anstieg der EE₂-Kon­zen­tra­tion um 30 – 40 %, wobei nach 3 – 4 Tagen ein Plateau erreicht wird.

Ethinyl­es­tra­diol
Das Toxizitätsprofil von Ethinyl­es­tra­diol ist gut bekannt. In tierexperimentellen Untersuchungen be­schränkten sich die Wirkungen von Ethinyl­es­tra­diol auf diejenigen, die durch die bekannte pharmakologische Wirkung des Präparats bedingt sind. Präklinische Daten zeigen keine relevanten Risiken für den Men­schen, außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.

Cy­pro­te­ron­ace­tat
Systemische Toxizität
Aus Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe ergaben sich keine Hinweise auf spezifische Risiken bei der Anwendung von Cyproderm.

Repro­duktionstoxizität, Teratogenität
Die Gabe von Cy­pro­te­ron­ace­tat während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalor­gane verursacht nach hohen Dosierungen bei männlichen Feten Feminisierungserscheinungen. Die Beobachtung von männlichen Neugeborenen, die intrauterin ge­genüber Cy­pro­te­ron­ace­tat exponiert waren, hat keine Feminisierungserscheinungen ergeben. Dennoch ist die Schwangerschaft eine Kon­tra­in­di­kation für die Anwendung von Cyproderm. Untersuchungen zur em­bryo-fe­talen Entwicklungstoxizität mit der Kombination beider Wirkstoffe ergaben für eine Be­handlung während der Organogenese (Be­handlungsende vor Abschluss der Differenzierung der äu­ßeren Geschlechtsor­gane) keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial, das über die bekannte Beeinflussung der Differenzierung des männlichen Ge­ni­tal­trak­tes hinausginge.

Gentoxizität, Karzinogenität
Die Prüfung von Cy­pro­te­ron­ace­tat in ei­ner anerkannten Standard-Testbatterie ergab keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung. In wei­te­ren Untersuchungen führte Cy­pro­te­ron­ace­tat jedoch zu DNA-Adduktbildung (und Anstieg der Reparatursynthese) in Le­berzellen von Ratten, Affen und Men­schen.

Diese DNA-Adduktbildung wurde unter Expositionsbedingungen be­ob­ach­tet, die bei empfohlener therapeutischer Dosierung auftreten könnten. Eine Folge der In-vivo-Be­handlung war eine erhöhte Inzidenz fokaler, möglicher­weise präneoplastischer Le­berzellherde mit veränderter En­zy­mexpression in weib­li­chen Ratten.

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist derzeit ungewiss. Die bisherige klinische Er­fahrung weist nicht auf erhöhte Inzidenz von Le­bertumoren beim Men­schen hin.

Untersuchungen zur Tumorigenität an Nagern ergaben für Cy­pro­te­ron­ace­tat keine im Vergleich zu anderen Steroidhormonen prinzipiell abweichenden Befunde. Dennoch muss daran gedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Ge­we­be und Tumoren fördern kön­nen.

Insgesamt ergeben sich aus diesen Resultaten keine Bedenken für die Anwendung von Cyproderm beim Men­schen, sofern das Präparat für die angegebenen Indikationen und in den empfohlenen Dosen verabreicht wird.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Mal­to­dex­trin
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Ta­blet­tenüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol 400
Ma­cro­gol 4000
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­ci­trat (Ph.Eur.)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Chi­no­lin­gelb (E 104)
Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid

Nicht zutreffend.

48 Monate

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackungen aus PVC/PE/PVDC/Alu­mi­ni­umfolie zu
21 Film­ta­blet­ten
3 x 21 Film­ta­blet­ten
6 x 21 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.