Primovist® 0,25 mmol/ml Injektionslösung

Primovist wird zur Erkennung von fokalen Le­berläsionen eingesetzt und liefert Informationen über den Charakter dieser Läsionen mit­tels T1‑gewichteter Magnetresonanztomographie (MRT).

Primovist sollte nur dann an­ge­wendet werden, wenn die dia­gnos­tische Information notwendig ist und mit ei­ner Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmit­telverstärkung nicht erhoben werden kann und eine Bildgebung der Spätphase erforderlich ist.

Dieses Arzneimit­tel ist ein Diagnostikum zur intravenösen Ap­pli­kation.

Art der Anwendung

Primovist ist eine gebrauchsfertige wässrige Lö­sung, die unver­dünnt als intravenöse Bo­lus­in­jektion mit ei­ner Flussrate von ca. 2 ml/s zu verabreichen ist. Nach der In­jektion des Kontrastmit­tels sollte die intravenöse Kanüle / der intravenöse Zugang mit ste­riler 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­ridlösung gespült werden.

Detaillierte Angaben zur Bildgebung siehe unter Abschnitt 5.1.
Weitere Hinweise siehe unter Abschnitt 6.6.

Dosierung

Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für dia­gnos­tische Zwecke aus­reichende Kontrastverstärkung erzielt wird. Die Dosis wird abhängig vom Körpergewicht des Patienten berechnet und sollte die in diesem Abschnitt angegebene empfohlene Dosis pro Kilogramm Körpergewicht nicht überschreiten.

Die empfohlene Dosierung für Primovist ist:

Erwachsene
0,1 ml Primovist je kg Körpergewicht

Wiederholte Anwendung
Über eine wiederholte Anwendung von Primovist liegen keine klinischen Daten vor.

Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anwendung von Primovist sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73m²) und bei Patienten in der pe­ri­ope­ra­ti­ven Phase ei­ner Le­ber­trans­plan­tation vermieden werden, es sei denn, die dia­gnos­tische Information ist notwendig und kann mit ei­ner MRT ohne Kontrastmit­telverstärkung nicht erhoben werden (siehe Abschnitt 4.4). Falls die Anwendung von Primovist nicht zu vermeiden ist, sollte die Dosis 0,025 mmol/kg Körpergewicht nicht übersteigen. Während ei­nes Scans sollte nicht mehr als eine Dosis an­ge­wendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die In­jektion von Primovist nicht wiederholt werden, es sei denn, der Abstand zwischen den In­jektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Patienten mit Beeinträchtigung der Le­berfunktion
Eine Anpassung der Dosierung ist nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Primovist sind bei Kindern unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Aktuell verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Es wird keine Dosis­an­pas­sung für notwendig gehalten. Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die für die MRT üblichen Sicherheitsvorkehrungen müssen beachtet werden, wie z. B. Ausschluss von Herzschrittmachern und ferromagnetischen Implantaten.

Diagnostische Untersuchungen unter Verwendung ei­nes Kontrastmit­tels sind unter Anweisung ei­nes Arztes mit ent­sprechender Schulung und ei­ner umfassenden Kenntnis der korrekten Handhabung durchzuführen.

Nach der In­jektion sollte der Patient noch mindestens 30 Minuten unter Beobachtung bleiben, da die Mehrzahl unerwünschter Reaktionen erfahrungsgemäß innerhalb dieses Zeitraums auftritt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Primovist bei allen Patienten das Vorliegen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durch Labortests abzuklären.

In Zusammenhang mit der Anwendung eini­ger Gadolinium-haltiger Kontrastmit­tel wurde bei Patienten mit aku­ter oder chronischer schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) über eine nephrogene systemische Fibrose (NSF) berichtet. Ein besonderes Risiko be­steht bei Patienten, die sich ei­ner Le­ber­trans­plan­tation unterziehen, da die Inzidenz ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens in dieser Grup­pe hoch ist. Da die Möglichkeit be­steht, dass mit Primovist eine NSF auftritt, sollte es daher bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten in der pe­ri­ope­ra­ti­ven Phase ei­ner Le­ber­trans­plan­tation vermieden werden, es sei denn, die dia­gnos­tische Information ist notwendig und kann mit ei­ner MRT ohne Kontrastmit­telverstärkung nicht erhoben werden.

Eine Hämodialyse kurz nach der Anwendung von Primovist kann nützlich sein, um Primovist aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keine Hinweise dafür, dass die Einleitung ei­ner Hämodialyse zur Prävention oder Be­handlung ei­ner NSF bei nicht bereits dialysierten Patienten geeignet ist.

Ältere Patienten

Da die renale Clearance von Di­na­tri­um­ga­dox­etat bei älteren Men­schen beeinträchtigt sein kann, ist es besonders wichtig, Patienten ab 65 Jahren bezüglich ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zu überprüfen.

Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen

Vorsicht ist geboten, wenn Primovist bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Problemen an­ge­wendet wird, da hierfür bislang nur eingeschränkte Daten verfügbar sind.

Primovist sollte Patienten mit unbehandelter Hypokaliämie nicht verabreicht werden.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Primovist ist geboten bei Patienten

• mit angeborenem QT-Syn­drom oder ent­sprechender Familienanamnese,

• die bereits mit Rhythmusstörungen auf repolarisationsverlängernde Medikamente re­agiert haben,

• die ge­genwärtig mit ei­nem repolarisationsverlängernden Medikament behandelt werden, wie z. B. Klasse III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol).

Primovist kann in Einzelfällen zu vorübergehenden QT-Verlängerungen führen (siehe Abschnitt 5.3).

Über­emp­find­lich­keit

Allergieähnliche Reaktionen, einschließlich Schock, sind nach Gabe von Gadolinium-haltigen MRT-Kontrastmit­teln selten. Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb von ei­ner halben Stunde nach Gabe des Kontrastmit­tels auf. Wie auch bei anderen Kontrastmit­teln derselben Klasse, kön­nen jedoch in seltenen Fällen Spätreaktionen auch noch nach mehreren Stunden oder Tagen auftreten. Für die Be­handlung von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ist das Bereithalten geeigneter Medikamente sowie die Vorbereitung zur Durchführung von Notfallmaßnahmen notwendig.

Das Risiko für Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ist in den folgenden Fällen erhöht:

• bei Patienten mit früheren Reaktionen auf Kontrastmit­tel

• bei Patienten mit Bronchialasthma

• bei Patienten mit allergischer Prä­dis­po­sition

Bei Patienten mit allergischer Ve­ranlagung (insbesondere mit den oben genannten Gegebenheiten in der Vorgeschichte) darf eine Entscheidung über die Anwendung von Primovist erst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen bei Patienten, die Betablocker anwenden, in verstärkter Form auftreten, insbesondere wenn ein Bronchialasthma vorliegt. Darüber hinaus ist in Betracht zu ziehen, dass Patienten, die Betablocker anwenden, auf die Standardbehandlung mit Beta-Agonisten ge­gen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen möglicherweise nicht ansprechen.

Die In­jektion des Kontrastmit­tels muss sofort abgebrochen werden, wenn Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auftreten.

Lokale Unverträglichkeit

Eine intramuskuläre Anwendung muss unbedingt vermieden werden, da dadurch lokale Unverträglichkeitsreaktionen bis hin zu fokalen Ne­kro­sen verursacht werden kön­nen (siehe Abschnitt 5.3).

Anreicherung im Körper

Nach Ver­ab­rei­chung von Di­na­tri­um­ga­dox­etat kann es zu ei­ner Anreicherung von Gadolinium im Gehirn und in anderen Körpergeweben (Knochen, Le­ber, Nieren, Haut) kommen. Dies kann zu dosis­ab­hängigen Verstärkungen der T1‑gewichteten Signalintensität im Gehirn führen, vor allem im Nucleus dentatus, Globus pallidus und Thalamus. Die klinischen Folgen sind nicht bekannt. Der mögliche dia­gnos­tische Nutzen der Anwendung von Di­na­tri­um­ga­dox­etat bei Patienten, bei denen wiederholte Untersuchungen erforderlich sind, ist ge­gen die mögliche Ablagerung von Gadolinium im Gehirn und anderen Ge­we­ben abzuwägen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 11,7 mg Na­tri­um pro ml. Dies ent­spricht 0,585% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme von 2 g. Die Dosierung beträgt 0,1 ml/kg Körpergewicht. Bei ei­ner 70 kg schweren Person ent­spricht dies 82 mg Na­tri­um (= 4,1% der empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme).

Da der Transport von Di­na­tri­um­ga­dox­etat in die Le­ber möglicherweise durch OATP-Transporter vermit­telt wird, kann nicht ausgeschlossen werden, dass potente OATP-In­hi­bi­toren Wechselwirkungen hervorrufen kön­nen, die den Le­berkontrasteffekt reduzieren. Jedoch gibt es bislang keine klinischen Daten, die diese Theorie bestätigen.

Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ery­thro­my­cin die Wirk­samkeit und Pharmakokinetik von Primovist nicht beeinflusst. Es wurden keine wei­te­ren klinischen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimit­teln durchgeführt.

Interferenz erhöhter Bilirubin- oder Ferritinspiegel bei Patienten

Erhöhte Bilirubin- oder Ferritinspiegel kön­nen den Le­berkontrasteffekt von Primovist reduzieren (siehe Abschnitt 5.1).

Interferenz mit dia­gnos­tisch­en Tests

Die Se­rum­ei­sen­be­stimmung mit Hil­fe komplexometrischer Methoden (z. B. Ferrozin-Kom­plexbildungsmethode) kann aufgrund des in der Kontrastmit­tellösung enthaltenen freien Kom­plex­bild­ners bis zu 24 Stunden nach der Untersuchung mit Primovist falsche Werte ergeben.

Schwangerschaft

Die Er­fahrungen mit der Anwendung von Gadolinium-haltigen Kontrastmit­teln, einschließlich Di­na­tri­um­ga­dox­etat , bei Schwangeren sind begrenzt. Gadolinium ist plazentagängig. Es ist nicht bekannt, ob eine Gadolinium-Exposition mit gesundheitsschädlichen Auswirkungen auf den Fötus verbunden ist. Tierexperimentelle Studien haben bei wiederholten hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Primovist darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dass eine Anwendung von Di­na­tri­um­ga­dox­etat aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Gadolinium-haltige Kontrastmit­tel werden in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Dosen sind wegen der in die Milch ausgeschiedenen geringen Men­ge und der schwachen Resorption aus dem Darmtrakt keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Ob das Stillen fortgesetzt oder nach der Ver­ab­rei­chung von Primovist für 24 Stunden unterbrochen wird, sollten der Arzt und die stillende Mutter entscheiden.

Fertilität

Tierstudien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Primovist hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Primovist basiert auf Daten mit mehr als 1.900 Patienten in klinischen Studien sowie aus Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung.

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen (≥ 0,5%) bei Patienten, die Primovist erhalten, sind Übelkeit, Kopf­schmerzen, Hitzegefühl, Blutdruckanstieg, Rückenschmerzen und Schwindel.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung bei Patienten nach der Anwendung von Primovist ist der ana­phy­laktoide Schock.

Verzögerte allergoide Reaktionen (nach Stunden bis zu mehreren Tagen) wurden selten be­ob­ach­tet.

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren vorübergehend und von leichter bis mit­tel­schwe­rer Intensität.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die in Zusammenhang mit der Anwendung von Primovist be­ob­ach­teten Nebenwirkungen werden in der folgenden Tabelle nach Sys­tem­or­gan­klas­sen (MedDRA Version 12.1) geordnet dargestellt. Um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und damit verbundenen Er­krankungen zu beschreiben, wird der am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien werden ihrer Häufigkeit nach ent­sprechend zugeordnet. Häufigkeitsgruppen werden fol­gen­dermaßen definiert: häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen, die ausschließlich aus Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung stammen und für die eine Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ist, sind unter „nicht bekannt“ aufgeführt.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien oder aus Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung bei mit Primovist behandelten Patienten

* Lebensbedrohliche und/oder tödliche Fälle wurden berichtet. Diese Berichte entstammen Er­fahrungen nach der Zulassung.
** Pruritus (ge­ne­ra­li­sier­ter Pruritus, Juckreiz am Auge)
*** Reaktionen an der In­jektionsstelle (verschiedenartige) beinhaltet die folgenden Begriffe: Ex­tra­va­sation an der In­jektionsstelle, Brennen an der In­jektionsstelle, Kältegefühl an der In­jektionsstelle, Irritationen an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der In­jektionsstelle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurde über Veränderungen von Laborwerten wie z. B. erhöhte Serumeisenwerte, erhöhte Serumbilirubinwerte, Anstieg der Le­ber­trans­ami­na­sen, Hämoglobinabnahme, Anstieg der Amy­la­se, Leukozyturie, Hyperglykämie, erhöhte Urinal­buminwerte, Hyponatriämie, erhöhtes an­or­ga­ni­sches Phos­phat, Serumproteinabnahme, Leukozytose, Hypokaliämie und erhöhte LDH-Spiegel berichtet. Während der klinischen Studien erfolgte eine regelmäßige EKG-Überwachung; bei einigen Patienten wurde eine vorübergehende QT-Verlängerung be­ob­ach­tet, allerdings ohne damit verbundene unerwünschte klinische Er­eignisse.

Es wurde über Fälle ei­ner nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) mit anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmit­teln berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es konnten keine Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung beschrieben werden.

Primovist-Einzeldosen in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) Körpergewicht wurden gut vertragen.

Bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten wurde in klinischen Studien eine Dosis von 2,0 ml/kg (0,5 mmol/kg) Körpergewicht geprüft; bei diesen Patienten wurde ein häufigeres Auftreten unerwünschter Er­eignisse be­ob­ach­tet, wobei jedoch keine neuartigen unerwünschten Wirkungen festgestellt wurden.

Bei versehentlicher ex­tre­mer Überdosierung ist der Patient sorgfältig zu überwachen, wobei auch besonders auf die Herztätigkeit zu achten ist. In diesem Fall ist eine Auslösung von QT-Verlängerungen möglich (siehe Abschnitt 5.3).

Primovist kann durch Hämodialyse entfernt werden. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention ei­ner nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: paramagnetisches Kontrastmit­tel, ATC‑Code: V08 C A10

Wirkmechanismus

Primovist ist ein paramagnetisches Kontrastmit­tel für die Magnetresonanztomographie. Der kontrastverstärkende Effekt wird durch Gadoxetat (Gd-EOB-DTPA), ein io­nischer Kom­plex aus Gadolinium (III) und dem Liganden Etho­xybenzyl-Di­ethy­lentriaminpen­taessigsäure (EOB-DTPA) vermit­telt. Wenn T1-gewichtete Aufnahmesequenzen in der Protonen-Kernspintomographie verwendet werden, führt die durch das Gadoliniumion induzierte Verkürzung der Spin-Gitter-Relaxationszeit der angeregten Atomkerne zu ei­ner Anhebung der Signalintensität und damit gegebenenfalls zu ei­ner Bildkontrastverstärkung bestimmter Ge­we­be.

Pharmakodynamische Wirkungen

Di­na­tri­um­ga­dox­etat führt selbst in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen zu ei­ner deutlichen Verkürzung der Relaxationszeiten. Bei pH 7, ei­ner magnetischen Feldstärke von 0,47 T und 40 °C beträgt die Relaxivität (r₁) – ermit­telt aus dem Einfluss auf die Spin-Gitter-Relaxationszeit (T₁) der Protonen im Plasma – ca. 8,18 l/mmol/s und die Relaxivität (r₂) – ermit­telt aus dem Einfluss auf die Spin-Spin-Relaxationszeit (T₂) – ca. 8,56 l/mmol/s.

Bei 1,5 T und 37°C betragen die ent­sprechenden Relaxivitäten im Plasma r₁ = 6,9 l/mmol/s und r₂ = 8,7 l/mmol/s. Die Relaxivität zeigt eine leichte, umgekehrt proportionale Abhängigkeit von der Stärke des Magnetfeldes.

EOB-DTPA bildet mit dem paramagnetischen Gadoliniumion einen stabilen Kom­plex, der eine extrem hohe thermodynamische Stabilität aufweist (log K_Gdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA ist eine sehr gut wasserlösliche, hydrophile Verbindung mit ei­nem Verteilungskoeffizienten von 0,011 zwischen n-Buta­nol und dem Puffer bei pH 7,6.

Aufgrund sei­nes lipophilen Etho­xybenzyl-Restes weist Di­na­tri­um­ga­dox­etat eine zweiphasige Wirkungsweise auf: nach Bo­lus­in­jektion erfolgt zunächst eine Verteilung in den Extrazellularraum und anschließend eine selektive Aufnahme durch Hepatozyten.

Im Le­bergewebe beträgt die Relaxivität r₁ 16,6 l/mmol/s (bei 0,47 T), was zu ei­ner verstärkten Signalintensität des Le­bergewebes führt.

Danach wird Di­na­tri­um­ga­dox­etat in die Galle ausgeschieden.

In Läsionen, die keine oder nur minimale Le­berzellfunktionen aufweisen (Zysten, Metastasen, die meisten Le­berzellkarzinome) wird Primovist nicht angereichert. Gut differenzierte Le­berzellkarzinome können funktionstüchtige Hepatozyten enthalten und in der Hepatozyten-Bildgebungsphase eine Signalverstärkung aufweisen. Deshalb sind zusätzliche klinische Informationen zur Absicherung der richtigen Di­a­gno­se erforderlich.

Bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen zeigt die Substanz keine inhibitorischen Wechselwirkungen mit En­zy­men.

Bildgebung

Im Anschluss an die Bo­lus­in­jektion von Primovist dient die dynamische Bildgebung in der ar­te­ri­ellen, portalvenösen und Equilibrium-Phase mit den zeitlich un­ter­schied­lichen Verstärkungsmustern verschiedener Le­berläsionen als Ba­sis für die radiologische Charakterisierung der Läsionen.

Die Kontrastverstärkung des Le­berparenchyms in der Hepatozytenphase hilft bei der Identifizierung von Anzahl, segmentaler Verteilung, Darstellung und Ab­grenzung von Le­berläsionen, dies verbessert die Detektion von Läsionen. Das unterschiedliche Verstärkungs-/Washout-Muster der Le­berläsionen ergänzt die Informationen aus der dynamischen Phase.

Die verzögerte (Hepatozyten-) Phase kann 20 Minuten nach der In­jektion mit ei­nem Bildgebungsfenster untersucht werden, das mindestens 120 Minuten andauert. Die klinischen Studien zeigen, dass 20 Minuten nach In­jektion minimal bessere dia­gnos­tische Ergebnisse erzielt werden als 10 Minuten nach In­jektion.

Bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, sowie bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (> 3 mg/dl) ist das Bildgebungsfenster auf 60 Minuten re­du­ziert.

Die hepatische Exkretion von Primovist führt zur Signalverstärkung der biliären Strukturen.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der gebrauchsfertigen Lösung Primovist sind:

Kinder und Jugendliche

Eine Beobachtungsstudie wurde mit 52 pädiatrischen Patienten (im Alter von > 2 Monaten bis < 18 Jahren) durchgeführt. Patienten wurden für eine Primovist-verstärkte Le­ber-MRT ausgewählt, um vermutete oder bekannte fokale Le­berläsionen zu beurteilen. Zusätzliche dia­gnos­tische Information wurde erzielt, wenn Nativaufnahmen kombiniert mit kontrastmit­telverstärkten Le­ber-MR-Aufnahmen mit reinen Nativaufnahmen verglichen wurden. Schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse wurden berichtet, jedoch wurde kei­nes dieser Er­eignisse vom Prüfarzt mit Primovist in Zusammenhang gebracht. Aufgrund des retrospektiven Charakters und der geringen Patientenanzahl in der Studie kann keine definitive Schlussfolgerung in Bezug auf die Wirk­samkeit und Sicherheit in dieser Population gezogen werden.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe ist das Kon­zen­tra­tion-Zeit-Profil von Gd-EOB-DTPA mit­tels ei­nes bi-exponentiellen Abfalls zu beschreiben.

Gd-EOB-DTPA verteilt sich im Extrazellulärraum (Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht ca. 0,21 l/kg).
Die Substanz hat nur eine geringe Pro­te­inbindung (weni­ger als 10%).
Die Verbindung durchdringt die Plazentaschranke nur in geringem Ausmaß.

Di­na­tri­um­ga­dox­etat ist ein lineares Gadolinium‑haltiges Kontrastmit­tel. Studien haben ergeben, dass Gadolinium nach Gabe von Gadolinium‑haltigen Kontrastmit­teln im Körper angereichert wird. Dies schließt eine Anreicherung im Gehirn und in anderen Ge­we­ben und Organen ein. Bei linearen Gadolinium‑haltigen Kontrastmit­teln kann dies zu dosis­ab­hängigen Verstärkungen der T1-gewichteten Signalintensität im Gehirn führen, vor allem im Nucleus dentatus, Globus pallidus und Thalamus. Verstärkungen der Signalintensität und nicht klinische Daten zeigen, dass Gadolinium von linearen Gadolinium‑haltigen Kontrastmit­teln freigesetzt wird.

Biotransformation

Di­na­tri­um­ga­dox­etat wird nicht metabolisiert.

Elimination

Gd-EOB-DTPA wird in gleichem Maß renal und hepatobiliär eliminiert. Die Halbwertszeit von Gd-EOB-DTPA betrug ca. 1 Stunde. Die Pharmakokinetik war bis zu ei­ner Dosis von 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) dosislinear.
Es wurde eine Gesamtclearance im Serum (Cl_tot) von ca. 250 ml/min nachgewiesen, die renale Clearance (Cl_r) ent­spricht hinge­gen ca. 120 ml/min.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Phy­sio­logischen Änderungen der Nierenfunktion mit dem Alter zufolge war die Plasmaclearance von Di­na­tri­um­ga­dox­etat bei Probanden < 65 Jahren von 210 ml/min auf 163 ml/min bei älteren Probanden (65 Jahre und älter) re­du­ziert. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit und die systemische Exposition waren bei älteren Probanden erhöht (je­weils 2,3 Stunden und 197 µmol*h/l, verglichen mit 1,6 Stunden und 153 µmol*h/l).

Die renale Ausscheidung erfolgte bei allen Probanden vollständig nach 24 Stunden, ohne Unterschied zwischen älteren und < 65 Jahre alten gesunden Probanden.

Nieren- und/oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Bei Patienten mit leichter und mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung wurde im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion ein leichter bis mittlerer Anstieg der Plasmakon­zentration, Halbwertszeit und Exkretion mit dem Urin sowie eine Abnahme der hepatobiliären Exkretion be­ob­ach­tet. Es wurden jedoch keine klinisch relevanten Unterschiede der hepatischen Signalverstärkung be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit abnorm hohem Serum-Bilirubinspiegel (> 3 mg/dl) stieg die Fläche unter der Kurve (AUC) auf 259 µmol*h/l im Vergleich zu 160 µmol*h/l in der Kontrollgruppe. Die Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich auf 2,6 Stunden im Vergleich zu 1,8 Stunden in der Kontrollgruppe. Die hepatobiliäre Exkretion verringerte sich erheblich auf 5,7% der verabreichten Dosis und die hepatische Signalverstärkung ist bei diesen Patienten re­du­ziert.

Bei Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz ist die Fläche unter der Kurve (AUC) um das 6fache auf ungefähr 903 µmol*h/l erhöht und die ter­mi­na­le Halbwertszeit auf et­wa 20 Stunden verlängert. Eine Hämodialyse erhöhte die Clearance von Di­na­tri­um­ga­dox­etat (siehe Abschnitt 4.4). Bei ei­ner durchschnittlichen Dialysedauer von ca. 3 Stunden, eine Stunde nach der In­jektion beginnend, wurden et­wa 30% der Di­na­tri­um­ga­dox­etat-Dosis durch Hämodialyse eliminiert. Zusätzlich zur Clearance durch Hämodialyse wird bei diesen Patienten ein wesentlicher Teil der verabreichten Di­na­tri­um­ga­dox­etat-Dosis biliär ausgeschieden, wie die durchschnittliche Detektion von et­wa 50% der Dosis in den Fäzes innerhalb von 4 Tagen (Bereich 24,6 – 74,0%, n = 6 Patienten) gezeigt hat.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur aku­ten und subchronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kontaktsensibilisierenden Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Kardiale Sicherheit

In Versuchen an telemetrierten wachen Hunden wurde bei der höchsten getesteten Dosis von 0,5 mmol/kg, was dem 20fachen der Dosis beim Men­schen ent­spricht, eine geringe und vorübergehende QT-Verlängerung be­ob­ach­tet. In hohen Kon­zen­tra­tio­nen blo­ckierte Gd-EOB-DTPA HERG Kanäle und verlängerte die Dauer des Aktionspotentials in isolierten Papillarmuskeln von Meerschweinchen. Dies deutet darauf hin, dass Primovist möglicherweise eine QT-Verlängerung auslöst, wenn es überdosiert wird.

Studien zur Sicherheits-Pharmakologie zeigten keine auffälligen Befunde in anderen Organsystemen.

Reproduktionstoxikologie und Laktation

In ei­ner Embryotoxizitätsstudie an Ka­nin­chen wurden eine erhöhte Anzahl von Postimplantationsverlusten und eine erhöhte Abortrate nach wiederholter Gabe von 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA be­ob­ach­tet, was dem 25,9fachen (basierend auf der Körperoberfläche) oder et­wa dem 80fachen (basierend auf dem Körpergewicht) der für den Men­schen empfohlenen Dosis ent­spricht.

Bei säugenden Ratten wurde weni­ger als 0,5% der intravenös verabreichten Dosis (0,1 mmol/kg) radioaktiv markierten Gadoxetats in die Muttermilch abgesondert. Nach oraler Anwendung war die Absorption bei Ratten mit 0,4% sehr gering.

Daten zu juvenilen Tieren

Studienergebnisse zur Toxizität mit einmaliger und wiederholter Anwendung bei neonatalen und juvenilen Ratten unterschieden sich qualitativ nicht von den bei adulten Ratten be­ob­ach­teten. Die juvenilen Ratten sind jedoch empfindlicher.

Lokale Verträglichkeit

Lokale Unverträglichkeitsreaktionen wurden nur nach intramuskulärer Gabe von Gd-EOB-DTPA be­ob­ach­tet.

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Tri­na­tri­um­caloxe­tat
Salz­säu­re (zur pH-Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung)
Tro­me­ta­mol
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

5 Jahre (Glas-Fertigspritze)
3 Jahre (Kunststoff-Fertigspritze)

Das Arzneimit­tel ist sofort nach Anbruch zu verwenden.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Glasspritzen: 10-ml-Fertigspritzen mit ei­nem Kolben aus farblosem si­li­ko­ni­siertem Glas Typ I, Ph.Eur., ei­nem si­li­ko­ni­sierten Kolbendichtungsstopfen aus Chlorobu­tyl-Elas­to­mer, Nadelschutzkappe aus Chlorobu­tyl-Elas­to­mer-Kaut­schuk, ei­nem Luer-Lock-Anschluss aus Polysul­fon und ei­ner Sicherheitskappe aus Polypropylen.

Kunststoffspritzen: 10-ml-Fertigspritzen mit ei­nem Kunststoffkolben aus farblosem Cycloole­finpolymer, Spitzenverschluss aus ther­mo­plastischem Elas­to­mer, verschlossen mit ei­nem Kolbenstopfen aus si­li­ko­ni­siertem Brombu­tyl-Gum­mi.

Packungsgrößen

1 und 5 x 10 ml (in 10-ml-Fertigspritze)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Kontrolle

Dieses Arzneimit­tel ist eine klare, farblose bis schwach gelbe Lö­sung. Es sollte vor Anwendung visuell überprüft werden.

Bei starker Verfärbung, Vorhandensein von Partikeln oder defektem Behältnis darf Primovist nicht an­ge­wendet werden.

Handhabung

Primovist ist gebrauchsfertig.

Die Fertigspritze sollte unmit­telbar vor der Untersuchung für die In­jektion vorbereitet werden.
Die Verschlusskappe sollte erst unmit­telbar vor der Anwendung von der Fertigspritze entfernt werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Das Ab­zieh­eti­kett zur Rückverfolgung auf den Fertigspritzen ist auf die Patientenakte zu kleben, um eine genaue Dokumentation des verwendeten Gadolinium-haltigen Kontrastmit­tels sicherzustellen. Die verwendete Dosis ist ebenfalls anzugeben. Falls elektronische Patientenakten verwendet werden, sind die Arzneimit­telbezeichnung, die Chargenbezeichnung und die Dosis darin zu dokumentieren.