FORTZAAR®

FORTZAAR Bei Nennung von FORTZAAR sind im Allgemeinen FORTZAAR 100/25 mg Film­ta­blet­ten gemeint. ist zur Be­handlung von es­sen­zi­el­lem Blut­hoch­druck indiziert bei Patienten, bei denen der Blutdruck mit Lo­sar­tan oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid alleine nicht aus­reichend eingestellt werden kann.

Dosierung

Hypertonie
Lo­sar­tan/HCT dient nicht zur Anfangsbehandlung, sondern ist für Patienten bestimmt, deren Blutdruck mit Lo­sar­tan-Ka­li­um oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid alleine nicht ent­sprechend eingestellt werden kann.

Es wird empfohlen, eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Lo­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid) vorzunehmen.

Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten mit unzureichender Blutdruckkontrolle eine direkte Umstellung von der Mo­notherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche Erhaltungsdosis von Lo­sar­tan/HCT beträgt einmal täglich eine Ta­blet­te mit 50 mg Lo­sar­tan/12,5 mg HCT. Bei Patienten, die nicht aus­reichend auf 50 mg Lo­sar­tan/12,5 mg HCT ansprechen, kann die Dosis auf einmal täglich eine Ta­blet­te FORTZAAR 100/25 mg (100 mg Lo­sar­tan/25 mg HCT) erhöht werden. Die maximale Dosis ist eine Ta­blet­te FORTZAAR 100/25 mg einmal täglich.
Im Allgemeinen tritt die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von drei bis vier Wochen nach Therapiebeginn ein. Eine Ta­blet­te mit 100 mg Lo­sar­tan/12,5 mg HCT ist für Patienten geeignet, die bereits mit 100 mg Lo­sar­tan behandelt wurden und die eine zusätzliche Kontrolle des Blutdrucks benötigen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten
Bei Patienten mit ei­ner mäßig eingeschränkten Nierenfunktion (d. h. ei­ner Krea­tinin-Clearance von 30‑50 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Lo­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Ta­blet­ten sind nicht für Patienten unter Hämodialyse empfohlen. Lo­sar­tan/HCT-Ta­blet­ten dürfen nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (d. h. ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüs­sig­keitsverlust
Ein Flüs­sig­keits- und/oder Na­tri­umverlust ist vor der Gabe von Lo­sar­tan/HCT-Ta­blet­ten auszuglei­chen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Lo­sar­tan/HCT ist bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten
Eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten ist nor­mal­erweise nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)
Es gibt keine Er­fahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Deshalb sollten Lo­sar­tan/HCT-Ta­blet­ten Kindern und Jugendlichen nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

FORTZAAR kann mit anderen Antihypertonika an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
FORTZAAR Ta­blet­ten sollten ungeteilt mit ei­nem Glas Was­ser eingenommen werden.
FORTZAAR kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Lo­sar­tan, Sulfonamid-Derivate (wie Hy­dro­chlo­ro­thi­azid) oder einen der in den Abschnitten 4.4 und 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• Therapieresistente Hypokaliämie oder Hyperkalziämie,

• Schwere Einschränkung der Le­berfunktion, Cholestase und obstruktive Er­krankungen der Gallenwege,

• Therapierefraktäre Hypo­na­tri­ämie,

• Symptomatische Hyperurikämie/Gicht,

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6),

• Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min),

• Anurie,

• Die gleichzeitige Anwendung von FORTZAAR mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Lo­sar­tan

Angioödem
Patienten mit ei­nem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Vorgeschichte sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Lo­sar­tan behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Lo­sar­tan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Hypotonie und intravaskulärer Flüs­sig­keitsverlust
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme, kann bei Patienten mit Flüs­sig­keitsverlust und/oder Salzverlust durch for­cier­te Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von FORTZAAR Ta­blet­ten aus­ge­glichen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elek­tro­lyt­un­gleich­ge­wicht vor, das aus­ge­glichen werden sollte. Deshalb sollten die Serum-Ka­li­um-Spiegel und Krea­tinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umergänzungsmit­teln, kaliumhaltigem Sal­zersatz oder anderen Arzneimit­teln, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. Tri­me­tho­prim-haltige Arzneimit­tel) mit Lo­sar­tan/HCT wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Plasmakon­zentration von Lo­sar­tan bei Patienten mit Le­berzirrhose kommt, sollte FORTZAAR bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion in der Vorgeschichte mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine therapeutische Er­fahrung mit Lo­sar­tan bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung. Daher ist FORTZAAR bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Aufgrund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion einschließlich Nie­ren­ver­sa­gens berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder ei­ner vorbe­ste­henden Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Wie bei anderen Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder ei­ner Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Krea­tinin be­ob­ach­tet; diese Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion kön­nen nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Lo­sar­tan sollte bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.

Nie­ren­trans­plan­tation
Es gibt keine Er­fahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nie­ren­trans­plan­tation.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von FORTZAAR nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und ze­re­bro­vaskuläre Er­krankung
Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung einen Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.

Herzinsuffizienz
Bei herzinsuffizienten Patienten mit oder ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­steht, wie bei anderen Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko ei­nes starken ar­te­ri­ellen Blutdruckabfalls und ei­ner (oft aku­ten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Ethnische Unterschiede
Wie bei ACE-Hem­mern be­ob­ach­tet, sind Lo­sar­tan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weni­ger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe.
Möglicherweise liegt das an ei­ner hö­he­ren Prävalenz nied­ri­ger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Hypotonie und Elek­tro­lyt-/Flüs­sig­keitsungleichgewicht
Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu ei­nem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen ei­nes Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lytverlusts be­ob­ach­tet werden, wie z. B. Volumendepletion, Hypo­na­tri­ämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auftreten kön­nen. Regelmäßige Bestimmungen der Elek­tro­lyte im Serum sollten in ange­mes­senen zeitlichen Abständen bei solchen Patienten durchgeführt werden. Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshyponatriämie auftreten.

Metabolische und endokrine Effekte
Eine Thiazid-Therapie kann die Glu­co­se-Toleranz beeinträchtigen. Eine Dosis­an­pas­sung der Antidiabetika einschließlich In­su­lin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Thiazide kön­nen zu ei­ner Ernied­rigung der Kalziumausscheidung über den Urin und zu ei­ner vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Kalziums führen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Hinweis auf eine unerkannte Nebenschilddrüsenüberfunktion sein.
Bevor Nebenschilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden, sollten Thiazide abgesetzt werden.

Unter ei­ner Diuretikabehandlung mit Thiaziden kann es zu ei­ner Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte kommen.

Eine Thiazid-Therapie kann bei einigen Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen. Da Lo­sar­tan den Harnsäuregehalt re­du­ziert, kann die Kombination von Lo­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid die durch Diuretika induzierte Hyperurikämie abschwächen.

Augenerkrankungen
Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom:
Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Zu den Symptomen gehören der aku­te Beginn ei­ner verminderten Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen und diese treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach der ersten Medikamenteneinnahme auf. Ein unbehandeltes aku­tes Win­kel­ver­schluss­glau­kom kann zu ei­nem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Be­handlung be­steht darin, die Medikamenteneinnahme so schnell wie möglich zu beenden. Wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt, müssen unter Umständen sofortige me­di­zinische oder chirurgische Be­handlungen in Betracht gezogen werden. Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­koms kön­nen eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese sein.

Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von aku­ter Atemwegstoxizität, einschließlich des aku­ten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte FORTZAAR abgesetzt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion oder ei­ner progressiven Le­bererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sie eine intra­hepatische Cholestase verursachen kön­nen und da kleine Ver­än­de­run­gen des Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­halts zum hepatischen Koma führen kön­nen.

FORTZAAR ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (HCT) be­ob­ach­tet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Haut­ver­änderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition ge­genüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall ei­ner Exposition Verwendung ei­nes ange­mes­senen Sonnenschutzes. Verdächtige Haut­ver­änderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Sonstiges
Bei Patienten unter Thiaziden kann es zu Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kommen, unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Vorgeschichte bekannt ist oder nicht. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung ei­nes systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Lo­sar­tan

Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Flu­cona­zol die Plasmakon­zentration des aktiven Metaboliten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist unbekannt.

Wie bei anderen Arzneimit­teln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren, Amil­orid), von Ka­li­um- oder kaliumhaltigen Sal­zergänzungsmit­teln oder anderen Arzneimit­teln, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. Tri­me­tho­prim-haltige Arzneimit­tel), zu ei­nem Anstieg der Serum-Ka­li­um-Kon­zen­tra­tion führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Wie bei anderen Arzneimit­teln, die die Na­tri­um­aus­scheidung beeinflussen, kann die Li­thi­umausscheidung re­du­ziert werden. Deshalb sollte eine sorgfältige Überwachung des Serum-Li­thi­um-Spiegels bei gleichzeitiger Anwendung von Li­thi­umsalzen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten stattfinden.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR; d. h. COX-2-Hem­mer, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in anti­in­flam­ma­to­rischer Dosierung) und nicht-selektive NSAR gleichzeitig an­ge­wendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Besonders bei Patienten mit be­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika mit NSAR zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich ei­nes möglichen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens und ei­nes Anstiegs des Serum-Ka­li­ums führen.
Diese Kombinationen sollten mit Vorsicht besonders bei älteren Patienten an­ge­wendet werden.
Die Patienten sollten aus­reichend hy­driert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit be­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion, die mit nicht steroidalen Antirheumatika einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hem­mer behandelt werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion kön­nen nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Andere eine Hypotonie verursachende Sub­stan­zen wie trizyklische Antidepressiva, Antipsy­chotika, Ba­clo­fen, Amifostin:
Gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimit­teln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Blutdrucksenkung ist, kann das Risiko ei­ner Hypotonie erhöhen.

Gra­pe­fruitsaft enthält Be­stand­tei­le, die CYP450-En­zy­me hemmen und die Kon­zen­tra­tion des aktiven Metaboliten von Lo­sar­tan senken kön­nen, was die therapeutische Wirkung verringern kann. Der Konsum von Gra­pe­fruitsaft sollte während der Einnahme von Lo­sar­tan/HCT-Ta­blet­ten vermieden werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimit­tel mit Thiazid-Diuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:

Al­ko­hol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva:
Eine Verstärkung ei­ner orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Antidiabetika (orale Arzneimit­tel und In­su­lin):
Die Be­handlung mit Thiaziden kann die Glu­co­setoleranz beeinflussen. Eine Dosis­an­pas­sung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Met­for­min sollte aufgrund des Risikos ei­ner Lak­tat­azi­do­se durch eine durch HCT verursachte mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Andere antihypertensive Arzneimit­tel:
Additiver Effekt.

Co­les­tyra­min und Colestipolharze:
Bei gleichzeitiger Gabe von anio­nischen Austauscherharzen wird die Resorption von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid gestört. Einzeldosen von entweder Co­les­tyra­min- oder Colestipolharzen binden Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt um bis zu 85 % bzw. 43 %.

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ACTH:
Verstärkter Elek­tro­lytverlust, vor allem Hypokaliämie.

Blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adre­na­lin):
Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in ei­nem Ausmaß, das deren Anwendung ausschließen würde.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin):
Mögliche Wirkungsverstärkung der Muskelrelaxanzien.

Li­thi­um:
Diuretische Arzneimit­tel reduzieren die renale Clearance von Li­thi­um und erhöhen dadurch stark das Risiko für eine Li­thi­um-Toxizität; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.

Arzneimit­tel zur Be­handlung der Gicht (Pro­be­ne­cid, Sulfinpyrazon und Allo­pu­ri­nol):
Eine Dosis­an­pas­sung der urikosurischen Arzneimit­tel kann notwendig sein, da Hy­dro­chlo­ro­thi­azid den Spiegel der Serum-Harnsäure anheben kann. Eine Erhöhung der Dosis von Pro­be­ne­cid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die Koadministration von Thiaziden kann die Inzidenz von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol erhöhen.

Anticho­linergika (z. B. Atro­pin, Bi­pe­ri­den):
Durch abnehmende gas­tro­in­tes­ti­nale Motilität und Entleerungsrate des Magens wird die Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ erhöht.

Zytos­tatika (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat):
Thiazide kön­nen die renale Exkretion von Zytos­tatika reduzieren und so deren myelosuppressive Effekte verstärken.

Salizylate:
Unter hohen Dosen von Salizylaten kann Hy­dro­chlo­ro­thi­azid die toxischen Effekte der Salizylate auf das zen­tra­le Nervensystem erhöhen.

Me­thyl­do­pa:
Es gab vereinzelte Berichte über das Auftreten ei­ner hämolytischen An­ämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Me­thyl­do­pa.

Cyclosporin:
Gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin kann das Risiko ei­ner Hyperurikämie und gichtähnlicher Kom­plikationen erhöhen.

Di­gi­ta­lisglykoside:
Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Di­gi­ta­lis-induzierten Herz­rhyth­mus­stö­run­gen begünstigen.

Arzneimit­tel, die durch Schwan­kun­gen des Serum-Ka­li­ums beeinflusst werden:
Regelmäßiges Überwachen des Serum-Ka­li­ums und des EKGs wird bei Gabe von Lo­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mit Arzneimit­teln, die durch Schwan­kun­gen des Serum-Ka­li­ums beeinflusst werden (z. B. Di­gi­ta­lisglykoside und Anti­ar­rhyth­mika), sowie mit den folgenden Tor­sa­des de Pointes (ven­trikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimit­teln (einschl. eini­ger Anti­ar­rhyth­mika) empfohlen, da Hypokaliämie als prä­dis­po­nierender Faktor für Tor­sa­des de Pointes (ven­trikuläre Tachykardie) gilt:

• Klasse Ia Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid).

• Klasse III Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid).

• Einige Antipsy­chotika (z. B. Thio­ri­da­zin, Chlorpromazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sul­pi­rid, Sultoprid, Ami­sul­prid, Tia­prid, Pimozid, Ha­lo­pe­ri­dol, Dro­pe­ri­dol).

• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin als intravenöse Anwendung, Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin als intravenöse Anwendung).

Kalziumsalze:
Thiazid-Diuretika kön­nen die Serum-Kalzium-Spiegel aufgrund verminderter Exkretion erhöhen. Wenn Kalziumersatzmit­tel verordnet werden müssen, sollte der Serum-Kalzium-Spiegel überwacht und die Kalziumdosierung ent­sprechend angepasst werden.

Labortest-Wechselwirkungen:
Wegen ihrer Wirkung auf den Kalzium-Stoffwechsel kön­nen Thiazide Nebenschilddrüsenfunktionstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Car­bama­ze­pin:
Risiko ei­ner symptomatischen Hypo­na­tri­ämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen sind erforderlich.

Iodhaltige Kontrastmit­tel:
Im Falle ei­ner Diuretika-induzierten Dehydrierung be­steht ein erhöhtes Risiko ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens, besonders bei hohen Dosen des iod­hal­ti­gen Mittels.
Die Patienten sollten vor der Anwendung re­hy­driert werden.

Am­pho­te­ri­cin B (parenteral), Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ACTH, stimulierende Laxanzien oder Gly­cyr­rhi­zin (Be­stand­teil der La­kritze):
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann das Elek­tro­lyt­un­gleich­ge­wicht intensivieren, insbesondere eine Hypokaliämie.

Schwangerschaft

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs):
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hem­mern (AIIRAs) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid:
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu ei­ner Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fe­talen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elek­tro­lyt­haus­halts und Throm­bo­zyto­pe­nien kommen.

Aufgrund des Risikos ei­nes verringerten Plasmavolumens und ei­ner plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder ei­ner Prä­ek­lamp­sie nicht zur Anwendung kommen.

Bei es­sen­zi­el­ler Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be­handlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs):
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von FORTZAAR in der Stillzeit vorliegen, wird FORTZAAR in der Stillzeit nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser bekannten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid:
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, kön­nen die Laktation hemmen. Die Anwendung von FORTZAAR während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn FORTZAAR während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so nied­rig wie möglich sein.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter ei­ner antihypertensiven Therapie ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön­nen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn oder Dosis­er­höhung.

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden ent­sprechend System-Organ-Klasse und Häufigkeit nach fol­gen­der Definition gruppiert:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (≤ 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In klinischen Studien mit Lo­sar­tan-Ka­li­um und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurden keine besonderen Nebenwirkungen für diese Arzneimit­telkombination be­ob­ach­tet. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren auf jene be­schränkt, die bereits unter Lo­sar­tan-Ka­li­um und/oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid be­ob­ach­tet wurden.

In kontrollierten klinischen Studien bei es­sen­zi­el­ler Hypertonie war Schwindel die einzige Nebenwirkung, die mit ei­ner Inzidenz von 1 % und mehr häufiger bei Patienten der Lo­sar­tan-Ka­li­um/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Grup­pe als der Plazebo-Grup­pe auftrat.

Neben diesen Effekten wurden wei­te­re Nebenwirkungen nach Markteinführung wie folgt berichtet:

Die folgenden, unter den Einzelkomponenten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen kön­nen po­ten­zielle Nebenwirkungen von Lo­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sein:

Lo­sar­tan

Folgende Nebenwirkungen wurden unter Lo­sar­tan in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet:

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über:
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Lo­sar­tan/HCT vor. Die Be­handlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Therapie mit Lo­sar­tan/HCT muss abgebrochen und der Patient engmaschig überwacht werden. Vorgeschlagene Maßnahmen beinhalten induziertes Erbrechen, falls die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sowie Korrektur von Dehydrierung, Elek­tro­lyt­stö­run­gen, hepatischem Koma und Blutdruckabfall ent­sprechend den Leitlinien.

Lo­sar­tan
Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit Überdosierungen beim Men­schen vor. Wahrscheinliche Symptome ei­ner Überdosierung sind Blutdruckabfall und Tachykardie; eine Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten. Wenn ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Weder Lo­sar­tan noch der aktive Metabolit kön­nen durch Hämodialyse entfernt werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch einen Elek­tro­lytverlust (Hypokaliämie, Hypochlo­ridämie, Hypo­na­tri­ämie) und eine Dehydrierung aufgrund von starker Diurese verursacht werden. Wurde zusätzlich Di­gi­ta­lis an­ge­wendet, kann eine Hypokaliämie Herz­rhyth­mus­stö­run­gen verstärken.

Der An­teil an Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, der durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁)-Antagonisten und Diuretika
ATC-Code: C09DA01

Lo­sar­tan-Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Die Be­stand­tei­le von FORTZAAR wirken additiv antihypertensiv, die Blutdrucksenkung ist stärker als nach Gabe der Einzelbestandteile. Dieser Effekt scheint ein Ergebnis der komplementären Wirkung beider Be­stand­tei­le zu sein. Durch den diuretischen Effekt steigert Hy­dro­chlo­ro­thi­azid die Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät, die Aldosteronsekretion sowie die Angiotensin-II-Spiegel und verringert das Serum-Ka­li­um. Die Gabe von Lo­sar­tan blo­ckiert alle physiologisch wichtigen Wirkungen von Angiotensin II und durch Hemmung von Aldosteron könnte dies tendenziell zu ei­ner Abschwächung des Ka­li­umverlusts in Verbindung mit dem Diuretikum führen.

Lo­sar­tan besitzt nachweislich einen vorübergehenden leichten urikosurischen Effekt. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid führt zu mäßigen Anstiegen der Harnsäure. Die Kombination aus Lo­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid führt tendenziell zu ei­ner Abschwächung der durch Diuretika induzierten Hyperurikämie.

Der antihypertensive Effekt von FORTZAAR bleibt für 24 Stunden erhalten. In klinischen Studien von mindestens einjähriger Dauer blieb die antihypertensive Wirkung bei fortlaufender Be­handlung erhalten. Trotz deutlicher Senkung des Blutdrucks hatte FORTZAAR keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz. In klinischen Studien wurde nach ei­ner 12-wöchigen Be­handlung mit 50 mg Lo­sar­tan/12,5 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid eine Senkung der Werte am Ende des Dosierungsintervalls beim diastolischen Blutdruck im Sitzen um durchschnittlich bis zu 13,2 mmHg erreicht.

FORTZAAR re­du­ziert effektiv den Blutdruck bei Männern und Frauen, bei Patienten mit schwarzer und nicht schwarzer Hautfarbe sowie bei jüngeren (< 65 Jahre) und älteren (≥ 65 Jahre) Patienten und ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam.

Lo­sar­tan

Lo­sar­tan ist ein syn­thetisch her­ge­stellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT₁-Rezeptor, der in vielen Ge­we­ben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren, Herz), und ruft einige wichtige biologische Wirkungen hervor, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.

Lo­sar­tan blo­ckiert selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Lo­sar­tan und sein pharmakologisch aktiver Car­boxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg sei­ner Entstehung.

Eine agonistische Wirkung besitzt Lo­sar­tan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormonrezeptoren oder Io­nenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Lo­sar­tan hemmt auch nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu ei­ner Verstärkung bradykininvermit­telter unerwünschter Wirkungen.

Während der Gabe von Lo­sar­tan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tion erhalten, was auf eine effektive Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Lo­sar­tan sanken die PRA- und Angiotensin-II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl Lo­sar­tan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine weit größere Affinität für den AT₁-Rezeptor als für den AT₂-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40fach wirksamer auf Gewichtsbasis als Lo­sar­tan.

In ei­ner Studie, deren Design daraufhin abzielte, die Inzidenz von Husten bei Patienten unter Lo­sar­tan mit der bei Patienten unter ACE-Hem­mern zu verglei­chen, wurde eine ähnliche Inzidenz von Husten bei Patienten unter Lo­sar­tan oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet, die signifikant geringer war als die bei Patienten unter ei­nem ACE-Hem­mer. Insgesamt war darüber hinaus die Inzidenz von Spontanberichten über Husten in ei­ner Meta-Analyse von 16 dop­pel­blinden klinischen Studien mit 4.131 Patienten bei den Patienten unter Lo­sar­tan (3,1 %) ähnlich wie bei den Patienten unter Plazebo (2,6 %) oder unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (4,1 %), wohinge­gen die Inzidenz unter ACE-Hem­mern 8,8 % betrug.

Bei nicht diabetischen Blut­hoch­druck-Patienten mit Pro­te­in­urie re­du­zierte die Gabe von Lo­sar­tan-Ka­li­um signifikant die Pro­te­in­urie und die fraktionelle Ausscheidung von Al­bu­min und IgG.
Unter Lo­sar­tan bleibt die glomeruläre Filtrationsrate erhalten und die Filtrationsfraktion wird re­du­ziert. Lo­sar­tan ernied­rigt die Serum-Harnsäure (gewöhnlich < 0,4 mg/dl) anhaltend auch unter Dauertherapie.

Lo­sar­tan hat keine Wirkung auf die autonomen Reflexe und keinen anhaltenden Effekt auf Nor­adre­na­lin im Plasma.

Bei Patienten mit links­ven­trikulärer Herzinsuffizienz führten 25 mg und 50 mg Lo­sar­tan zu positiven hämodynamischen und neurohor­mo­na­len Effekten. Diese zeichnen sich durch eine Erhöhung des Herzindex und eine Ernied­rigung des pulmonalen ar­te­ri­ellen Verschlussdrucks, systemischen Gefäßwiderstands, mittleren systemischen ar­te­ri­ellen Drucks und Herzfrequenz sowie eine Ernied­rigung der Aldosteron- bzw. Nor­adre­na­linspiegel im Blutkreislauf aus.
Das Auftreten ei­nes Blutdruckabfalls war bei diesen herzinsuffizienten Patienten dosis­ab­hängig.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien re­du­zierte die einmal tägliche Gabe von Lo­sar­tan bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer es­sen­zi­el­ler Hypertonie statistisch signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug et­wa 70-80 % des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.

Absetzen von Lo­sar­tan führte bei Hypertonikern nicht zu ei­nem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Lo­sar­tan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Lo­sar­tan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.

LIFE-Studie

Die Lo­sar­tan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Lo­sar­tan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine ran­do­mi­sier­te, dreifach-verblindete und aktiv-kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter links­ven­trikulärer Hypertrophie.
Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder Lo­sar­tan 50 mg oder Ate­no­lol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Lo­sar­tan- oder Ate­no­lol-Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betarezeptorenblocker) in beiden Grup­pen zusätzlich gegeben, um das Ziel ei­ner vergleichbaren Ernied­rigung des Blutdrucks in beiden Grup­pen zu erreichen.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ge­mes­sen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myo­kard­infarkt. In beiden Be­handlungsgruppen kam es zu ei­ner signifikanten, vergleichbaren Ernied­rigung des Blutdrucks. Die Be­handlung mit Lo­sar­tan führte im Vergleich zu Ate­no­lol zu ei­ner Risikoreduktion um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77‑0,98) in Bezug auf den primären zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt. Dies war haupt­säch­lich auf die Senkung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Be­handlung mit Lo­sar­tan senkte das relative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89) im Vergleich zu Ate­no­lol. Die Rate der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle und Myo­kard­infarkte unterschied sich nicht signifikant zwischen den Be­handlungsgruppen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elek­tro­lytrückresorption im renalen Tubulus und erhöhen direkt die Ausscheidung von Na­tri­um und Chlorid in ungefähr glei­chen Äquivalentmengen. Die diuretische Wirkung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid re­du­ziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion gefolgt von ei­ner erhöhten Ka­li­um- und Bikarbonatausscheidung über den Urin und ei­ner Abnahme des Serum-Ka­li­um-Spiegels. Die Verbindung der Renin-Aldosteron-Achse erfolgt über Angiotensin II, daher führt die Koadministration ei­nes Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ei­nes Thiazids tendenziell zu ei­ner Umkehr des Thiazid-Diuretika-assoziierten Ka­li­umverlusts.

Nach oraler Gabe tritt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, mit maximaler diuretischer Wirkung nach 4 Stunden. Die Wirkdauer beträgt 6-12 Stunden und die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs:
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC be­ob­ach­tet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430 833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (≥ 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermit­telt. Eine wei­te­re Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge­genüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mit­tels ei­nes risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit ei­ner Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Resorption

Lo­sar­tan
Nach oraler Einnahme wird Lo­sar­tan gut resorbiert und unterliegt ei­nem First-Pass-Metabolismus. Es werden ein aktiver Car­boxylsäure-Metabolit und wei­te­re inaktive Metaboliten gebildet. Die systemische Bioverfügbarkeit von Lo­sar­tan-Ta­blet­ten beträgt ca. 33 %. Mittlere maximale Plasmakon­zentrationen von Lo­sar­tan werden in ei­ner Stunde, des aktiven Metaboliten in 3-4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels mit ei­ner stan­dar­di­sier­ten Mahlzeit wurde kein signifikanter klinischer Effekt auf das Plasmakon­zentrationsprofil von Lo­sar­tan be­ob­ach­tet.

Verteilung

Lo­sar­tan
Lo­sar­tan und sein aktiver Metabolit sind zu ≥ 99 % eiweißge­bun­den, primär an Al­bu­min. Das Verteilungsvolumen von Lo­sar­tan beträgt 34 Liter. Studien bei Ratten zeigen, dass Lo­sar­tan die Blut-Hirn-Schranke kaum – wenn überhaupt – passiert.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig, passiert aber nicht die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation

Lo­sar­tan
Etwa 14 % von intravenös oder oral gegebenem Lo­sar­tan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die Untersuchungen mit ¹⁴C-markiertem Lo­sar­tan zeigten nach oraler und intravenöser Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Lo­sar­tan und sei­nem aktiven Metaboliten zuzuschreiben ist. Bei et­wa 1 % der Probanden war eine geringe Konversion von Lo­sar­tan in den aktiven Metaboliten festzustellen.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, einschließlich zweier Hauptmetaboliten, die durch Hy­dro­xylierung der Butylseitenkette gebildet werden, und ei­nes Nebenmetaboliten, ei­nes N-2-Tetrazol-Glucuronids.

Ausscheidung

Lo­sar­tan
Die Plasma-Clearance von Lo­sar­tan bzw. sei­nes aktiven Metaboliten beträgt et­wa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei et­wa 74 ml/min (Lo­sar­tan) und 26 ml/min (aktiver Metabolit). Nach oraler Einnahme werden et­wa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, et­wa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von 200 mg Lo­sar­tan-Ka­li­um ist die Pharmakokinetik von Lo­sar­tan und sei­nes aktiven Metaboliten linear.

Nach oraler Einnahme sinken die Plasmakon­zentrationen von Lo­sar­tan und sei­nes aktiven Metaboliten polyexponentiell mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden.
Bei ei­ner Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Lo­sar­tan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Die Ausscheidung von Lo­sar­tan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Lo­sar­tan werden beim Men­schen et­wa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Faeces gefunden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird nicht metabolisiert, sondern schnell über die Niere ausgeschieden. Bei der Messung des Plasmaspiegels über mindestens 24 Stunden wurde be­ob­ach­tet, dass die Plasma-Halbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden schwankt. Min­des­tens 61 % der oralen Dosis werden unverändert innerhalb 24 Stunden ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Lo­sar­tan-Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Bei älteren Hypertonikern waren die Plasmakon­zentrationen von Lo­sar­tan und sei­nes aktiven Metaboliten sowie die Resorption von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nicht signifikant unterschiedlich zu jenen, die bei jungen Hypertonikern be­ob­ach­tet wurden.

Lo­sar­tan
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger alkoholinduzierter Le­berzirrhose waren die Plasmaspiegel von Lo­sar­tan und sei­nes aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen männlichen Probanden.

Pharmakokinetik-Studien zeigten, dass die AUC von Lo­sar­tan bei gesunden männlichen Probanden japanischer und nicht japanischer Herkunft sich nicht unterscheidet. Die AUC des Car­boxylsäure-Metaboliten (E-3174) zeigte sich jedoch offenbar bei beiden Grup­pen unterschiedlich, wobei die Exposition bei den japanischen Probanden 1,5‑fach größer war als bei den nicht japanischen Probanden. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Weder Lo­sar­tan noch der aktive Metabolit kön­nen durch Hämodialyse entfernt werden.

Die präklinischen Studien einschließlich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Das toxische Potenzial ei­ner Kombination von Lo­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nach oraler Gabe wurde in Studien zur chronischen Toxizität mit bis zu sechsmonatiger Dauer mit Ratten und Hunden bewertet. Die in diesen Studien mit der Kombination be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen wurden haupt­säch­lich durch den Be­stand­teil Lo­sar­tan bewirkt. Die Ver­ab­rei­chung der Lo­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombination führte zu ei­ner Abnahme der ro­ten Blutzellparameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit), ei­nem Anstieg des Harnstoff-Stick­stoffs im Serum, ei­ner Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gas­tro­in­tes­ti­na­len Ver­än­de­run­gen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien).

Kein Hinweis auf Teratogenität ergab sich bei Ratten oder Ka­nin­chen bei Gabe von Lo­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Bei Ratten wurde fe­tale Toxizität, erkennbar an ei­nem leichten Anstieg überzähliger Rippen in der F₁-Generation, be­ob­ach­tet, wenn weibliche Tiere vor und während der Gestation therapiert wurden. Wie auch in Studien mit Lo­sar­tan allein festgestellt, kam es zu unerwünschten Wirkungen an Feten und Neonaten, wie renaler Toxizität oder Tod der Feten, wenn trächtigen Ratten während der späten Gestation und/oder Laktation Lo­sar­tan-Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verabreicht wurde.

mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460),
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat,
vor­verkleisterte Mais­stär­ke,
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 572),
Hypro­lo­se (E 463),
Hypro­mel­lo­se (E 464).

FORTZAAR 100/25 mg enthält 8,48 mg (0,216 mEq) Ka­li­um.

FORTZAAR 100/25 mg Film­ta­blet­ten enthalten auch Ti­tan­di­oxid (E 171),
Chi­no­lin­gelb Alu­mi­ni­um­salz (E 104) und Car­nau­ba­wachs (E 903).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit Alu­mi­ni­umfolie be­schich­tet in Kartons mit 28 oder 98 Ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen.